Suivi thérapeutique et pharmacologique des aminosides

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1 Suivi thérapeutique et pharmacologique des aminosides DESC pharmacologie médicale 23 et 24 Novembre, Nantes Marie BRETAGNE Interne en oncologie médicale Ile de France Encadrant : Professeur Stanke

2 Pharmacodynamie Gentamicine, tobramycine, amikacine Activité Bactéricides rapide Activité concentration dépendante Effet post antibiotique prolongé Synergique : Beta-lactamines, glycopeptides

3 Pharmacodynamie Spectre large Sensibles : BGN (E.coli, Proteus, Klebsiella, Salmonella, Shigella) Campylobacter, SASM, Listeria, Haemophilus Inconstamment sensibles : Enterobacter, Pseudomonas, Serretia, Acinetobacter, Citobacter, SARM Résistantes : Méningocoque, treponema, anaérobies, streptocoques, entérocoques, bactéries intracellulaires

4 Pharmacodynamie Indications Choc septique Neutropénies fébriles si choc septique, sepsis sévère ou infection documentée Infections urinaires Infections respiratoires (mucoviscidose) Listérioses

5 Pharmacocinétique Absorption Molécules polaires Pas d absorption per os; IM : absorption rapide et complète Distribution Faible volume de distribution (Vd) / Fixation aux protéines : 20% Diffusion tissulaire faible : sauf rénal (tubule proximal) et cochléo vestibulaire TOXICITE

6 Pharmacocinétique Métabolisme Pas Elimination Filtration glomérulaire et réabsorption tubulaire (TOXICITE) 1/2 vie d élimination : 2 heures (fonction rénale normale)

7 PK PD Bactéricide : concentration-dépendante Efficacité liée à la relation qui existe entre la Cmax après une injection et la CMI du germe Effet thérapeutique maximal : ratio Cmax/CMI 8 à 10 Efficacité des aminosides non influencée par la densité bactérienne

8 PK PD

9 Modalités d administration IVL, IT, Intra ventriculaire, IM. SC déconseillée En 30 minutes, maximum 5 jours Association Dose unique journalière (hors endocardite) gentamicine, tobramycine : 3 à 8 mg/kg/jour amikacine : 15 à 30 mg/kg/jour

10 Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) Définition Mesure de la concentration sanguine du médicament pour adapter individuellement sa posologie : augmente EFFICACITE / SECURITE Recommandé Zone thérapeutique étroite Variabilité interindividuelle importante Absence d autre moyen d évaluer l'efficacité Mesure de la concentration sanguine réalisable en pratique

11 STP des aminosides Une efficacité et une toxicité liées aux concentrations : Cmax vs Cmin Une variabilité pharmacocinétique intra et interindividuelle Volume de distribution Elimination rénale Nécessité d adapter la posologie à la sensibilité du germe isolé

12 STP des aminosides Pic plasmatique = Cmax EFFICACITE Concentration résiduelle = Cmin TOXICITE Non systématique En cas de traitement à 3 jours, aucun dosage (absence de modification des paramètres de PK)

13 Cmax Absence de dosage Traitement à 3 jours Pas de modification des paramètres PK Après la 1ère injection Modifications PK : augmentation du Vd / diminution de la diffusion tissulaire 30 minutes après la fin de la perfusion Recommandations ANSM 2011

14 Cmax Taux inférieurs aux objectifs attendus Augmentation de la posologie de l injection suivante Nouveau contrôle à 48h Cmax en mg/l Cmin en mg/l Gentamicine, nétilmicine, tobramycine 30 à 40 < 0,5 Amikacine 60 à 80 < 2,5 Recommandations ANSM 2011

15 Cmin Dosage à 48h Durée de traitement est > 5 jours Insuffisance rénale Elevés : nécessite d espacer les injections Cmax en mg/l Cmin en mg/l Gentamicine, nétilmicine, tobramycine 30 à 40 < 0,5 Amikacine 60 à 80 < 2,5 Recommandations ANSM 2011

16 Méthodes de dosage Méthodes immuno enzymatiques Chromatographie liquide couplée à une détection en ultraviolet ou fluorescente, ou couplée à la spectrométrie de masse

17 Variabilité inter individuelle Insuffisance rénale Alternatives non néphrotoxiques Dose unique journalière, Cmax et Cmin, durée courtes, surveillance rénale et auditive Posologie de la première injection identique à celle du sujet avec une fonction rénale normale Aucune réinjection tant que le taux résiduel est supérieur au seuil de toxicité Recommandations ANSM 2011

18 Variabilité inter individuelle Obèse Hydrosolubles/ mauvaise distribution graisseuse Vd rapporté au poids est diminué Posologie en mg/kg doit être calculée en fonction du poids corrigé Personne agées Adaptation à la fonction rénale Recommandations ANSM 2011

19 Variabilité inter individuelle Sepsis sévère / choc septique / grands brulés Risque de sous-dosage par augmentation du Vd et/ou diminution de la diffusion tissulaire Risque important d infection avec des souches de sensibilité diminuée Utiliser les posologies les plus élevées Pédiatrie Meme posologie (en mg/kg) chez le nourrisson et l enfant que chez l adulte et la DUJ reste la règle Recommandations ANSM 2011

20 Intérêt PK de population Définition : Modélisation de la variabilité interindividuelle des paramètres PK Estime les paramètres PK moyens ainsi que leur variabilité dans la population étudiée Identifier les marqueurs qui influencent cette variabilité Détermine les relations reliant ces marqueurs aux paramètres de PK

21 Intérêt PK de population Adaptation a priori de la posologie (dose / intervalle) Détermination de groupes de patients à risque de sous ou sur dosage Adaptation a posteriori de la posologie par l estimation bayésienne des paramètres PK individuels Estimer des paramètres à posteriori à partir de l information à priori et de l information apporté par le patient

22 Intérêt Administration en plusieurs prises journalières (2 à 3) : STP améliore l efficacité et réduit la toxicité avec un rapport coût-efficacité favorable. Dans ce cadre, le STP peut être considéré comme indispensable (Nicolas Venisse, 2011) Administration des aminosides en dose unique journalière l intérêt du STP n est pas aussi précisément démontré mais reste fortement recommandé (Nicolas Venisse, 2011)

23 Conclusion Recommandations de bonnes pratiques (ANSM) STP : améliorer l efficacité et diminuer la toxicité Limité à certaines situations Dosages standardisés Informations sur les dosages et CAT