LA PHARMACOCINETIQUE

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1 PHARMACOLOGIE LA PHARMACOCINETIQUE DEFINITION Étude, en fonction du temps, des différents aspects du devenir d un médicament dans l organisme, du moment où il est absorbé, au moment où il va être éliminé. Notion de cible : organe visé. I - DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS L ORGANISME Quatre étapes : 1) L ABSORPTION Passage du médicament dans la circulation générale (circulation sanguine artérielle) à partir de son cycle d administration. 2) LA DISTRIBUTION Correspond à l ensemble des processus de répartition d un médicament dans les organes et les différents tissus à partir de la circulation générale. 3) LE METABOLISME C est la transformation du médicament par le système enzymatique de l organisme, en particulier au niveau du foie (organe contenant beaucoup d enzymes). Le médicament est transformé par le métabolisme en un métabolite. Les métabolites inactifs sont éliminés Les métabolites actifs : Action médicamenteuse : prodrogue Peuvent être toxiques Ensuite, il est éliminé, principalement par le foie, les reins et les poumons. On parle de capacité enzymatique de métallisation. Il peut être transformé en un autre produit actif. Le métabolisme le transforme en un produit métabolique. 4) L ELIMINATION Principalement par le foie et les reins, à travers la circulation artérielle. Une partie des substances reviennent par le système veineux jusqu au cœur. Deux voies d élimination : les urines et les selles. a) Élimination hépatique Certains médicaments ne sont pas métabolisés. Ils passent par la vésicule biliaire et le tube digestif dans les selles. b) Élimination rénale À travers les néphrons qui filtrent le sang artériel. Trois mécanismes : Glomérulaire Réabsorption Sécrétion tubulaire 1

2 II - L ABSORPTION 1) LES DIFFERENTES VOIES D ADMINISTRATION a) Voie orale Passe par le tube digestif dans la circulation veineuse. Comprimés Gélules Gouttes buvables Ce qu on absorbe par voie digestive passe dans la veine porte qui traverse le foie : effet de premier passage hépatique. Le médicament peut alors subir un premier métabolisme (perte de substance active de 20 à 50%). Le reste monte au cœur et peut retourner au foie par la circulation artérielle après avoir atteint les organes visés. Les déchets sont éliminés par voie biliaire et intestinale dans les selles. b) Voie rectale Le médicament passe par la muqueuse rectale dans la circulation veineuse. Veines hémorroïdales : Inférieure et moyenne : directement au cœur Supérieure : passage par le foie (premier passage hépatique) c) Voie intraveineuse d) Voie intramusculaire e) Voie sous-cutanée Par les voies injectables, le médicament remonte directement au cœur par voie veineuse, sans passer par le foie, et donc sans perte. f) Voie percutanée Passe ou non dans la circulation générale. Pommades Patchs g) Voie oculaire h) Voie nasale i) Voie auriculaire j) Voie vaginale Action locale sur les muqueuses. 2) LES MECANISMES DE RESORPTION a) Diffusion passive Le médicament passe à travers la muqueuse dans le sang, en fonction du gradient de concentration. La diffusion s arrête quand il y a équilibre de concentration entre la lumière intestinale et le sang. b) Diffusion facilitée Facilitée par des transporteurs qui font passer le médicament dans le sang. c) Diffusion active Un transporteur fait passer le médicament de la lumière intestinale dans le sang, même contre la concentration de la lumière, et même si la concentration dans le sang est la plus forte. 2

3 3) FACTEURS QUI MODIFIENT L'ABSORPTION DES MEDICAMENTS L'alimentation : Si un patient est à jeun, le médicament passe plus vite de l'estomac dans le duodénum. Certains médicaments doivent rester un certain temps dans l'estomac pour se dissoudre. On les prend donc pendant ou après les repas. D'autres sont fragiles, ils sont détruits par l'estomac et ne doivent donc pas y rester trop longtemps. On les prend à jeun. 4) NOTION DE BIODISPONIBILITE Elle est généralement notée "F". Exemple : F = 50%. Si on prend un comprimé de 500 mg d'aspirine par voie orale, il y a généralement une perte. Exemple : absorption de 80%, soit 400 mg. 100 mg vont être inactivés par le premier passage hépatique. La quantité biodisponible est de 300 mg. C'est la fraction du médicament qui arrive dans la circulation générale après avoir échappé aux effets du premier passage hépatique et qui est susceptible d'exercer une action pharmacologique. III - LA DISTRIBUTION A - RAPPEL DE PHYSIOLOGIE 1) REPARTITION DU MEDICAMENT DANS LES DIFFERENTS ORGANES Le débit sanguin général est de 5 l/min. Il est différent selon les organes. Poumon : 5 l/min 80 ml/min/100 g Foie : 1350 ml 1000 ml/min Reins : 1100 ml 400 ml/min Cerveau : 700 ml 60 ml/min Coeur : 200 ml 60 ml/min Muscles : 750 ml 2,5 ml/min Peau : 300 ml 2,4 ml/min Les médicaments passent en règle générale dans les organes en fonction du débit du sang dans l'organe (sauf dans le cerveau : barrière hémato-encéphalique). 2) VOLUMES LIQUIDIENS DE L'ORGANISME Eau intracellulaire : 25 à 40 l. Espace interstitiel : 6 à 9 l. Plasma : 3 à 4 l. Les médicaments vont donc se répartir majoritairement dans les tissus. 3) LE SANG Milieu aqueux : le plasma. Globules rouges : hématies. Globules blancs : leucocytes. Plaquettes. Les globules rouges appartiennent aux tissus : répartition tissulaire du sang. Les médicaments se fixent sur certaines protéines (essentiellement l'albumine) qui vont assurer son transport. 3

4 B - DISTRIBUTION DANS LE SANG Le médicament se lie aux protéines, notamment l'albumine. Par exemple, pour l'aspirine, 90% liés aux protéines et 10% libres. Ce sont ces 10% libres qui vont pénétrer dans les tissus. C'est cette fraction libre qui est active. Mais au fur et à mesure que le médicament pénètre dans les tissus, d'autres fractions vont se détacher des protéines pour maintenir le taux de médicament libre. C - DISTRIBUTION TISSULAIRE 1) TROIS FACTEURS INTERVIENNENT a) Le caractère physico-chimique du médicament Hydrophile : soluble dans l'eau Lipophile : soluble dans les graisses b) Irrigation des organes Quantité de sang passant par chaque organe. c) Affinité pour les tissus 2) EFFET DU MEDICAMENT DANS UN TISSU a) Effet pharmacologique Dépend des récepteurs fixés sur la cellule. b) Sites de stockage Certains médicaments vont être stockés dans les graisses c) Catabolisme Dégradation du médicament par les enzymes contenus par les organes : Foie Rein Poumon Intestin 3) VOLUME DE DISTRIBUTION Le volume de distribution est un paramètre qui essaie de quantifier le volume dans lequel est réparti le médicament. Le volume de distribution est défini comme un volume fictif dans lequel le médicament uniformément réparti est à la même concentration que celle mesurée dans le plasma. On considère que la répartition est uniforme, alors que ce n'est jamais le cas. D Dose V = Volume = C Concentration Si ce volume est très élevé, on considère que le médicament est allé majoritairement se concentrer dans un organe. Si il est faible ou égal au volume du sang, on considère qu'il est uniformément réparti dans le sang. IV - LE METABOLISME 4

5 C'est la dégradation du médicament par les enzymes tissulaires ; principalement par les enzymes du foie. La clairance métabolique : le foie C'est la capacité d'épuration d'un organe vis à vis d'une substance. Elle permet de déterminer la quantité de médicament qui a été détruite par un organe. Elle se définit par le volume plasmatique sanguin épuré par unité de temps. Elle s'exprime en litres par heure : l/h. Une quantité de médicament arrive dans l'organe avec le sang, sous un certaine concentration : QCa. Une autre quantité ressort sous une autre concentration : QCv. La clairance est le produit du débit sanguin par le coefficient d'extraction. Cl = Q X E Ca - Cv) E = Ca Cl : Clairance Q : Débit sanguin E : Coefficient d'extraction Ca : Concentration artérielle Cv : Concentration veineuse Limites de clairance : Cl = 0 si E = 0 (Ca = Cv) Cl = Q si E = 1 (Cv = 0) V - L ELIMINATION a) Deux voie d'élimination Rénale Par le métabolisme : principalement par le foie Clairance totale : clairance hépatique plus clairance rénale. Certains médicaments sont entièrement éliminés par les reins. b) Notion de demi-vie Temps nécessaire à l élimination de la moitié de la quantité de principe actif présent dans l'organisme. Exemple : 500 mg d'un médicament d'une 1/2 vie de 2 heures. Un médicament est éliminé de l'organisme au bout de 5 à 7 fois sa demi-vie. 5