I LISA RAVIMI NIMETUSTE, RAVIMVORMIDE, TUGEVUSTE, MANUSTAMISVIISIDE, MÜÜGILOA HOIDJATE LOETELU LIIKMESRIIKIDES

Transcription

1 I LISA RAVIMI NIMETUSTE, RAVIMVORMIDE, TUGEVUSTE, MANUSTAMISVIISIDE, MÜÜGILOA HOIDJATE LOETELU LIIKMESRIIKIDES 1

2 EL/EMP Liikmesriik Müügiloa hoidja Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamisviis Pakendi sisu (kontsentratsioon) Austria Belgia Tšehhi Taani Soome Prantsusmaa Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 AT-1020 Wien Austria N.V. Novartis Pharma S.A. Medialaan 40, bus 1 B-1800 Vilvoorde Belgium Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/ Prague 4 - Nusle Czech Republic Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 DK-2100 Copenhagen Denmark Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FI Espoo Finland Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Sandimmun 50 mg Konzentrat zur Infusionsbereitung 50mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat SANDIMMUN 50mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Sandimmun 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Sandimmun 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Sandimmun 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Intravenoosne Intravenoosne Intravenoosne Intravenoosne Intravenoosne SANDIMMUN 25 mg Pehmekapsel Suukaudne 50mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 2

3 EL/EMP Liikmesriik Müügiloa hoidja Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamisviis Pakendi sisu (kontsentratsioon) Prantsusmaa Prantsusmaa Prantsusmaa Prantsusmaa Saksamaa Saksamaa Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany SANDIMMUN 50 mg Pehmekapsel Suukaudne SANDIMMUN 100 mg Pehmekapsel Suukaudne SANDIMMUN 100 mg/ml Suukaudne lahus Suukaudne 100 mg/ml SANDIMMUN 50 mg/ml Infusioonilahus Intravenoosne 50 mg/ml Sandimmun 25 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg Weichkapseln 25 mg Pehmekapsel Suukaudne 100 mg Pehmekapsel Suukaudne 3

4 EL/EMP Liikmesriik Müügiloa hoidja Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamisviis Pakendi sisu (kontsentratsioon) Saksamaa Saksamaa Saksamaa Saksamaa Saksamaa Kreeka Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km) Metamorphosis GR Athens Greece Sandimmun 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Immunosporin 25 mg Weichkapseln Immunosporin 50 mg Weichkapseln Immunosporin 100 mg Weichkapseln SANDIMMUN 100 mg/ml Suukaudne lahus Suukaudne 100 mg/ml 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Intravenoosne 25 mg Pehmekapsel Suukaudne 50 mg Pehmekapsel Suukaudne 100 mg Pehmekapsel Suukaudne 250mg/5ml amp Infusioonilahuse kontsentraat Intravenoosne 50 mg/ml 50 mg/ml 4

5 EL/EMP Liikmesriik Müügiloa hoidja Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamisviis Pakendi sisu (kontsentratsioon) Kreeka Ungari Island Iirimaa Iirimaa Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km) Metamorphosis GR Athens Greece Novartis Hungária Kft. Pharma részlege Bartók Béla út H-1114 Budapest Hungary Novartis Healthcare A/S Edward Thomsens Vej Köbenhavn S Denmark Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom SANDIMMUN Sandimmun 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 50mg/ml amp Infusioonilahuse kontsentraat 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Sandimmun 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Intravenoosne Intravenoosne Intravenoosne Sandimmun 25mg Pehmekapsel Suukaudne Sandimmun 50mg Pehmekapsel Suukaudne 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 5

6 EL/EMP Liikmesriik Müügiloa hoidja Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamisviis Pakendi sisu (kontsentratsioon) Iirimaa Iirimaa Iirimaa Itaalia Itaalia Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Sandimmun 100mg Pehmekapsel Suukaudne Sandimmun 100 mg/ml Suukaudne lahus Suukaudne 100 mg/ml Sandimmun 50mg/1ml Infusioonilahuse kontsentraat Intravenoosne SANDIMMUN 25 mg Pehmekapsel Suukaudne SANDIMMUN 50 mg Pehmekapsel Suukaudne 50 mg/ml 6

7 EL/EMP Liikmesriik Müügiloa hoidja Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamisviis Pakendi sisu (kontsentratsioon) Itaalia Itaalia Itaalia Luksemburg Luksemburg Luksemburg Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany SANDIMMUN 100 mg Pehmekapsel Suukaudne SANDIMMUN 100 mg/ml Suukaudne lahus Suukaudne 100 mg/ml SANDIMMUN 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Sandimmun 25 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen Intravenoosne 25 mg Pehmekapsel Suukaudne 100 mg Pehmekapsel Suukaudne 50 mg/ml 100 mg/ml Suukaudne lahus Suukaudne 100 mg/ml 7

8 EL/EMP Liikmesriik Müügiloa hoidja Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamisviis Pakendi sisu (kontsentratsioon) Luksemburg Holland Norra Poola Portugal Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma B.V. Raapopseweg DP Arnhem The Netherlands Novartis Norge AS Nydalen Alle 37A P.O Box 4284 Nydalen, N-0401 Oslo Norway Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A. Rua do Centro Empresarial, Edificio 8 Quinta da Beloura P Sintra Portugal Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Sandimmune, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 50 mg/ml 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat 50 mg/ml Intravenoosse infusioonilahuse kontsentraat Sandimmun 50mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Sandimmun 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Sandimmun 50mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Intravenoosne Intravenoosne Intravenoosne Intravenoosne Intravenoosne 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 8

9 EL/EMP Liikmesriik Müügiloa hoidja Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamisviis Pakendi sisu (kontsentratsioon) Slovakkia Sloveenia Hispaania Hispaania Rootsi Ühendkuningr iik Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 Prague Czech Republic Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E Barcelona Spain Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E Barcelona Spain Novartis Sverige AB Kemistvägen 1B / Box 1150 SE Täby Sweden Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Sandimmun 50 mg/ml 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Sandimmun 50 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Sandimmun 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión Sandimmun 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat 250 mg/5 ml Infusioonilahuse kontsentraat Sandimmun 50 mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 25mg Intravenoosne Intravenoosne Intravenoosne Intravenoosne Intravenoosne 25 mg Pehmekapsel Suukaudne 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 9

10 EL/EMP Liikmesriik Müügiloa hoidja Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamisviis Pakendi sisu (kontsentratsioon) Ühendkuningr iik Ühendkuningr iik Ühendkuningr iik Ühendkuningr iik Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 50mg SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 100mg SANDIMMUN Oral Solution SANDIMMUN Concentrate for Solution for Infusion 50mg/ml 50 mg Pehmekapsel Suukaudne 100 mg Pehmekapsel Suukaudne 100 mg/ml Suukaudne lahus Suukaudne 100 mg/ml 50mg/ml Infusioonilahuse kontsentraat Intravenoosne 50 mg/ml 10

11 II lisa Teaduslikud järeldused ja müügiloa tingimuste muutmise alused 11

12 Teaduslikud järeldused Sandimmuni ja sarnaste nimetuste (vt I lisa) teadusliku hindamise üldkokkuvõte Sandimmun on tsüklosporiini õlipõhine ravimvorm. Tsüklosporiin on tugev immunosupressiivne ravim, mida kasutatakse parenhümatoossete elundite ja luuüdi siirdamisel siiriku äratõukereaktsiooni ennetamiseks ja siiriku peremehevastast reaktsiooni haigusena (Graft Versus Host Disease, GVHD). Tsüklosporiini kasutatakse ka mitmesuguste seisundite ravimiseks, millel on teadaolev või oletatav autoimmuunne päritolu (endogeenne uveiit, nefrootiline sündroom, reumatoidartriit, psoriaas ja atoopiline dermatiit). Võrreldes Sandimmuniga (tsüklosporiini õlipõhine vorm) on Sandimmun Neoralil (mikroemulgeeritud vorm) annuse lineaarsus tsüklosporiini ekspositsiooni suhtes parem, absorptsiooni profiil ühtlasem ja vähem mõjutatud samaaegsest söömisest ning ööpäeva rütmist. Kokku põhjustavad need omadused tsüklosporiini farmakokineetika väiksema patsientidevahelise varieeruvuse ning tugevama korrelatsiooni maksimaalse kontsentratsiooni ja koguekspositsiooni vahel. Nende lisaeeliste tulemusena võib Sandimmun Neorali manustada sõltumata söögiaegadest. Peale selle tekitab Sandimmun Neoral ühtlasema tsüklosporiini ekspositsiooni ööpäeva jooksul ja säilitusravi režiimis päevade lõikes. Sandimmun Neoral registreeriti esimest korda Saksamaal veebruaris 1993 ja seda turustatakse Euroopa Liidus 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg pehmete želatiinkapslitena ja 100 mg/ml suukaudse lahusena. Sandimmun Neorali registreerimise aluseks olid efektiivsus- ja ohutusandmed, mis pärinesid kliinilistest uuringutest õlipõhise ravimvormiga (Sandimmun), mis registreeriti esimest korda Šveitsis detsembris Registreerimise toetuseks toimusid ravimiga Sandimmun Neoral farmakokineetika ja farmakodünaamika lisauuringud, samuti mittekliinilised uuringud. Euroopa Liidus on Sandimmun ja Sandimmun Neoral registreeritud riiklike menetluste kaudu. Sandimmun Neorali turustatakse Sandimmun Neorali pehmete želatiinkapslitena (10 mg, 25 mg, 50 mg ja 100 mg) ja Sandimmun Neorali suukaudse lahusena (100 mg/ml). Sandimmuni turustatakse Sandimmuni pehmete želatiinkapslitena (25 mg, 50 mg ja 100 mg), Sandimmuni suukaudse lahusena (100 mg/ml) ja Sandimmuni infusioonilahuse kontsentraadina (50 mg/ml). Kõik tugevused ja ravimvormid ei ole igas riigis registreeritud. Ka ei ole kõik näidustused igas riigis heaks kiidetud. Sandimmun Neoral lisati muudetud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 30 lõike 2 alusel oktoobris 2010 inimravimite vastastikuse tunnustamise ja detsentraliseeritud menetluse koordineerimisrühma koostatud ravimi omaduste kokkuvõtete ühtlustamist vajavate toodete loetellu. Sandimmun Neorali (ja sarnaste nimetuste) müügiloa erisuguste riiklike otsuste tõttu liikmesriikides tegi Euroopa Komisjon Euroopa Ravimiametile / inimravimite komitee sekretariaadile muudetud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 30 lõike 2 kohase ametliku esildise, et ühtlustada riiklikult heakskiidetud Sandimmun Neorali ravimi omaduste kokkuvõtted kogu Euroopa Liidus ja Euroopa Majanduspiirkonnas. Kliinilised aspektid Ravimi omaduste kokkuvõtte ühtlustamiseks kasutas müügiloa hoidja sõnastust, mis esines enamiku liikmesriikide riiklikes ravimi omaduste kokkuvõtetes ja müügiloa hoidja Sandimmun Neorali põhiandmete lehel (13. veebruar 2012), samuti kasutades esitatud uuringuid ja kirjandust. Kasutati ka viimase perioodilise ohutusaruande 13 tööjaotusmenetluse (EE/H/PSUR/0007/001) ohutusprofiili ja avaliku hindamisaruande artikli 45 kohase pediaatriamenetluse (CZ/W/04/pdWS/01, 2010) avaliku hindamisaruande ühist ohutusprofiili. Arutati ravimiteabe järgmisi ühtlustamata punkte. Lõik Näidustused Siirdamise näidustused 12

13 Parenhümatoossete elundite siirdamine Kooskõlas ülalmainitud üldise strateegiaga esitas müügiloa hoidja näidustuse sõnastuse, mis on sellisena juba heaks kiidetud Euroopa Liidu 21 liikmesriigi ravimiteabes. Inimravimite komitee kahtles müügiloa hoidja põhjenduses, miks tuleb näidustuses loetleda konkreetsed siiratavad elundid. Müügiloa hoidja nõustus inimravimite komiteega, et konkreetsete elundite siirdamist ei pea lõigus 4.1 mainima, välja arvatud juhul, kui ravimit ei saa sel otstarbel kasutada. Vastavalt sellele muudeti sõnastust. Seoses äratõukereaktsiooni raviga olid inimravimite komitee peamised küsimused seotud takroliimuselt üleminekuga, humoraalsete äratõukereaktsioonide tsüklosporiinraviga ja allografti kroonilise vigastusega, mida on peetud krooniliseks äratõukereaktsiooniks. Inimravimite komitee palus müügiloa hoidjal koguda kõik olemasolevad andmed, mis käsitlevad äratõukereaktsiooni tõttu tsüklosporiinile üleminekut mis tahes muu ravimi korral peale takroliimuse. Müügiloa hoidja uuris probleemi ja esitatud andmete alusel nõustus inimravimite komitee müügiloa hoidjaga, et äratõukereaktsiooni korral on üleminek teisele ravimile tavaline praktika. Arutati ka nimetuse tsellulaarne äratõukereaktsioon lisamist, sest humoraalsete äratõukejuhtude diagnoosimine on vaieldav. Inimravimite komitee on arvamusel, et CNI-ravimite toimemehhanismi alusel sobib Sandimmun äratõukereaktsiooni raviks kõige enam pigem tsellulaarse kui humoraalse äratõukereaktsiooni korral. Müügiloa hoidja nõustus inimravimite komitee arvamusega. Esitatud sõnastus vaadati läbi ja lepiti kokku. Luuüdi siirdamine (BMT) Kõik liikmesriigid peale Norra on heaks kiitnud luuüdi siirdamise ja GVHD näidustuse. Tsüklosporiini efektiivsust luuüdi siirdamise läbinud patsientidel on tõendatud 8 Euroopas ja USAs toimunud uuringus, milles osales kokku 227 patsienti. 7 uuringus käsitleti GVHD ennetamist ja 1 uuringus ägeda GVHD ravi. Müügiloa hoidja on arvamusel, et tsüklosporiini efektiivsus luuüdi siirdamisel ja GVHD korral on hästi tõestatud algse müügiloa taotluse, avaldatud kliiniliste uuringute ja ulatusliku kliinilise kasutamise andmetega. Inimravimite komitee kahtles siiski tsüklosporiini kasulikkust ja riski näidustusel siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast luuüdi siirdamist ja palus müügiloa hoidjal esitada andmed, mis kinnitavad, et väljaspool ettevalmistava ravi kasulikkuse ja riski suhet on tüvirakkude eduka või ebaõnnestunud siirdamise sageduse alusel tsüklosporiini kasulikkuse ja riski suhe positiivne. Müügiloa hoidja kinnitas vastuses, et esitatud uuringute andmed ja ulatuslik kliiniline kogemus toetavad tsüklosporiini kasutamist näidustusel siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine. Inimravimite komitee nõustus müügiloa hoidja seisukohaga. Inimravimite komitee palus selgitada ka tsüklosporiini kasulikkust ja riski siiriku äratõukereaktsiooni ennetamisel pärast mitte-müeloablatiivset tüvirakkude siirdamist; inimravimite komitee vaatas müügiloa hoidja arvamuse läbi ega pidanud vajalikuks täpsustada, kas tsüklosporiini näidustuses on tüvirakkude siirdamine müeloablatiivne või mitte. Inimravimite komitee palus müügiloa hoidjal samuti arutada, kas pealkiri luuüdi siirdamine tuleks uuendada pealkirjaga allogeensete tüvirakkude siirdamine, st selliseks, mis ei sõltu tüvirakkude ja blastide allikast (muu kui mitte-peremees). Müügiloa hoidja arutas inimravimite komitee küsimust; komitee on seisukohal, et kliiniline kogemus toetab soovitatud lisandusi näidustusse. Lepiti kokku vastav sõnastus. Sandimmun ja sarnaste nimetuste 50 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat Inimravimite komitee märkis, et Sandimmun ja sarnaste nimetuste 50 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi müügiload on antud ainult ülalmainitud siirdamisnäidustustel (nimelt parenhümatoossete elundite siirdamine ja luuüdi siirdamine). Seda kinnitati käesoleva artikli 30 menetluse raames. 13

14 Mitte-siirdamisnäidustused Endogeenne uveiit Müügiloa hoidja esitatud uveiidi ja Behçeti uveiidi näidustuse sõnastus on heaks kiidetud Euroopa Liidu 14 liikmesriigis. Suurte turgude, nagu Prantsusmaa, USA ja Ühendkuningriigi jaoks ette nähtud algsete Sandimmuni andmete läbivaatamisel käsitletakse kokku 15 ülemaailmse uuringu kliinilisi andmeid. Sandimmuni andmeid kasutati läbivaatuse alusena, sest tsüklosporiini uue ravimvormi (Sandimmun Neoral) heakskiitmist toetavad andmed põhinesid farmakokineetika hindamisel, mis näitas tsüklosporiini kahe vormi (õlipõhise ravimvormi ja mikroemulgeeritud ravimvormi) ekvivalentsust. Samuti käsitleti ja vaadati läbi Euroopa Liidus müügiloa pikendamistel esitatud uuringud Tsüklosporiini õlipõhise ravimvormi Sandimmuni taotluse esitamisel aastal oli olemas põhjalik kliiniliste andmete kokkuvõte endogeense uveiidi kohta (Nussenblatt 1987). Tsüklosporiini efektiivsuse hindamiseks raske nägemiskaotuse ohuga intermediaalse ja posterioorse uveiidi ravis toimusid kaht tüüpi uuringud, avatud ja kontrolliga maskeeritud uuringud. Inimravimite komitee märkis, et kõigis aruannetes teatati tsüklosporiiniravi kasulikkusest enamikule patsientidele. Kuigi mõnedel patsientidel esinesid kõrvalnähud, peamiselt nefrotoksilisus, hüpertensioon ja metaboolsed häired, märkis inimravimite komitee, et need kõrvalnähud on hästi teada ja neid saab ravida annusest sõltuvana. Esitatud ja muude avaldatud andmete alusel järeldas inimravimite komitee, et tsüklosporiini kasulikkuse ja riski suhe endogeense refraktoorse uveiidi, sealhulgas Behçeti uveiidi ravis on positiivne. Inimravimite komitee tõstatas ka küsimuse seoses Behçeti tõve neuroloogiliste ilmingute riski suurenemisega tsüklosporiini tõttu. Kirjanduse ja toetavate andmete alusel on müügiloa hoidja arvamusel, et esitatud andmed toetavad kasulikkuse ja riski positiivset suhet selle näidustuse korral, soovitades tsüklosporiini kasutada süsteemseks raviks nii mitteinfektsioosse uveiidi kui ka Behçeti tõve okulaarsete ilmingute korral ilma neuroloogiliste ilminguteta patsientidel. Lepiti kokku vastav sõnastus. Nefrootiline sündroom (NS) Müügiloa hoidja esitatud näidustuse sõnastus nefrootilise sündroomi jaoks on heaks kiidetud Euroopa Liidu 16 liikmesriigis. Sandimmuni (tsüklosporiini õlipõhise ravimvormi) efektiivsust on tõendatud 4 randomiseeritud kontrollitud ja 5 kontrollita uuringus. Nende 9 kliinilise uuringu tulemusi analüüsiti kõigi uuringute (kontrolliga ja kontrollita) andmete ühendamise teel. Paralleelselt 9 läbiviidud uuringuga tuli sobivate patsientide puudumise tõttu, kes oleksid saanud platseebot või tsütostaatilist ravimit, katkestada 2 topeltpimedat platseebokontrolliga mitmekeskuselist uuringut ja üks mitmekeskuseline uuring, mis võrdlesid tsüklosporiini ja tsüklofosfamiidi steroidresistentsetel patsientidel. Samuti esitati pediaatrilised andmed kontrolliga ja kontrollita uuringutest. Esitamise ajal kvalifitseeriti lasteks kuni 17-aastased patsiendid. Ülalmainitud andmestikku arvestades leidis inimravimite komitee, et Sandimmuni (tsüklosporiini õlipõhise ravimvormi) efektiivsust on tõendatud 4 randomiseeritud kontrolliga ja 5 kontrollita uuringus ning pediaatrilistel patsientidel toimunud uuringutes. Peale selle on hiljutised uuringud kinnitanud Sandimmuni kasulikkust nefrootilise sündroomi mitme vormi korral lastel ja täiskasvanutel. 14

15 Inimravimite komiteele tekitas siiski küsimusi, et praegune näidustus on liiga ulatuslik, sest kasutamine sekundaarse glomerulonefriidi korral on vaieldav. Seetõttu palus inimravimite komitee müügiloa hoidjal põhjendada kasulikkuse ja riski positiivset suhet kõigi nefrootiliste seisundite korral, välja arvatud esmane minimaalsete muutustega glomerulonefriit, esmane fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos või esmane membranoosne glomerulonefriit. Inimravimite komitee on arvamusel, et näidustus peab olema piiratud esmase glomerulonefriidi juhtudega, nagu on täpsustatud eespool. Müügiloa hoidja nõustus inimravimite komitee arvamusega ja vastav sõnastus lepiti kokku. Reumatoidartriit (RA) Müügiloa hoidja esitatud sõnastus näidustuse reumatoidartriidi jaoks on heaks kiidetud Euroopa Liidu 13 liikmesriigis. Müügiloa hoidja põhjendas soovitatud näidustust järgmiste andmetega: algses reumatoidartriidi prooviuuringus kasutati annust 10 mg/kg/d, mis oli sel ajal pool parenhümatoossete elundite siirdamise korral kasutatud annusest. Paljulubava kasulikkuse kõrval esinesid neerutalitluse häired ja hüpertensioon. Järgmised väiksemat annust kasutanud uuringud näitasid paremat riski ja kasulikkuse suhet. Euroopas toimunud kontrollitud topeltpimedad uuringud kasutasid annust 5 mg/kg/d, mis võimaldas allapoole tiitrimist maksimaalse talutava annuse leidmiseks. Kriitilist läve (määratletud kreatiniinisisalduse suurenemisena 30 50% võrreldes esialgsega) ületav neerutalitluse häire oli väiksem probleem, kui algannus oli 2,5 mg/kg/d. Kontrollrühmad kasutasid platseebot, asatiopriini või D-penitsillamiini. Need andmed koos tsüklosporiini kasutamise kogemusega muude siirdamisega mitteseotud haiguste korral aitasid USAs ja Kanadas kavandada raske reumatoidartriidi 4 keskset platseebokontrollitud topeltpimedat Sandimmuni (SIM) uuringut. Müügiloa hoidja esitas USA ja Kanada uuringute kliinilise efektiivsuse lõpptulemused ning seejärel Euroopa uuringud. Reumatoidartriit on heakskiidetud terapeutiline näidustus kõigis Euroopa Liidu liikmesriikides. Tsüklosporiini on ulatuslikult uuritud mitmes kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kellel on konventsionaalne ravi osutunud ebaefektiivseks või sobimatuks, samuti paljudes avaldatud uuringutes, milles teatatakse tsüklosporiini kasutamisest sellel näidustusel. Inimravimite komitee on arvamusel, et olemasolevad andmed kinnitavad tsüklosporiini kasutamist näidustusel: raske aktiivse reumatoidartriidi ravi. Psoriaas Psoriaas on heakskiidetud terapeutiline näidustus kõigis Euroopa Liidu liikmesriikides. Müügiloa hoidja esitatud ulatusliku psoriaasi kliiniliste andmete ja kirjanduse ulatusliku kokkuvõtte alusel pidas inimravimite komitee müügiloa hoidja põhjendust vastuvõetavaks ning nõustus seetõttu müügiloa hoidja soovitatud sõnastusega. Atoopiline dermatiit Müügiloa hoidja esitas näidustuse järgmise sõnastuse: Sandimmun on näidustatud raske atoopilise dermatiidiga patsientidel, kui on vaja süsteemset ravi. Müügiloa hoidja väljapakutud näidustuse sõnastus atoopilise dermatiidi jaoks on heaks kiidetud Euroopa Liidu 15 liikmesriigis. Atoopilise dermatiidi korral on tsüklosporiini uuritud mitmes kliinilises uuringus, kuigi tänapäevaste standardite alusel peetakse uuringuid väikesteks. Euroopa Liidu 15 liikmesriigis kasutatakse juba esitatuga täpselt sama sõnastust ja muudes on erinevused väikesed. Müügiloa hoidja esitatud atoopilise dermatiidi kliiniliste andmete kokkuvõtte ja kirjanduse alusel pidas inimravimite komitee müügiloa hoidja põhjendust vastuvõetavaks ning nõustus seetõttu ülalmainitud sõnastusega. Aplastiline aneemia 15

16 Aplastilise aneemia näidustus on heaks kiidetud ainult Prantsusmaal. Nagu on kirjas 27. juulil 2011 toimunud esildiseelse koosoleku protokollis ravimiteabe ühtlustamise lähenemisviisi kohta, nõustus Euroopa Ravimiamet müügiloa hoidja ettepanekuga kasutada ravimi omaduste kokkuvõtte sõnastust, mis on ühesugune enamikus liikmesriikides, Sandimmuni ja Sandimmun Neorali põhiandmete lehti, kui seda õigustab varasemate uuringute ja kirjanduse ülevaade. Selle kokkuleppe kohaselt ei lisanud müügiloa hoidja aplastilise aneemia näidustust Sandimmuni ja Sandimmun Neorali ühtlustatud märgistusse, sest see näidustus on heaks kiidetud 27 liikmesriigist ainult ühes ning Sandimmuni ja Sandimmun Neorali põhiandmete lehel see puudub. Inimravimite komitee kinnitas ettepaneku. Lõik Annustamine ja manustamisviis See lõik sisaldab iga näidustuse üldisi osi ja eraldi alalõike. Järgmiseks vaadatakse läbi kogu lõik 4.2 alalõikude kaupa. Annustamine Müügiloa hoidja esitas annustamise järgmise sõnastuse: Suukaudse manustamise annusevahemikud on ette nähtud ainult soovituslikena. Sandimmumi ööpäevased annused tuleb alati manustada kahe jagatud annusena. Inimravimite komitee kinnitas müügiloa hoidja sõnastuse: Suukaudse manustamise annusevahemikud on ette nähtud ainult soovituslikena. Samas kinnitas inimravimite komitee müügiloa hoidja lause Sandimmumi ööpäevased annused tuleb alati manustada kahe jagatud annusena osaliselt, sest sõna alati tuleb välja jätta (mõnel juhul on vaja manustada kolm korda ööpäevas). Veel palus inimravimite komitee müügiloa hoidjal ravimi omaduste kokkuvõttes täpsustada, kas Sandimmunit / Sandimmun Neorali tuleb manustada koos toiduga või ilma või kas ravimit võib manustada sõltumata samaaegsest söömisest. Arvestades tsüklosporiini kitsast terapeutilist vahemikku, palus inimravimite komitee müügiloa hoidjal arutada tsüklosporiini sellist manustamist, et väheneks isikutevaheline varieeruvus. Müügiloa hoidja nõustus, et toit mõjutab tsüklosporiini imendumist nii Sandimmuni ravimvormist kui ka vähemal määral Sandimmun Neorali ravimvormist. Müügiloa hoidja väitis vastustes, et absoluutseid muutusi võib pidada väikesteks, kuid arvestades tsüklosporiini kitsast terapeutilist vahemikku, oleks söömise suhtes ühetaoline manustamine eelistatav, et vähendada isikutevahelist varieeruvust. Seetõttu nõustus müügiloa hoidja muutma sõnastust, soovitades, et Sandimmunit tuleb manustada kellaajaliselt ja söögikordade suhtes kindlas graafikus: Sandimmuni / Sandimmun Neorali ööpäevased annused tuleb alati manustada kahe jagatud annusena, mis on ööpäeva jooksul kellaajaliselt ühtlaselt jagatud, mida võetakse päevas samal ajal, nt hommikul ja õhtul. Sandimmunit soovitatakse manustada kellaajaliselt ja söögikordade suhtes kindlas graafikus. Inimravimite komitee kinnitas ettepaneku. Arvestades, et tsüklosporiin on tugev toimeaine, mis on seotud raskete ohutusprobleemidega, oli inimravimite komitee ka arvamusel, et annustamise lõik peab selgelt teatama, et Sandimmun / Sandimmun Neoral on ravim, mida peavad käsitsema asjakohase ravivaldkonna spetsialistid; üldine sõnastus lepiti kokku ja lisati lõiku 4.2. Annustamise üldine jälgimine Inimravimite komitee oli arvamusel, et puudus üldine teave patsiendi jälgimise tähtsuse kohta annustamise kavandamisel. Seda tüüpi teave on kooskõlas mitme liikmesriigi ravimi omaduste kokkuvõttega. Inimravimite komitee tõstatas küsimuse, et müügiloa hoidja oli esitanud siirdamise ja mittesiirdamise populatsioonide jälgimise ettepanekutes erinevad lähenemisviisid, ignoreerides siirdamisega mitteseotud näidustuste korral vereanalüüse. Vastusena inimravimite komitee taotlusele kohandas 16

17 müügiloa hoidja teavet, lisades siirdamisega mitteseotud näidustustele ettevaatusliku viite vereanalüüside jälgimise võimalusele, ja rõhutades siirdamise näidustuste korral veel kord siirdamispraktika protokolli. See lähenemine oli inimravimite komiteele vastuvõetav ning lepiti kokku lõikude 4.2 ja 4.4 lõplik sõnastus. Siirdamise näidustused Müügiloa hoidja esitas kaks sõnastust kummalegi siirdamise lõigule. Parenhümatoossete elundite siirdamine Euroopa Liidu liikmesriikides kõige sagedamini heakskiidetud sõnastuse ja ettevõtte põhiandmete lehe (CDS) uue 13. veebruari 2012 versiooni alusel esitas müügiloa hoidja sõnastuse, mis on juba heaks kiidetud Euroopa Liidu 13 liikmesriigis. Algsetes Sandimmuni uuringutes kasutati algannuseid vahemikus mg/kg/d ja neid vähendati seejärel säilitusannusteni vahemikus 6 10 mg/kg/d. Manustamine algas 2 20 tundi enne operatsiooni. Põhinedes Sandimmun Neoraliga saavutatud suurematele C max -i ja AUC-väärtustele võrreldes Sandimmuniga, olid Sandimmun Neorali üksikannused Sandimmuniga võrreldes keskmiselt väiksemad. See toetab ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud väiksemaid Sandimmun Neorali annuseid. Et algses Sandimmuni toimikus sisalduvad uuringud on vanad ja seetõttu on neil andmeil põhinev annustamine võrreldes praegu kasutatavate teistsuguste siirdamisskeemidega vananenud, oli inimravimite komitee siiski arvamusel, et annustamist tuleb kavandada, jälgides tsüklosporiini sisaldust veres. Müügiloa hoidja nõustus inimravimite komitee arvamusega ja muutis annustamise sõnastust elundite siirdamise näidustusel. Luuüdi siirdamine Müügiloa hoidja esitas ulatusliku teabe, sealhulgas annused, mida kasutati kliinilistes uuringutes, mis toetasid Sandimmuni ja Sandimmun Neorali heakskiitmist luuüdi siirdamise näidustusel. Pärast andmestiku läbivaatamist pidas inimravimite komitee vastuvõetavaks esitatud annustamist luuüdi siirdamise näidustuse korral, nagu see oli heaks kiidetud Euroopa Liidu 16 liikmesriigis. Mittesiirdamise näidustused Müügiloa hoidja esitas uue üldise sõnastuse mittesiirdamise näidustuste lõigu sissejuhatuseks üldiste soovitustena. Inimravimite komitee nõustus, et on asjakohane lisada üldine teave, mis kehtib kõigi nende näidustuste kohta. Inimravimite komitee leidis siiski, et lõiku tuleb täiendada edasise jälgimise soovitustega, nt maksatalitluse, bilirubiini, seerumi elektrolüütide ja vererõhu jälgimine, ning seerumi kreatiniinisisalduse asemel tuleb eelistada usaldusväärse ja reprodutseeritava meetodiga määratud glomerulaarfiltratsiooni kiiruse kasutamist. Ka oli inimravimite komitee arvamusel, et peale neerutalitluse jälgimise tõhustamise on nendel näidustustel asjakohane aeg-ajalt jälgida tsüklosporiinisisaldust veres. Müügiloa hoidja esitas sõnastuse inimravimite komitee soovituste lisamiseks. Müügiloa hoidja soovitas siirdamisega mitteseotud näidustuste korral suukaudset manustamist, sest intravenoosse kasutamise kohta puuduvad andmed ja esineb anafülaktiliste reaktsioonide potentsiaalne risk; inimravimite komitee võttis selle teadmiseks. Siiski tuleb juhul, kui tsüklosporiini ei ole võimalik pikema aja jooksul suu kaudu kasutada, kaaluda tsüklosporiini intravenoosset kasutamist, kui õige intravenoosse annuse manustamisel ollakse piisavalt ettevaatlik. Müügiloa hoidja esitas sõnastuse ja inimravimite komitee nõustus sellega. Ka esitas müügiloa hoidja sissejuhatavasse lõiku annustamise iga siirdamisega mitteseotud näidustuse jaoks (st endogeenne uveiit, nefrootiline sündroom, reumatoidartriit, psoriaas, atoopiline dermatiit). Tuginedes müügiloa hoidja ettepaneku hindamisele, küsimuste ja lahendamata küsimuste loetelu 17

18 vastustele ning pärast arutelu komitees nõustus inimravimite komitee lõigu 4.2 ühtlustatud sõnastusega siirdamisega mitteseotud näidustuste jaoks. Üleminek Sandimmunilt Sandimmun Neoralile Müügiloa hoidja esitas 9 riigis heakskiidetud sõnastuse alusel soovituste sõnastuse seoses üleminekuga Sandimmunilt Sandimmun Neoralile. Et kõigis riikides ei ole selline tekst nende riiklikule märgistusele lisatud ja mõnes riigis turustatakse ainult Sandimmun Neoral, soovitas müügiloa hoidja esitatud teksti lühendada. Inimravimite komitee nõustus sellise lähenemisega ja muudetud sõnastus lepiti kokku. Üleminek erinevate suukaudsete tsüklosporiini ravimvormide vahel Müügiloa hoidja esitatud sõnastus on juba heaks kiidetud 24 riigis ja mitmes teises riigis on teave väga sarnane. Müügiloa hoidja leidis, et ühtlustatud märgistuse jaoks pakutud teave on ravimit määravale arstile tähtis patsiendi ravi optimeerimisel, kuid võttes arvesse inimravimite komitee tõstatatud probleeme, vaatas müügiloa hoidja esialgse teksti läbi ja lühendas seda ning inimravimite komitee kinnitas lõpliku sõnastuse. Patsientide eripopulatsioonid Viidates siirdamisega mitteseotud näidustuste lõigule, pakkus müügiloa hoidja annustamise ka igale patsientide eripopulatsioonile (st neerukahjustusega patsiendid, maksakahjustusega patsiendid, lapsed, eakad). Tuginedes müügiloa hoidja ettepaneku hindamisele, küsimuste ja lahendamata küsimuste loetelu vastustele ning pärast arutelu komitees nõustus inimravimite komitee lõigu 4.2 ühtlustatud sõnastusega eripopulatsioonide jaoks. Manustamisviis Müügiloa hoidja esitas suukaudse manustamisviisi kohta sõnastuse, mis on heaks kiidetud Euroopa Liidu 12 liikmesriigis. Esitatud sõnastus oli inimravimite komiteele vastuvõetav. Lõigud 4.3 Vastunäidustused kuni 4.9 Üleannustamine Müügiloa hoidja kasutas ravimi omaduste kokkuvõtte ohutuse lõikude (lõigud ) ühtlustamise alusena müügiloa hoidja Sandimmun Neorali põhiandmete lehe (CDS) uusimat 13. veebruari 2012 versiooni (põhjendatuna esitatud vanemate uuringute ülevaate ja tuvastatud kirjandusviidetega) ja viimase perioodilise ohutusaruande 13 tööjaotusmenetluse (EE/H/PSUR/0007/001) lõplikku ohutusprofiili dokumenti (CSP). Euroopa Liidu perioodilise ohutusaruande tööjaotusmenetluse lõpptulemuste rakendamise suuniste kohaselt on 29 ELi riiki esitanud 4 kuu jooksul pärast ohutusprofiili dokumendi avaldamist muudatused kokkulepitud ohutusprofiili dokumendi rakendamiseks. Arvestades, et ühtlustatud märgistus lepiti Euroopa Liidus kokku veebruaris 2011 perioodilise ohutusaruande 13 tööjaotusmenetluse kaudu, oli müügiloa hoidja seisukohal, et kokkulepitud ohutusprofiili dokumenti tuleb kasutada tervikuna (st ilma edasiste muudatusteta) aasta novembris algatati ettevõtte märgistuse (nii Sandimmuni kui ka Sandimmun Neorali põhiandmete lehed) täielik läbivaatamine. Täieliku läbivaatamise tulemusena valmisid mõlemad lõplikud põhiandmete lehed väljaandmiskuupäevaga 13. veebruar Seoses sellega võrdles müügiloa hoidja põhjalikult veebruaris 2011 kokku lepitud ohutusprofiili dokumendi teavet ja hiljutiste põhiandmete lehtede ohutuse lõike. Soovides tagada uuendatud põhiandmete lehtede põhilise ohutusteabe ja kokkulepitud ohutusprofiili teabe kooskõla, esitas müügiloa hoidja põhiandmete lehtedele hiljuti lisatud ohutusteabe, et lisada see kokkulepitud ohutusprofiili dokumenti ja ka Euroopa Liidus ühtlustatud ravimi omaduste kokkuvõtte ohutuse lõikudesse. Seega põhines müügiloa hoidja pakutud ravimi omaduste kokkuvõtte ühtlustatud ohutusteave kokkulepitud ohutusprofiili dokumendil, millele oli lisatud müügiloa hoidja ravimite märgistuse täieliku läbivaatuse (põhiandmete lehtede) uus teave. 18

19 Inimravimite komitee nõustus müügiloa hoidja lähenemisviisiga. Lõik Vastunäidustused Nagu eespool märgitud, esitas müügiloa hoidja eelmainitud lõigu järgmise sõnastuse põhiandmete lehtedel ja ohutusprofiili dokumendis kasutatud sõnastuse alusel. Tsüklosporiin on vastunäidustatud mõne HMG-CoA-reduktaasi inhibiitori (statiini) korral tsüklosporiini inhibeeriva toime tõttu CYP3A4 ja/või Pgp-le. Müügiloa hoidja arutas statiinide vastunäidustuse vajadust tsüklosporiini jaoks ja muude vastunäidustuste vajadust muude ravimite / taimsete preparaatide suhtes. Inimravimite komitee leidis, et naistepuna (Hypericum perforatum) preparaatide kasutamine kerge depressiooni raviks ei tasakaalusta ägeda äratõukereaktsiooni riski naistepuna kasutamisel ja nõudis vastava vastunäidustuse lisamist. HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite (statiinide) osas nõustus inimravimite komitee siiski, et range vastunäidustus ei pruugi olla vajalik, kuid teavet lõigus 4.4 tuleb rõhutada. Veel leidis inimravimite komitee, et CYP3A4 ja/või P-gp substraate, mille suurenenud plasmasisaldust on seostatud raskete ohutusprobleemidega, ei tohi kombineerida tsüklosporiiniga (nt dabigatraaneteksilaat, bosentaan, aliskireen). Müügiloa hoidja nõustus lisama ülalmainitud vastunäidustuse. Lepiti kokku vastav sõnastus. Lõik Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Seoses lõikudega, mis käsitlevad meditsiinilist järelevalvet, lümfoome ja muid pahaloomulisi kasvajaid, eakaid patsiente, hüperkaleemiat, hüpomagneseemiat ning hüperurikeemiat, spetsiaalseid abiaineid, esitas müügiloa hoidja ühtlustatud ravimi omaduste kokkuvõtte jaoks põhilise ohutusprofiili sõnastuse. Inimravimite komitee nõustus müügiloa hoidja esitatud sõnastusega. Seoses alalõikudega, mis käsitlevad infektsioone, nefrotoksilisust ja hepatotoksilisust, tsüklosporiinisisalduse jälgimist siirdamise läbinud patsientidel, vere lipiididesisalduse suurenemist, nõrgestatud elusvaktsiine ja koostoimeid, esitas müügiloa hoidja sõnastused, mida arutati põhjalikult ja vaadati läbi vastavalt inimravimite komitee nõuetele. Nagu lõigu 4.2 korral, arutati iga siirdamisega mitteseotud näidustuse alalõigu sõnastust ning inimravimite komitee ja müügiloa hoidja leppisid need kokku. Lõik Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Müügiloa hoidja esitas järgmiste alalõikude sõnastuse: Koostoimed toiduga, Koostoimed ravimitega, Ravimid, mis vähendavad tsüklosporiinisisaldust, Ravimid, mis suurendavad tsüklosporiinisisaldust, Muud olulised koostoimed ravimitega, Soovitused, Lapsed ja Muud olulised ravimi koostoimed. Müügiloa hoidja esitas ohutusprofiili dokumendi sõnastuse ühtlustatud ravimi omaduste kokkuvõtte tekstina kõigis lõikudes peale lisateksti koostoimete kohta bosentaani/ambrisentaani ja antratsükliinantibiootikumidega. Inimravimite komitee ei nõustunud müügiloa hoidja selle lõigu sõnastusega. Inimravimite komitee esitas müügiloa hoidjale selgema ülesehituse üksikasjalikud soovitused ja teksti vastavad muudatused. Inimravimite komitee palus ka müügiloa hoidjal esitada täpsemat teavet, mis aitaks annust kohandada. Inimravimite komitee oli ka arvamusel, et uuendatud ülevaate alusel oleks vaja teha lisandusi koostoimeid omavate ravimite loetellu. Müügiloa hoidjal paluti ka uuendada seda lõiku rohkema teabega tsüklosporiini inhibeeriva toime kohta muudele transporteritele peale P-gp. Müügiloa hoidja esitas nõutud andmed ja selgitused. Seejärel lepiti kokku ühtlustatud sõnastus. 19

20 Lõik Rasedus ja imetamine Müügiloa hoidja esitas sõnastuse, millega inimravimite komitee nõustus, välja arvatud üks väike märkus, mida müügiloa hoidja seejärel arvestas. Lepiti kokku vastav sõnastus. Lõik Toime reaktsioonikiirusele Müügiloa hoidja tegi ettepaneku ühtlustada ravimi omaduste kokkuvõtte teksti ohutusprofiili kokkulepitud dokumendiga. Inimravimite komitee nõustus müügiloa hoidja esitatud sõnastusega. Lõik Kõrvaltoimed Müügiloa hoidja esitas järgmiste alalõikude sõnastuse: Ohutusprofiili kokkuvõte, Annused/kõrvaltoimed, Infektsioonid, infestatsioonid ja kasvajad, Muud turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed. Seoses alalõiguga Ohutusprofiili kokkuvõte tegi müügiloa hoidja ettepaneku lisada kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud peamiste kõrvaltoimete üldine kokkuvõte. Inimravimite komitee nõustus müügiloa hoidja pakutud lisandusega. Seoses alalõikudega Annused/kõrvaltoimed, Infektsioonid, infestatsioonid ja kasvajad ning Muud turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed tegi müügiloa hoidja ettepaneku kooskõlastada ühtlustatud ravimi omaduste kokkuvõtte tekst ohutusprofiili kokkulepitud tekstiga. Inimravimite komitee nõustus müügiloa hoidja lähenemisviisi ja esitatud sõnastusega. Seoses sõnastusega alalõigus Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina uuendas müügiloa hoidja täielikult kõrvalnähtude tabelit ja muutis paljusid sagedusandmeid, enamasti põhjusel, et mitu kõrvalnähtu pärines turustamisjärgsetest andmetest ja nende sagedust ei olnud võimalik hinnata. Vaadates läbi müügiloa hoidja ettepanekut, leidis inimravimite komitee ravimi omaduste kokkuvõtte juhendi alusel, et kategooriat Teadmata võib kasutada ainult erandjuhtudel; müügiloa hoidjal paluti ohutusprofiili dokumendi kohaselt klassifikatsiooni järgida, välja arvatud juhtudel, kui see oli piisavalt põhjendatud. Konkreetselt palus inimravimite komitee seoses ravimi kõrvalnähtude sagedustega kliinilistes uuringutes müügiloa hoidjal põhjendada arvutatust erinevate sageduste kasutamist ja tegi ettepanekud seoses mõne kõrvalnähu, nagu hüperglükeemia, peavalu, migreen, ebamugavustunne kõhus ja igemete hüperplaasia. Müügiloa hoidja nõustus kõrvalnähtude teksti parandamisega inimravimite komitee soovituse järgi. Samuti tehti muid muudatusi, sealhulgas paigutati teatud esinemissagedused ettepaneku kohaselt allapoole; inimravimite komitee nõudis selgitusi, mille müügiloa hoidja esitas. Müügiloa hoidja selgitas, miks puudusid kõrvalnähtude tabelist konjunktiviit, depressioon ja kuulmiskaotus. Müügiloa hoidja esitas vastavalt muudetud sõnastuse ja inimravimite komitee kinnitas selle. Müügiloa hoidja soovitas lisada lõigule ka kaks uut alalõiku Äge ja krooniline nefrotoksilisus ja Lapsed. Neid lõike ohutusprofiili dokumendis ei olnud. Inimravimite komitee oli seisukohal, et esitatud tekst on asjakohane ja nõustus seetõttu müügiloa hoidja sõnastusega. Lõik Farmakodünaamilised omadused Müügiloa hoidja pakutud sõnastus vastas üldstrateegiale esitada ühtlustatud sõnastus, mis põhineb Euroopa Liidus kõige sagedamini heakskiidetud märgistusel. Inimravimite komitee nõustus seetõttu müügiloa hoidja lähenemisega. Inimravimite komitee leidis siiski, et andmed kasutamise kohta nefrootilise sündroomiga lastel tuleb lisada lõiku Lapsed. Müügiloa hoidja tegi seda ja sõnastus lepiti kokku. 20

21 Veel palus inimravimite komitee müügiloa hoidjal põhjendada selgesti, miks Sandimmuni (nii suukaudne kui ka süstitav) ja Sandimmun Neorali ravimi omaduste kokkuvõtte versioonis on farmakodünaamika lõigu kirjeldus veidi erinev. Müügiloa hoidja nõustus seda korrigeerima ja pakkus Sandimmuni ja Sandimmun Neorali jaoks sõnastuse, mis oli inimravimite komiteele vastuvõetav. Lõik Farmakokineetilised omadused Müügiloa hoidja esitas alalõikude Imendumine, Jaotumine, Biotransformatsioon, Eritumine, Patsientide eripopulatsioonid ja Lapsed sõnastuse ühtlustatud teksti alusel, mis on juba heaks kiidetud Euroopa Liidu 13 liikmesriigis. Müügiloa hoidja pakutud sõnastus vastas üldisele strateegiale esitada ühtlustatud sõnastus, mis põhineb Euroopa Liidus kõige sagedamini heakskiidetud märgistusel. Inimravimite komitee kinnitas selle, välja arvatud mõned nõuded selgituste saamiseks, mille müügiloa hoidja seejärel esitas koos toetavate andmetega. Müügiloa hoidja pühendas kogu alalõigu Sandimmuni ja Sandimmun Neorali võrdlusele. Seda toetati, sest seda on vaja riikides, kus kasutatakse mõlemat ravimvormi. Lõik Prekliinilised ohutusandmed Müügiloa hoidja esitas sõnastuse, mis oli heaks kiidetud liikmesriigis sõltuvalt alalõikudest. Kuigi pakutud tekst oli juba heaks kiidetud enamikus Euroopa Liidu liikmesriikides, oli inimravimite komitee arvamusel, et selle struktuuri tuleb mõnevõrra muuta. Et mittekliinilisest seisukohast on tsüklosporiin hästituntud ühend, palus inimravimite komitee müügiloa hoidjal kustutada lõik, mis käsitles pahaloomulise kasvaja tekkimise kliinilisi ohutusandmeid. Müügiloa hoidja arutas inimravimite komitee tõstatatud probleeme ja pakkus lõigu lõpliku sõnastuse, millega inimravimite komitee nõustus. Lõik Kõlblikkusaeg Inimravimite komitee palus müügiloa hoidjal selgitada kõlblikkusaja pikkuse varieeruvust; inimravimite komitee pidas probleemiks erinevaid kõlblikkusaegu. Müügiloa hoidja selgitas, et kõlblikkusajad ei olnud ühtlustatud ja pakkus ohutuima lähenemisviisi Sandimmunile (kinnitada 36- kuuline periood) ja Sandimmun Neoralile viimast lühendatud perioodi, mis on Euroopa Liidu liikmesriikides heaks kiidetud muudatusmenetluse teel. Inimravimite komitee nõustus müügiloa hoidja ettepanekuga. Lõik Säilitamise eritingimused Müügiloa hoidja kinnitas, et säilitamistingimused Sandimmuni pehmete želatiinkapslite ja suukaudsete lahuste ravimi omaduste kokkuvõtetes on juba vastavuses säilitamistingimuste deklareerimise suunises (CPMP/QWP/609/96/Rev 2, 19. november 2007) esitatud nõuetega. Veel pakkus müügiloa hoidja välja sõnastuse korrigeerimise Sandimmuni 50 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõtte lõigus Säilitamise eritingimused, samuti vastavuses eelmainitud juhisega. Müügiloa hoidja kinnitas, et stabiilsusuuringud on läbi viidud pikaajalistel tingimustel 25 C/60% suhtelist niiskust ja kiirendatud tingimustel 40 C/75% suhtelist niiskust. Stabiilsusandmed neis tingimustes on näidanud tulemusi, mis vastavad vastuvõetavuse kriteeriumidele ja ravim on stabiilne. Seetõttu jäi müügiloa hoidja ravimi omaduste kokkuvõttes ja pakendi infolehes juhiste kohaselt sõnastuse See ravim ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi juurde. Müügiloa hoidja esitas uue sõnastuse ja inimravimite komitee nõustus sellega. 21

22 Soovitus Võttes kokkuvõttes aluseks müügiloa hoidja ettepaneku hindamise, vastused küsimuste lahendamata küsimuste loetelule ning arutelu komitees, nõustus inimravimite komitee ühtlustatud ravimiteabe dokumentidega Sandimmuni ja sarnaste nimetuste erinevate ravimvormide kohta ning kinnitas need. Ülaltoodu alusel pidas inimravimite komitee Sandimmuni kasulikkuse ja riski suhet soodsaks ning ühtlustatud ravimiteavet vastuvõetavaks. 22

23 Ravimi omaduste kokkuvõtte, pakendi märgistuse ja pakendi infolehe muutmise alused Arvestades, et esildise eesmärk oli ravimi omaduste kokkuvõtete, pakendi märgistuste ja pakendi infolehtede ühtlustamine; müügiloa hoidja(te) esitatud ravimi omaduste kokkuvõtte, pakendi märgistuse ja pakendi infolehe hindamisel tugineti esitatud dokumentatsioonile ning inimravimite komitees toimunud teaduslikule arutelule, soovitas inimravimite komitee soovitanud Sandimmumi ja sarnaste nimetuste (vt I lisa) müügilube, millele vastav ravimi omaduste kokkuvõte, märgistus ja pakendi infoleht on esitatud III lisas. 23

24 III LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE, PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT Märkus: See ravimi omaduste kokkuvõtte, pakendi märgistuse ja infolehe versioon on kehtiv komisjoni otsuse ajal. Pärast komisjoni otsust kaasajastavad riiklikud pädevad asutused ravimiteavet vastavalt nõetele. 24

25 RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 25

26 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 25 mg pehmekapslid Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 50 mg pehmekapslid Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 100 mg pehmekapslid [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Iga kapsel sisaldab 25 mg tsüklosporiini. Teadaolevat toimet omavad abiained: Etanool: 25 mg/kapsel. Sandimmun pehmekapslid sisaldavad 12,8 mahuprotsenti (% v/v) etanooli (10,2% m/v). Iga kapsel sisaldab 50 mg tsüklosporiini. Teadaolevat toimet omavad abiained: Etanool: 50 mg/kapsel. Sandimmun pehmekapslid sisaldavad 12,8 mahuprotsenti (% v/v) etanooli (10,2% m/v). Iga kapsel sisaldab 100 mg tsüklosporiini. Teadaolevat toimet omavad abiained: Etanool: 100 mg/kapsel. Sandimmun pehmekapslid sisaldavad 12,8 mahuprotsenti (% v/v) etanooli (10,2% m/v). Abiainete täielik loetelu vt lõik RAVIMVORM Pehmekapsel Roosad, ovaalsed pehmed želatiinkapslid Maisikollased, piklikud pehmed želatiinkapslid Vanaroosad, piklikud pehmed želatiinkapslid 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Siirdamisega seotud näidustused Soliidorgani transplantatsioon Soliidorgani transplantatsiooni järgse äratõukereaktsiooni vältimine. Transplantaadi rakulise äratõukereaktsiooni ravi patsientidel, kes on eelnevalt saanud teisi immunosupressante. Luuüdi siirdamine Allogeense luuüdi ja tüvirakkude siirdamise järgse äratõukereaktsiooni vältimine. Transplantaat peremehe vastu (graft-versus-host disease, GVHD) reaktsiooni ennetamine või ravi. Siirdamisega mitteseotud näidustused Endogeenne uveiit Mitteinfektsioosse etioloogiaga nägemist ohustav intermediaarne või posterioorne uveiit, mille korral tavapärane ravi ei ole andnud tulemusi või on põhjustanud vastuvõetamatuid kõrvaltoimeid. 26

27 Behçet i uveiit korduvate ägenemistega ja põletiku levimisel võrkkestale patsientidel, kellel ei ole neuroloogilisi sümptomeid. Nefrootiline sündroom Steroidtundlik ja steroidresistentne nefrootiline sündroom, mis on tingitud primaarsetest neerupäsmakeste haigustest, nagu minimaalsete muutustega nefropaatia, fokaalsegmentaarne glomeruloskleroos või membranoosne glomerulonefriit. Sandimmun-i võib kasutada remissiooni saavutamiseks ja säilitamiseks. Seda võib kasutada ka steroididega saavutatud remissiooni säilitamiseks, võimaldades steroidravi lõpetada. Reumatoidartriit Raske aktiivse reumatoidartriidi ravi. Psoriaas Raske psoriaasi ravi patsientidel, kellel tavapärane ravi on sobimatu või ebaefektiivne. Atoopiline dermatiit Sandimmun-i kasutamine on näidustatud raske atoopilise dermatiidiga patsientidel, kes vajavad süsteemset ravi. 4.2 Annustamine ja manustamisviis Annustamine Suukaudseks manustamiseks ette nähtud annusevahemikud on ainult soovituslikud. Sandimmun-i ööpäevased annused tuleb manustada ööpäeva jooksul kaheks võrdseks annuseks jaotatuna. On soovitatav, et Sandimmun-i manustatakse iga päev samal ajal vastavalt söögikordadele. Sandimmun-i tohib välja kirjutada ainult immunsupressioonravis ja/või organite siirdamises kogenud arst (või temaga tihedas koostöös). Siirdamine Soliidorgani transplantatsioon Ravi Sandimmun-iga tuleb alustada 12 tunni jooksul enne operatsiooni annusega mg/kg, mida manustatakse kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Selle ööpäevase annuse manustamist tuleb jätkata nädalat pärast operatsiooni, seejärel vähendada annust järk-järgult vastavalt ravimi sisaldusele veres vastavalt kohalikele immunosupressiooni ravijuhistele, kuni on saavutatud soovituslik säilitusannus ligikaudu mg/kg, mida manustatakse kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Kui Sandimmun-i manustatakse koos teiste immunosupressantidega (nt koos kortikosteroididega või osana kolmik- või nelikravist), võib kasutada väiksemaid annuseid (nt esialgse ravina mg/kg kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna). Luuüdi siirdamine Algannus tuleb manustada siirdamisele eelneval päeval. Enamikel juhtudel eelistatakse sellel eesmärgil kasutada Sandimmun infusioonilahuse kontsentraati. Soovitatav veenisisene annus on mg/kg ööpäevas. Selle annuse manustamist infusiooni teel jätkatakse vahetul siirdamisjärgsel perioodil kuni 2 nädalat, enne kui minnakse üle suukaudsele säilitusravile Sandimmun-iga ööpäevases annuses ligikaudu 12,5 mg/kg, mida manustatakse kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Säilitusravi tuleb jätkata vähemalt 3 kuud (ja eelistatavalt 6 kuud) enne annuse järk-järgulist vähendamist nullini, kui siirdamisest on möödunud üks aasta. 27

28 Kui Sandimmun-i kasutatakse ravi alustamiseks, on soovitatav ööpäevane annus 12, mg/kg, mida manustatakse kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna, alustades ravimi manustamist siirdamisele eelneval päeval. Seedetrakti häirete esinemise korral, mis võivad vähendada imendumist, võib olla vaja kasutada Sandimmun-i suuremaid annuseid või intravenoosset ravi Sandimmun-iga. Mõnel patsiendil tekib transplantaat peremehe vastu reaktsioon pärast tsüklosporiinravi lõpetamist, kuid ravi taasalustamise järgselt saavutatakse tavaliselt soodsad tulemused. Sellistel juhtudel tuleb manustada esialgne suukaudne küllastusannus ,5 mg/kg, millele järgneb eelnevalt tõhusaks osutunud säilitusannuse igapäevane suukaudne manustamine. Kergekujulise kroonilise transplantaat peremehe vastu reaktsiooni raviks tuleb kasutada Sandimmun-i väikeseid annuseid. Siirdamisega mitteseotud näidustused Kasutades Sandimmun-i ükskõik millisel siirdamisega mitteseotud registreeritud näidustusel, tuleb kinni pidada järgmistest üldistest reeglitest: Enne ravi alustamist tuleb vähemalt kahe mõõtmise teel kindlaks määrata usaldusväärsed neerufunktsiooni esialgsed näitajad. Täiskasvanutel võib neerufunktsiooni hindamiseks kasutada MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) järgi arvutatud oodatavat glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, e-gfr) ning lastel tuleb e-gfr hindamiseks kasutada sobivat valemit. Kuna Sandimmun võib neerufunktsiooni halvendada, on oluline sage neerufunktsiooni hindamine. Kui e-gfr langeb algväärtusega võrreldes rohkem kui 25% rohkem kui ühel mõõtmisel, tuleb Sandimmun-i annust vähendada 25 kuni 50%. Kui e-grf langus võrreldes algväärtusega ületab 35%, tuleb kaaluda suuremat Sandimmun-i annuse vähendamist. Need soovitused kehtivad ka juhul, kui patsiendi neerufunktsiooni väärtused jäävad laboratoorse normi piiresse. Kui annuse vähendamise abil ei saavutata e-gfr paranemist ühe kuu jooksul, tuleb ravi Sandimmun-iga lõpetada (vt lõik 4.4). Nõutav on regulaarne vererõhu jälgimine. Enne ravi alustamist on nõutav bilirubiini ja teiste maksafunktsiooni parameetrite hindamine ning ravi ajal on soovitatav nende tähelepanelik jälgimine. Lipiidide, kaaliumi, magneesiumi ja kusihappe määramine seerumis on soovitatav enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal. Aeg-ajalt võib siirdamisega mitteseotud näidustuste korral olla vajalik tsüklosporiini sisalduse jälgimine veres. Näiteks kui Sandimmun-i manustatakse koos ainetega, mis mõjutavad tsüklosporiini farmakokineetikat või ebatavalise kliinilise vastuse korral (nt toime puudumine või ravimi talumatuse tõus, näiteks neerufunktsiooni häire korral). Tavaline manustamistee on suukaudne. Kui kasutatakse infusioonilahuse kontsentraati, tuleb hoolikalt jälgida, et intravenoosselt manustatav annus vastaks suukaudsele annusele. Soovitatav on tsüklosporiini kasutuskogemusega arsti konsultatsioon. Välja arvatud nägemist ohustava endogeense uveiidiga patsientidel ja nefrootilise sündroomiga lastel, ei tohi ööpäevane koguannus kunagi ületada 5 mg/kg. Säilitusraviks tuleb kasutada individuaalselt määratud väikseimat efektiivset ja hästi talutavat annust. Patsientidel, kellel kindla aja jooksul (vastav teave vt allpool) ei ole saavutatud piisavat ravivastust või efektiivne annus ei ole kooskõlas kehtestatud ohutusjuhistega, tuleb ravi Sandimmun-iga lõpetada. Endogeenne uveiit Remissiooni saavutamiseks on soovitatav suukaudse algannusena manustada 5 mg/kg ööpäevas (kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna), kuni on saavutatud aktiivse soonkestapõletiku remissioon ja 28

29 nägemisteravuse paranemine. Refraktaarsetel juhtudel võib annust mõneks ajaks suurendada 7 mg/kg-ni ööpäevas. Kui Sandimmun üksinda ei taga piisavat ravitulemust, võib esialgse remissiooni saavutamiseks või põletiku pärssimiseks lisada süsteemse kortikosteroidravina prednisolooni või samaväärset ravimit ööpäevastes annustes 0,2...0,6 mg/kg. Pärast 3 kuud võib kortikosteroidi annust langetada väikseima toimiva annuseni. Säilitusraviks tuleb annust aeglaselt vähendada kuni väikseima efektiivse annuseni. Remissioonifaasis ei tohi see ületada 5 mg/kg ööpäevas. Enne immunosupressantide kasutamist tuleb välistada infektsioonist tingitud uveiit. Nefrootiline sündroom Remissiooni saavutamiseks manustatakse soovitatav ööpäevane annus kaheks väiksemaks suukaudseks annuseks jaotatuna. Kui neerufunktsioon (välja arvatud proteinuuria) on normaalne, on soovitatav ööpäevane annus järgmine: täiskasvanud: 5 mg/kg lapsed: 6 mg/kg Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei tohi algannus ületada 2,5 mg/kg ööpäevas. Sandimmun-i kombineerimine väikeses annuses suukaudse kortikosteroidraviga on soovitatav juhul, kui ainult Sandimmun-i toime ei ole piisav, eriti steroidresistentsetel patsientidel. Paranemiseks kuluv aeg varieerub 3-st kuni 6 kuuni olenevalt glomerulopaatia tüübist. Kui vastava aja möödudes ei täheldata paranemist, tuleb ravi Sandimmun-iga lõpetada. Annuseid tuleb kohandada individuaalselt vastavalt efektiivsusele (proteinuuria) ja ohutusele, kuid need ei tohi ületada 5 mg/kg ööpäevas täiskasvanutel ja 6 mg/kg ööpäevas lastel. Säilitusraviks tuleb annust aeglaselt vähendada kuni väikseima efektiivse annuseni. Reumatoidartriit Esimese 6 ravinädala jooksul on soovitatav annus 3 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse suu kaudu kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Kui toime ei ole piisav, võib taluvuse korral ööpäevast annust seejärel järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada 5 mg/kg. Täieliku toime saavutamiseks võib olla vaja ravi Sandimmun-iga jätkata kuni 12 nädalat. Säilitusraviks tuleb annust individuaalselt tiitrida kuni väikseima efektiivse annuseni vastavalt taluvusele. Sandimmun-i võib manustada kombinatsioonis väikeses annuses kortikosteroidide ja/või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (MSPVAd) (vt lõik 4.4). Sandimmun-i võib kombineerida ka väikeses annuses üks kord nädalas manustatava metotreksaadiga patsientidel, kes ei ole ainult metotreksaadiga saavutanud piisavat ravivastust, kasutades alguses 2,5 mg/kg Sandimmun-i ööpäevas kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna ning taluvuse korral on võimalus annust suurendada. Psoriaas Sandimmun-iga tohib alustada psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Selle haiguse variaabluse tõttu peab ravi olema individualiseeritud. Remissiooni saavutamiseks on soovitatav algannus 2,5 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse suu kaudu kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Kui 1 kuu möödudes ei täheldata paranemist, võib ööpäevast annust järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada 5 mg/kg. Ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel 5 mg/kg ööpäevas manustamisel 29

30 6 nädala jooksul ei saavutata psoriaasikollete piisavat taandumist või kellel efektiivne annus ei ole kooskõlas kehtestatud ohutusjuhistega (vt lõik 4.4). Esialgsete annuste 5 mg/kg ööpäevas kasutamine on õigustatud patsientidel, kelle seisund vajab kiiret paranemist. Kui on saavutatud rahuldav ravivastus, võib ravi Sandimmun-iga katkestada ning retsidiivi tekkimisel alustada ravi uuesti eelnevalt tõhusaks osutunud annuses. Mõnel patsiendil võib vajalikuks osutuda pidev säilitusravi. Säilitusraviks tuleb annust individuaalselt tiitrida kuni väikseima efektiivse annuseni, mis ei tohi ületada 5 mg/kg ööpäevas. Atoopiline dermatiit Ravi Sandimmun-iga tohib alustada atoopilise dermatiidi diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Selle haiguse variaabluse tõttu peab ravi olema individualiseeritud. Soovitatav annusevahemik on 2,5...5 mg/kg ööpäevas, manustatuna kaheks väiksemaks suukaudseks annuseks jaotatuna. Kui algannusega 2,5 mg/kg ööpäevas ei saavutata piisavat ravivastust 2 nädala jooksul, võib ööpäevast annust kiiresti suurendada maksimaalselt 5 mg/kg-ni. Väga rasketel juhtudel on kiire ja piisava toime saavutamine tõenäolisem algannuse 5 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Kui on saavutatud rahuldav ravivastus, tuleb annust järk-järgult vähendada ning võimalusel lõpetada ravi Sandimmun-iga. Retsidiivi tekkimisel võib teha täiendava ravikuuri Sandimmun-iga. Kuigi 8-nädalane ravikuur võib olla piisav, on kuni 1-aastane ravi osutunud tõhusaks ja hästi talutavaks eeldusel, et järgitakse ravi monitooringu juhiseid. Tsüklosporiini suukaudsete ravimvormide vahetamine Üleminek tsüklosporiini ühelt suukaudselt ravimvormilt teisele peab toimuma arsti järelevalve all, sealhulgas tuleb siirdamispatsientidel jälgida tsüklosporiini kontsentratiooni veres. Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Kõik näidustused Tsüklosporiini eritumine neerude kaudu on minimaalne ja neerukahjustus ei mõjuta oluliselt ravimi farmakokineetikat (vt lõik 5.2). Kuid ravimi nefrotoksilise toime tõttu (vt lõik 4.8) on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Siirdamisega mitteseotud näidustused Välja arvatud nefrootilise sündroomi tõttu ravi saavad patsiendid, ei tohi neerufunktsiooni häirega patsientidele tsüklosporiini manustada (vt alalõik täiendavate ettevaatusabinõude kohta siirdamisega mitteseotud näidustustel lõigus 4.4). Neerufunktsiooni häirega nefrootilise sündroomiga patsientidel ei tohi algannus ületada 2,5 mg/kg ööpäevas. Maksakahjustusega patsiendid Tsüklosporiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Maksakahjustusega patsientidel on kirjeldatud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni hinnanguliselt 2 kuni 3-kordset suurenemist. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vaja annust vähendada, et ravimisisaldus veres püsiks soovitatud sihtvahemikus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) ning tsüklosporiini taset veres on soovitatav jälgida kuni stabiilse taseme saavutamiseni. Lapsed Kliinilistes uuringutes on osalenud lapsed alates 1 aasta vanusest. Mitmes uuringus vajasid ja talusid lapsed täiskasvanutel kasutatavatest tsüklosporiini annustest suuremaid annuseid (kehakaalu kg alusel). Lastel ei soovitata Sandimmun-i kasutada siirdamisega mitteseotud näidustustel, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks (vt lõik 4.4). 30

31 Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad) Sandimmun-i kasutamise kogemus eakatel on vähene. Reumatoidartriidiga patsientidel läbi viidud tsüklosporiini kliinilistes uuringutes tekkis 65-aastastel või vanematel patsientidel ravi ajal suurema tõenäosusega süstoolne hüpertensioon ja pärast kuud kestnud ravi oli neil suurema tõenäosusega seerumi kreatiniinisisaldus suurenenud 50% algväärtusest. Eakale patsiendile annuse valimisel peab olema ettevaatlik, alustades tavaliselt soovitatud annusevahemiku väiksemate annustega, sest eakatel patsientidel on sagedamini halvenenud maksa, neerude või südame talitlus ning neil on ka rohkem kaasuvaid haigusi või samaaegselt kasutatavaid ravimeid ja suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele. Manustamisviis Suukaudne Sandimmun kapsleid tuleb neelata tervelt. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Samaaegne kasutamine toodetega, mille koostises on Hypericum perforatum (liht-naistepuna) (vt lõik 4.5). Samaaegne kasutamine ravimitega, mis on multiravimi väljavoolu transportija P-glükoproteiini ja orgaanilisi anioone transportivate proteiinide (OATP) substraadid ja mille kõrgenenud plasmakontsentratsioone seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega, näiteks bosentaan, dabigatraaneteksilaat ja aliskireen (vt lõik 4.5) 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Arstlik järelevalve Sandimmun-i tohivad välja kirjutada ainult arstid, kellel on immunosupressiivse ravi kasutamise kogemus ja võimalused patsiendi adekvaatseks jälgimiseks (sh regulaarseks igakülgseks arstlikuks kontrolliks, vererõhu mõõtmiseks ja laboratoorsete ohutusnäitajate määramiseks). Pärast siirdamist peab patsiendi ravi toimuma keskuses, kus on olemas piisavad laboratoorse ja meditsiinilise jälgimise võimalused. Säilitusravi eest vastutavale arstile tuleb anda patsiendi jälgimiseks vajalikku igakülgset teavet. Lümfoomid ja muud pahaloomulised kasvajad Sarnaselt teiste immunosupressantidega suureneb tsüklosporiini kasutamisel risk lümfoomide ja muude pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate tekkeks. Suurem risk tundub olevat seotud pigem immunosupressiooni koormuse ja kestuse kui spetsiifiliste ravimite kasutamisega. Mitut immunosupressanti (sh tsüklosporiini) sisaldavat raviskeemi tuleb seetõttu kasutada ettevaatlikult, sest see võib viia lümfoproliferatiivsete häirete ja soliidorganite kasvajate tekkeni, millest mõned on lõppenud surmaga. Arvestades pahaloomuliste nahakasvajate võimaliku tekkeriskiga, tuleb Sandimmun-i (eriti psoriaasi või atoopilise dermatiidi raviks) kasutavaid patsiente hoiatada, et nad väldiksid liigset kaitsevahendeid kasutamata päikese käes viibimist ning nad ei tohi saada samaaegset ultraviolett-b-kiirgust või PUVA fotokemoteraapiat. Infektsioonid Sarnaselt teiste immunosupressantidega soodustab tsüklosporiin mitmesuguste bakteriaalsete, seen-, parasitaarsete ja viirusinfektsioonide teket, mis on sageli põhjustatud oportunistlike patogeenide 31

32 poolt. Tsüklosporiini saavatel patsientidel on täheldatud latentsete polüoomiviirusest tingitud infektsioonide aktiveerumist, mis võib viia polüoomiviirusega seotud nefropaatia (PVAN), eriti BK-viirus-nefropaatia (BKVN) või JC viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeni. Need haigused on sageli seotud suure immunosupressiivse üldkoormusega ning nendega tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt arvestada immunosupresseeritud patsientide puhul, kellel on halvenenud neerufunktsioon või tekkinud neuroloogilised sümptomid. Kirjeldatud on raskeid ja/või surmaga lõppenud tagajärgi. Rakendada tuleb efektiivseid ennetavaid ja ravimeetmeid, eriti pikaajalist immunosupressiivset mitmikravi saavatel patsientidel. Nefrotoksilisus Sandimmun-ravi ajal võib tekkida sage ja potentsiaalselt raske komplikatsioon, milleks on seerumi kreatiniini- ja uureasisalduse suurenemine. Need funktsionaalsed muutused on annusest sõltuvad ja esialgu pöörduvad, tavaliselt annuse vähendamise järgselt. Pikaajalise ravi ajal võivad mõnel patsiendil tekkida strukturaalsed muutused neerudes (nt interstitsiaalne fibroos), mida neerusiirdamise patsientidel tuleb eristada kroonilisest äratõukereaktsioonist tingitud muutustest. Seetõttu on selle näidustuse korral vajalik pidev neerufunktsiooni jälgimine vastavalt kohalikele ravijuhistele (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Hepatotoksilisus Sandimmun võib põhjustada ka seerumi bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse annusest sõltuvaid pöörduvaid muutusi (vt lõik 4.8). Tsüklosporiiniga ravitud patsientidel on saadud teateid hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse, sh kolestaasi, ikteruse, hepatiidi ja maksapuudulikkuse kohta. Enamikel juhtudel esinesid patsientidel olulised kaasuvad haigused, seisundid ja muud soodustavad tegurid, sh infektsioossed komplikatsioonid ja hepatotoksilise toimega ravimite samaaegne kasutamine. Mõnel juhul, peamiselt siirdamispatsientidel, on kirjeldatud surmlõpet (vt lõik 4.8). Vajalik on neeru- ja maksafunktsiooni näitajate hoolikas jälgimine ning kõrvalekallete puhul võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad) Eakatel patsientidel tuleb eriti hoolikalt jälgida neerufunktsiooni. Tsüklosporiinisisalduse jälgimine (vt lõik 4.2) Sandimmun-i kasutamisel siirdamispatsientidel tuleb olulise ohutusabinõuna rutiinselt jälgida tsüklosporiini sisaldust veres. Tsüklosporiini sisalduse määramiseks täisveres on eelistatav kasutada spetsiifilistel monoklonaalsetel antikehadel põhinevaid meetodeid (lähteühendi määramiseks); kasutada võib ka kõrgefektiivset vedelikkromatograafiat (HPLC), mis samuti määrab lähteühendit. Plasma või seerumi kasutamisel tuleb järgida standardprotokolli (kellaaeg ja temperatuur). Maksasiirdamise patsientide esmaseks jälgimiseks tuleks kasutada monoklonaalseid antikehi või paralleelselt spetsiifilisi ja mittespetsiifilisi monoklonaalseid antikehi, tagamaks, et annus kindlustab piisava immunosupressiooni. Mitte-siirdamispatsientidel on soovitatav aeg-ajalt jälgida tsüklosporiini sisaldust veres. Näiteks kui Sandimmun-i manustatakse koos ainetega, mis mõjutavad tsüklosporiini farmakokineetikat või ebatavalise kliinilise vastuse korral (nt toime puudumine või ravimi talumatuse tõus, näiteks neerufunktsiooni häire korral). Tuleb meeles pidada, et tsüklosporiini kontsentratsioon veres, plasmas või seerumis on ainult üks paljudest teguritest, mis näitab patsiendi üldseisundit. Seetõttu on need tulemused annuse määramisel vaid suunava iseloomuga, arvestades samaaegselt ka teisi kliinilisi ja laboratoorseid näitajaid. Hüpertensioon Ravi ajal Sandimmun-iga on vajalik vererõhu regulaarne kontroll. Hüpertensiooni tekkimisel tuleb alustada sobivat vererõhku langetavat ravi. Eelistada tuleb antihüpertensiivset ravimit, mis ei mõjuta tsüklosporiini farmakokineetikat, nt isradipiin (vt lõik 4.5). Vere lipiididesisalduse suurenemine 32

33 Kuna Sandimmun on põhjustanud vere lipiididesisalduse pöörduvat vähest suurenemist, on soovitatav vere lipiididesisaldust määrata enne ravi alustamist ja pärast esimest ravikuud. Kui vere lipiididesisaldus on suurenenud, tuleb kaaluda rasvasisalduse piiramist toidus ja vajadusel annuse vähendamist. Hüperkaleemia Tsüklosporiini toimel suureneb hüperkaleemia risk, eriti neerufunktsiooni häirega patsientidel. Ettevaatlik peab olema ka tsüklosporiini manustamisel koos kaaliumi säästvate ravimite (nt kaaliumi säästvad diureetikumid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid) või kaaliumi sisaldavate ravimitega, samuti suure kaaliumisisalduse puhul toidus. Nendel juhtudel on soovitatav kaaliumisisalduse kontroll. Hüpomagneseemia Tsüklosporiini toimel kiireneb magneesiumi kliirens. See võib põhjustada sümptomaatilist hüpomagneseemiat, eriti siirdamisaegsel perioodil. Seetõttu soovitatakse siirdamisaegsel perioodil kontrollida seerumi magneesiumisisaldust, eriti neuroloogiliste sümptomite esinemisel. Vajadusel manustada magneesiumipreparaate. Hüperurikeemia Hüperurikeemiaga patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik. Nõrgestatud elusvaktsiinid Tsüklosporiinravi ajal võib vaktsineerimine olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.5). Koostoimed Ettevaatlik peab olema, kui tsüklosporiini manustatakse koos ravimitega, mis oluliselt tõstavad või langetavad tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni läbi CYP3A4 ja/või P-glükoproteiinide inhibeerimise või indutseerimise (vt lõik 4.5). Nefrotoksilisust tuleb jälgida, kui alustatakse tsüklosporiinravi koos ainetega, mis suurendavad tsüklosporiini kontsentratsiooni või ainetega, millel on sünergiline toime nefrotoksilisusele (vt lõik 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamist tuleks vältida (vt lõik 4.5). Tsüklosporiin on CYP3A4, multiravim transporter P-glükoproteiini ja orgaaniliste anioontransportvalkude (OATP) inhibiitor ja võib suurendada selliste samaaegselt manustatavate ainete plasmakontsentratsiooni, mis on selle ensüümi ja/või transporterite substraadid. Ettevaatlik peab olema selliste ravimite manustamisel koos tsüklosporiiniga või tuleks samaaegset kasutamist vältida (vt lõigud 4.5). Tsüklosporiin suurendab HMG CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinide) ekspositsiooni. Tsüklosporiiniga samaaegsel manustamisel tuleb statiinide annust vähendada ja teatud statiinidega tuleb samaaegset kasutamist vältida vastavalt antud toimeaine kohta kehtivatele soovitustele. Statiinravi tuleks ajutiselt katkestada või lõpetada müopaatia sümptomitega patsientidel või patsientidel, kellel on tõsise neerukahjustuse riskifaktorid, sealhulgas rabdomüolüüsist põhjustatud neerupuudulikkus (vt lõik 4.5). Tsüklosporiini ja lerkanidipiini koosmanustamise järgselt suurenes lerkanidipiini AUC kolm korda ning tsüklosporiini AUC suurenes 21%. Seetõttu tuleb vältida tsüklosporiini ja lerkanidipiini kooskasutamist. Tsüklosporiini manustamine 3 tundi pärast lerkanidipiini ei avaldanud mõju lerkanidipiini AUC-le, kuid tsüklosporiini AUC suurenes 27%. Sellist kombinatsiooni tuleb seetõttu kasutada ettevaatusega jättes manustamisel vähemalt 3 tunnise intervalli. Erilised abiained: polüoksüül 40 hüdrogeenitud kastoorõli Sandimmun sisaldab polüoksüül 40 hüdrogeenitud kastoorõli, mis võib põhjustada maoärritust ja kõhulahtisust. 33

34 Erilised abiained: etanool Sandimmun sisaldab umbes 12 mahu% etanooli. Sandimmun-i 500 mg annus sisaldab 500 mg etanooli, mis on samaväärne umbes 15 ml õlle või 5 ml veiniga. See võib olla ohtlik alkohoolikute puhul ning sellega tuleb arvestada rasedate või imetavate naiste, samuti maksahaiguse või epilepsiaga patsientide puhul või kui patsient on laps. Erilised abiained: Sorbitool Kui teil esineb fruktoositalumatus, rääkige sellest oma arstile enne selle ravimi võtmist, kuna see sisaldab sorbitooli. Täiendavad ettevaatusabinõud siirdamisega mitteseotud näidustuste puhul Tsüklosporiini ei tohi manustada patsiendid, kellel on neerufunktsiooni häired (välja arvatud nefrootilise sündroomiga patsiendid, kellel on lubatava raskusega neerukahjustus), ravile allumatu hüpertensioon, ravile allumatud infektsioonid või ükskõik milline pahaloomuline kasvaja. Enne ravi alustamist tuleb vähemalt kahe e-gfr mõõtmise abil usaldusväärselt hinnata algset neerufunktsiooni. Neerufunktsiooni tuleb annuse kohandamiseks sageli hinnata kogu ravi ajal (vt lõik 4.2). Täiendavad ettevaatusabinõud endogeense uveiidi korral Sandimmun-i tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel on närvisüsteemi Behceti sündroom. Nendel patsientidel tuleb hoolikalt hinnata neuroloogilist staatust. Sandimmun-i kasutamise kogemus endogeense uveiidiga lastel on vähene. Täiendavad ettevaatusabinõud nefrootilise sündroomi korral Ravieelselt halvenenud neerufunktsiooniga patsientide raviks tuleb esialgu kasutada 2,5 mg/kg ööpäevas ning neid patsiente tuleb väga hoolikalt jälgida. Mõne patsiendi puhul võib olla raske avastada Sandimmun-ist tingitud neerufunktsiooni häireid nefrootilise sündroomiga seotud neerufunktsiooni muutuste tõttu. See selgitab, miks on Sandimmuniga seostatud neerude strukturaalseid muutusi harva täheldatud ilma seerumi kreatiniinisisalduse suurenemiseta. Neerubiopsiat tuleb kaaluda steroidtundliku minimaalsete muutustega nefropaatiaga patsientidel, kellel ravi Sandimmun-iga on kestnud üle 1 aasta. Immunosupressantidega (sh tsüklosporiiniga) ravitud nefrootilise sündroomiga patsientidel on vahetevahel kirjeldatud pahaloomuliste kasvajate (sh Hodgkini lümfoomi) teket. Täiendavad ettevaatusabinõud reumatoidartriidi korral Pärast 6 ravikuud tuleb neerufunktsiooni hinnata iga nädala järel sõltuvalt haiguse stabiilsusest, samaaegselt kasutatavatest ravimitest ja kaasuvatest haigustest. Sagedasem kontroll on vajalik juhul, kui Sandimmun-i annust suurendatakse või alustatakse ravi mittesteroidse põletikuvastase ravimiga (MSPVA) või suurendatakse selle annust. Ravi Sandimmun iga võib olla vaja lõpetada ka juhul, kui ravi ajal tekib hüpertensioon, mis ei allu vastavale ravile. Nagu ka muu pikaajalise immunosupressiivse ravi puhul, tuleb meeles pidada lümfoproliferatiivsete häirete suuremat tekkeriski. Eriti ettevaatlik peab olema Sandimmun-i kasutamisel kombinatsioonis metotreksaadiga mõlema ravimi nefrotoksilise toime tõttu. Täiendavad ettevaatusabinõud psoriaasi korral Ravi Sandimmun-iga on soovitatav lõpetada juhul, kui ravi ajal tekib hüpertensioon, mis ei allu vastavale ravile. 34

35 Eakaid patsiente tuleks ravida ainult väga raskekujulise psoriaasi korral ning eriti hoolikalt tuleb jälgida neerufunktsiooni. Sandimmun-i kasutamise kogemus psoriaasiga lastel on vähene. Tsüklosporiini saavatel psoriaasiga patsientidel, nagu ka tavapärase immunosupressiivse ravi puhul, on kirjeldatud pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate teket. Nahakolletest, mis ei ole tüüpilised psoriaasile, kuid kahtlustatakse pahaloomulist või selle eelset protsessi, tuleb võtta biopsia enne Sandimmun-iga ravi alustamist. Pahaloomuliste või nende eelsete nahamuutustega patsiente tohib Sandimmun-iga ravida ainult pärast nahamuutuste vastavat ravi ning kui puuduvad muud eduka ravi võimalused. Vähestel Sandimmun-iga ravitud psoriaasiga patsientidel on tekkinud lümfoproliferatiivsed häired, mis reageerisid ravi kohesele lõpetamisele. Sandimmun-i saavad patsiendid ei tohi saada samaaegset ultraviolett-b-kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat. Täiendavad ettevaatusabinõud atoopilise dermatiidi korral Ravi Sandimmun-iga on soovitatav lõpetada juhul, kui ravi ajal tekib hüpertensioon, mis ei allu vastavale ravile. Sandimmun-i kasutamise kogemus atoopilise dermatiidiga lastel on vähene. Eakaid patsiente tuleks ravida ainult väga raskekujulise atoopilise dermatiidi korral ning eriti hoolikalt tuleb jälgida neerufunktsiooni. Atoopilise dermatiidi ägenemistega on sageli seotud healoomuline lümfadenopaatia, mis alati taandub iseeneslikult või haiguse üldise paranemise käigus. Tsüklosporiinravi ajal tekkivat lümfadenopaatiat tuleb regulaarselt jälgida. Lümfadenopaatia korral, mis püsib vaatamata haiguse aktiivsuse vähenemisele, tuleb ettevaatusabinõuna teha biopsia, et välistada lümfoomi võimalus. Enne Sandimmun-iga ravi alustamist peab aktiivsel herpes simplex i infektsioonil laskma paraneda, kuid infektsioon ei ole tingimata ravi katkestamise põhjus, kui see tekib ravi ajal, välja arvatud juhul, kui infektsioon on raske. Staphylococcus aureus e poolt põhjustatud nahainfektsioonid ei ole Sandimmun-ravi absoluutne vastunäidustus, kuid neid tuleb ravida sobivate antibakteriaalsete ravimitega. Vältida tuleb suukaudse erütromütsiini kasutamist, mis teadaolevalt võib põhjustada tsüklosporiini kontsentratsiooni suurenemist veres (vt lõik 4.5). Alternatiivi puudumisel soovitatakse hoolikalt jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni veres, neerufunktsiooni ja tsüklosporiini võimalike kõrvaltoimete teket. Sandimmun-i saavad patsiendid ei tohi saada samaaegset ultraviolett-b-kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat. Kasutamine lastel siirdamisega mitteseotud näidustustel Puudub piisav Sandimmun l-i kasutamise kogemus, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks. Ei saa soovitada ravimi kasutamist alla 16 aasta vanustel lastel siirdamisega mitteseotud näidustustel peale nefrootilise sündroomi. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Koostoimed ravimitega 35

36 Järgnevalt on loetletud need tsüklosporiini paljudest koostoimetest, mis on piisavalt tõestatud ja omavad kliinilist mõju. On teada, et mitmed ravimid suurendavad või vähendavad tsüklosporiini sisaldust plasmas või täisveres, tavaliselt tsüklosporiini metabolismis osalevate ensüümide (eriti CYP3A4) inhibeerimise või indutseerimise teel. Tsüklosporiin on samuti CYP3A4, paljude ravimite väljavoolu transportija P-glükoproteiini ja orgaanilisi anioone transportivate proteiinide (OATP) inhibiitor ning võib põhjustada samaaegselt kasutatavate ravimite, mis on selle ensüümi ja/või transportijate substraadid, plasmakontsentratsiooni suurenemist. Ravimid, mis teadaolevalt vähendavad või suurendavad tsüklosporiini biosaadavust: Siirdamispatsientidel on vajalik sagedane tsüklosporiini kontsentratsiooni määramine ja vajadusel tsüklosporiini annuse kohandamine. Eriti kaasuvate ravimite määramisel või ärajätmisel. Mittesiirdamispatsientidel ei ole kontsentratsiooni ja kliinilise toime vaheline suhe nii hästi määratletud. Kui ravimit, mis teadaolevalt suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni, manustatakse sageli, on vajalik sage neerufunktsiooni hindamine ja hoolikas tsüklosporiiniga seotud kõrvaltoimete jälgimine võib olla asjakohasem kui kontsentratsiooni mõõtmine veres. Tsüklosporiini kontsentratsiooni vähendavad ravimid Kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini indutseerijad vähendavad tõenäoliselt tsüklosporiini kontsentratsiooni. Näited ravimitest, mis vähedavad tsüklosporiini taset: Barbituraadid, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin; naftsilliin, intravenoosne sulfadimidiin, probukool, orlistat, hypericum perforatum (naistepuna), tiklopidiin, sulfiinpürasoon, terbinafiin, bosentaan. Tooteid, mille koostises on Hypericum perforatum (liht-naistepuna), ei tohi samaagselt kasutada Sandimmun-iga, sest tsüklosporiini plasmakontsentratsioon võib väheneda ja selle tagajärjel väheneda tsüklosporiini toime (vt lõik 4.3). Rifampitsiin indutseerib tsüklosporiini metabolismi sooltes ja maksas. Koosmanustamisel võib olla vajalik tsüklosporiini annuse 3 kuni 5-kordne suurendamine. Oktreotiid vähendab tsüklosporiini suukaudset imendumist ja vajalik võib olla tsüklosporiini annuse 50%-line suurendamine või üleminek intravenoossele manustamisele. Tsüklosporiini kontsentratsiooni suurendavad ravimid Kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiinide inhibiitorid võivad viia tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni. Näited: Nikardipiin, metoklopramiid, suukaudsed kontratseptiivid, metüülprednisoloon (suur annus), allopurinool, sapphape ja selle derivaadid, proteaasi inhibiitorid, imatiniib, kolhitsiin, nefasodoon. Makroliidantibiootikumid: Erütromütsiin võib tõsta tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni 4 kuni 7- korda, mis viib mõnikord nefrotoksilisuseni. On teatatud,et klaritromütsiin kahekordistab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni. Asitromütsiin suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni umbes 20%. Asoolid: Ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool võivad tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni rohkem kui kahekordistada. Verapamiil suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni veres 2 kuni 3-korda. Telapreviiriga koosmanustamine viis tsüklosporiini tavapärase annuse plasmakontsentratsiooni (AUC) hinnanguliselt 4,64-kordse tõusuni. 36

37 Amiodaroon tõstab oluliselt tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni samaaegselt seerumi kreatiniinisisalduse tõusuga. See koostoime võib ilmneda tükk aega pärast amiodarooni manustamise lõpetamist selle väga pika poolväärtusaja tõttu (umbes 50 päeva). On teatatud, et danasool suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni veres umbes 50%. Diltiaseem (annuses 90 mg/päevas) võib tõsta tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni kuni 50%. Imatiniib võib suurendada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja C max umbes 20%. Koostoimed toiduga Greibi ja greibimahla samaaegsel tarvitamisel suureneb tsüklosporiini biosaadavus. Suurenenud nefrotoksilisuse riskiga kombinatsioonid Ettevaatlik peab olema tsüklosporiini kasutamisel koos teiste nefrotoksiliste toimeainetega, nagu nt: aminoglükosiidid (sh gentamütsiin, tobramütsiin), amfoteritsiin B, tsiprofloksatsiin, vankomütsiin, trimetoprim (+ sulfametoksasool); fibriinhappe derivaadid (nt besafibraat, fenofibraat); MSPVAd (sh diklofenak, naprokseen, sulindak); melfalaan, histamiini H 2 -retseptorite antagonistid (nt tsimetidiin, ranitidiin); metotreksaat (vt lõik 4.4). Samaaegsel kasutamisel koos ravimiga, millel võib olla sünergiline toime nefrotoksilisusele, tuleb neerufunktsiooni hoolikalt jälgida. Kui ilmneb oluline neerufunktsiooni halvenemine, tuleb samaaegselt manustatava ravimi annust vähendada või kaaluda alternatiivset ravi. Nefrotoksilisuse ohu ja CYP3A4 ja/või P-gp vahendatud farmakokineetiliste interaktsioonide tõttu tuleks tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamist vältida (vt lõik 4.4). Tsüklosporiini toime teistele ravimitele Tsüklosporiin on CYP3A4, multiravim transporter P-glükoproteiini ja orgaaniliste anioontransportvalkude (OATP) inhibiitor. Tsüklosporiini manustamisel koos ravimitega, mis on CYP3A4, P-gp ja OATP substraadid, võib nende ravimite plasmakontsentratsioon tõusta. Mõned näited on loetletud allpool: Tsüklosporiin võib vähendada digoksiini, kolhitsiini, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinid) ja etoposiidi kliirensit. Kui mõnda nendest ravimitest kasutatakse koos tsüklosporiiniga, on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine, et märgata varakult ravimite toksilisuse sümptomeid. Toksilisuse esinemise korral on vajalik selle ravimi annuse vähendamine või manustamise lõpetamine. Tsüklosporiiniga koosmanustamisel tuleb statiinide annust vähendada ja vastavalt nende tootja soovitustele teatud statiinidega koosmanustamist vältida. Tsüklosporiiniga kooskasutamise tagajärjel tekkinud sagedamini kasutatavate statiinide plasmakontsentratsiooni muutused on tabelis 1. Statiinravi tuleks ajutiselt katkestada või lõpetada müopaatia sümptomitega patsientidel või patsientidel, kellel on tõsise neerukahjustuse riskifaktorid, sealhulgas rabdomüolüüsist põhjustatud neerupuudulikkus. Tabel 1 Plasmakontsentratsiooni muutus sagedamini kasutatavate statiinide ja tsüklosporiini koosmanustamisel Statiin Saadaolevad annused Plasmakontsentratsioon i muutus tsüklosporiiniga koosmanustamisel (kordades) 37

38 Atorvastatiin mg 8-10 Simvastatiin mg 6-8 Fluvastatiin mg 2-4 Lovastatiin mg 5-8 Pravastatiin mg 5-10 Rosuvastatiin 5-40 mg 5-10 Pitavastatiin 1-4 mg 4-6 Tsüklosporiini ja lerkanidipiini koosmanustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Tsüklosporiini ja P-gp substraadi aliskireeni samaaegse manustamise järgselt suurenes aliskireeni C max ligikaudu 2,5 korda ja AUC ligikaudu 5 korda. Sellel puudus aga oluline mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini ja aliskireeni koosmanustamist ei soovitata (vt lõik 4.3). Dabigatraaneteksilaadiga samaaegne kasutamine ei ole soovitatav tsüklorporiini P-gp inhibeeriva toime tõttu (vt lõik 4.3). Nifedipiini ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel võib suureneda igemete hüperplaasia esinemissagedus võrreldes sellega, mida täheldatakse ainult tsüklosporiini kasutamisel. On leitud, et diklofenaki ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel suureneb oluliselt diklofenaki biosaadavus, mille võimalik tagajärg on pöörduv neerufunktsiooni kahjustus. Diklofenaki biosaadavuse suurenemist põhjustab suurima tõenäosusega ravimi ulatusliku esmase maksapassaaži vähenemine. Kui tsüklosporiiniga samaaegselt manustatakse MSPVAsid, mis läbivad esmase maksapassaaži vähesel määral (nt atsetüülsalitsüülhape), ei ole biosaadavuse suurenemist oodata. Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist on täheldatud uuringutes, kus everoliimust või siroliimust kasutati kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooni täisannusega. See toime on sageli pöörduv tsüklosporiini annuse vähendamise järgselt. Everoliimus ja siroliimus avaldasid vaid vähest mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini samaaegsel manustamisel suureneb märkimisväärselt everoliimuse ja siroliimuse kontsentratsioon veres. Ettevaatlik peab olema kaaliumi säästvate ravimite (nt kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptorite antagonistid) või kaaliumi sisaldavate ravimite samaaegsel kasutamisel, sest selle tagajärjel võib tekkida seerumi kaaliumisisalduse oluline suurenemine (vt lõik 4.4). Tsüklosporiini toimel võib suureneda repagliniidi plasmakontsentratsioon ja seeläbi hüpoglükeemia risk. Bosentaani ja tsüklosporiini koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes bosentaani plasmakontsentratsioon mitmekordselt ja tsüklosporiini ekspositsioon langes 35%. Tsüklosporiini ja bosentaani koosmanustamist ei soovitata (vt ülalpool lõik Tsüklosporiini kontsentratsiooni vähendavad ravimid ja lõik 4.3). Ambrisentaani ja tsüklosporiini korduvate annuste manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes ambrisentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 2 korda, samal ajal kui tsüklosporiini plasmakontsentratsioon suurenes vaid vähesel määral (ligikaudu 10%). Onkoloogilistel patsientidel, kellele manustati intravenoosselt antratsükliinantibiootikume (nt doksorubitsiin, mitoksantroon, daunorubitsiin) ja väga suurtes annustes tsüklosporiini, täheldati antratsükliinantibiootikumide plasmakontsentratsiooni märkimisväärset suurenemist. Ravi ajal tsüklosporiiniga võib vaktsineerimise efektiivsus olla vähenenud ning vältida tuleks nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist. 38

39 Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Rasedus Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet rottide ja küülikute reproduktiivsusele. Sandimmun-i kasutamise kogemus rasedatel on piiratud. Rasedatel, kes saavad siirdamise järgselt immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme, esineb enneaegse sünnituse (<37 nädala) oht. Piiratud hulgal andmeid on saadud tsüklosporiiniga in utero kokku puutunud laste kohta kuni umbes 7 aasta vanuseni. Nendel lastel olid neerufunktsioon ja vererõhu väärtused normaalsed. Samas puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud rasedatel ning seetõttu tohib Sandimmun-i raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu emale õigustab võimalikke riske lootele. Rasedate puhul tuleb arvestada ka Sandimmun-i ravimvormide etanoolisisaldusega (vt lõik 4.4). Imetamine Tsüklosporiin eritub rinnapiima. Imetavate naiste puhul tuleb samuti arvestada Sandimmun-i ravimvormide etanoolisisaldusega (vt lõik 4.4). Sandimmun-iga ravi saavad emad ei tohi lapsi rinnaga toita, sest ravim võib rinnapiimatoidul vastsündinutel/imikutel põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine tuleb otsustada arvestades ravi kasu naisele. Fertiilsus Sandimmun-i toime kohta inimeste fertiilsusele on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.3). 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Puuduvad andmed Sandimmun-i toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. 4.8 Kõrvaltoimed Ohutusandmete kokkuvõte Kliinilistes uuringutes täheldatud ja tsüklosporiini manustamisega seotud põhilised kõrvaltoimed on neerufunktsiooni häired, treemor, hirsutism, hüpertensioon, kõhulahtisus, isutus, iiveldus ja oksendamine. Paljud tsüklosporiinraviga seotud kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja taanduvad annuse vähendamisel. Erinevate näidustuste puhul on kõrvaltoimete üldine spekter põhiolemuselt sarnane; kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskuse osas esineb siiski erinevusi. Kuna transplantatsiooni järgselt on vajalikud suuremad algannused ja pikem säilitusravi kestus, esineb siirdamispatsientidel kõrvaltoimeid sagedamini ja need on tavaliselt raskemad kui muudel näidustustel ravi saavatel patsientidel. Intravenoosse manustamise järgselt on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4). Infektsioonid ja infestatsioonid Immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk (viirus-, bakteriaalsete, seen-, parasitaarsete) infektsioonide tekkeks (vt lõik 4.4). Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid. Ägeneda võivad ka olemasolevad infektsioonid ja polüoomiviirusinfektsioonide reaktiveerumine võib viia polüoomiviirusega seotud nefropaatia (PVAN) või JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeni. Kirjeldatud on raskeid tagajärgi ja/või surmlõpet. 39

40 Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk lümfoomide või lümfoproliferatiivsete häirete ja muude pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate tekkeks. Pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus suureneb ravi intensiivsuse ja kestuse suurenedes (vt lõik 4.4). Mõned pahaloomulised kasvajad võivad lõppeda surmaga. Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed (tabel 1) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside andmebaasi järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed liigitatud esinemissageduse järgi, kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed esimesena. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhineb iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria järgmisel konventsioonil (CIOMS III): väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni <1/100); harv ( 1/ kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1: Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Leukopeenia Aeg-ajalt Trombotsütopeenia, aneemia Harv Hemolüütilis-ureemiline sündroom, mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia Teadmata* Trombootiline mikroangiopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Hüperlipideemia Sage Hüperglükeemia, isutus, hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpomagneseemia Närvisüsteemi häired Väga sage Treemor, peavalu Sage Krambid, paresteesia Aeg-ajalt Entsefalopaatia, sh pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES), sümptomid nagu krambid, segasus, desorientatsioon, reageerimisvõime vähenemine, agitatsioon, unetus, nägemishäired, kortikaalne pimedus, kooma, parees ja tserebellaarne ataksia Harv Motoorne polüneuropaatia Väga harv Nägemisnärvi diski turse, sh papillödeem koos võimaliku nägemislangusega healoomulise intrakraniaalse rõhu tõusu tagajärjel Teadmata* Migreen Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon Sage Õhetus Seedetrakti häired Sage Iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne kõhus/kõhuvalu, kõhulahtisus, igemete hüperplaasia, peptiline haavand Harv Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Sage Maksafunktsiooni normist kõrvalekalle (vt lõik 4.4) Teadmata* Hepatotoksilisus ja maksakahjustus, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksapuudulikkus, mõnel juhul surmaga lõppev (vt lõik 4.4) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Hirsutism Sage Akne, hüpertrihhoos Aeg-ajalt Allergilised lööbed Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage Lihasvalu, lihaskrambid Harv Lihasnõrkus, müopaatia Neerude ja kuseteede häired Väga sage Neerufunktsiooni häired (vt lõik 4.4) 40

41 Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Harv Menstruaaltsükli häired, günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Palavik, väsimus, Aeg-ajalt Tursed, kehakaalu suurenemine * Turuletulekujärgse kasutamise käigus teatatud kõrvaltoimed, mille puhul kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata tõelise nimetaja puudumise tõttu. Muud turuletulekujärgse kasutamise käigus täheldatud kõrvaltoimed Tsüklosporiiniga ravitud patsientidel on teatatud hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse, sh kolestaasi, ikteruse, hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhtudest. Enamus teateid saadi patsientide kohta, kellel esinesid olulised kaasuvad haigused, seisundid ja muud soodustavad tegurid, nagu infektsioossed komplikatsioonid ja samaaegselt kasutatavad hepatotoksilise toimega ravimid. Mõningatel juhtudel (peamiselt siirdamispatsientidel) on teatatud surmlõppest (vt lõik 4.4). Äge ja krooniline nefrotoksilisus Kaltsineuriini inhibiitorit, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk ägeda ja kroonilise nefrotoksilisuse tekkeks. Sandimmun-i kasutamisega seoses on saadud vastavaid teateid kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt. Ägeda nefrotoksilisuse juhtudega kaasnesid ioonide homöostaasi häired, nagu hüperkaleemia, hüpomagneseemia ja hüperurikeemia. Kroonilised morfoloogilised muutused hõlmasid arterioolide hüalinoosi, neerutorukeste atroofiat ja interstitsiaalset fibroosi (vt lõik 4.4). Lapsed Kliinilistes uuringutes on osalenud lapsed alates 1 aasta vanusest, kellel tsüklosporiini tavaliste annuste kasutamisel on täheldatud täiskasvanutega võrreldavat ohutusprofiili. 4.9 Üleannustamine Tsüklosporiini suukaudne LD 50 hiirtel on 2329 mg/kg, rottidel 1480 mg/kg ja küülikutel >1000 mg/kg. Intravenoosne LD 50 on hiirtel 148 mg/kg, rottidel 104 mg/kg ja küülikutel 46 mg/kg. Sümptomid Tsüklosporiini ägeda üleannustamise kogemus on vähene. Tsüklosporiini kuni 10 g (umbes 150 mg/kg) suukaudsed annused on olnud talutavad suhteliselt väheste kliiniliste sümptomitega, nagu oksendamine, uimasus, peavalu, tahhükardia ja mõnedel patsientidel mõõdukalt raske pöörduv neerufunktsiooni kahjustus. Siiski on rasketest mürgistusnähtudest teatatud tsüklosporiini juhusliku parenteraalse üleannustamise järgselt enneaegsetel vastsündinutel. Ravi Kõikidel üleannustamise juhtudel tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi. Oksendamise esilekutsumisest ja maoloputusest võib olla abi esimestel tundidel pärast ravimi suukaudset manustamist. Tsüklosporiin on ole olulisel määral dialüüsitav, samuti ei ole ravim hästi eemaldatav aktiivsöega hemoperfusiooni teel. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD01 Tsüklosporiin (tuntud ka kui tsüklosporiin A) on tsükliline polüpeptiid, mis koosneb 11 aminohappest. See on tugev immunosupressant, mis loomadel pikendab naha, südame, neerude, pankrease, luuüdi, peensoole või kopsude allogeensete transplantaatide eluiga. Uuringud näitavad, et tsüklosporiin pärsib rakulisi reaktsioone, sh allotransplantaadi vastu suunatud immuunreaktsiooni, 41

42 hilist tüüpi naha ülitundlikkust, eksperimentaalset allergilist entsefalomüeliiti, Freundi adjuvantartriiti, transplantaat peremehe vastu reaktsiooni ning ka T-rakkudest sõltuvate antikehade produktsiooni. Rakutasandil pidurdab tsüklosporiin lümfokiinide, sh interleukiin-2 (T-rakkude kasvufaktor, TCGF) moodustumist ja vabanemist. Tsüklosporiin blokeerib rakutsükli G 0 või G 1 faasis olevaid puhkeolekus lümfotsüüte ja pidurdab antigeeni poolt vallandatud lümfokiinide vabanemist aktiveeritud T-rakkudest. Kõik olemasolevad tõendid näitavad, et tsüklosporiinil on spetsiifiline ja pöörduv toime lümfotsüütidele. Erinevalt tsütostaatikumidest ei mõjuta ravim vereloomet ega fagotsüütide funktsiooni. Inimestel on teostatud edukaid soliidorganite ja luuüdi siirdamisi, kasutades tsüklosporiini äratõukereaktsiooni ja transplantaat-peremehe-vastu reaktsiooni vältimiseks ja raviks. Tsüklosporiini on edukalt kasutatud nii C-hepatiidi viiruse (HCV) suhtes positiivsetel kui negatiivsetel maksasiirdamise patsientidel. Tsüklosporiinravi tõhusat toimet on demonstreeritud ka mitmesuguste seisundite puhul, mis on teadaolevalt või arvatavasti autoimmuunse geneesiga. Lapsed: Tsüklosporiin on olnud efektiivne steroidtundliku nefrootilise sündroomi ravis. 5.2 Farmakokineetilised omadused Imendumine Sandimmun-i suukaudse manustamise järgselt saavutatakse kõrgeim kontsentratsioon veres 1 kuni 6 tunniga. Absoluutne suukaudne biosaadavus Sandimmun-i manustamise järgselt on 20 kuni 50%. Tsüklosporiini imendumine on muutuv ja seda võib mõjutada toit. Sandimmun-i manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga suurenes AUC C max umbes 37%. Terapeutilise annuse vahemikus on kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas ja plasmakontsentratsiooni/aja kõvera alune ala annusega proportsionaalsed; täisveres on suhe siiski mittelineaarne. Sandimmun-i suukaudne lahus ja pehmed želatiinkapslid on bioekvivalentsed. Inter- ja intraindividuaalne variaablus on vahemikus 18 kuni 74%. Jaotumine Tsüklosporiin jaotub laialdaselt vereringest väljapoole. Keskmine näiv jaotusruumala on 3,5 l/kg. Veres leidub % ravimist plasmas, 4...9% lümfotsüütides, % granulotsüütides ja % erütrotsüütides. Plasmas on ligikaudu 90% seondunud valkudega, peamiselt lipoproteiinidega. Biotransformatsioon Tsüklosporiini metaboliseerub ulatuslikult ligikaudu 15-ks metaboliidiks. Metabolism toimub peamiselt maksas tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) kaudu ja peamine metabolismitee sisaldab monoja dihüdroksüleerimist ning N-demetüleerimist molekuli mitmetes positsioonides. Kõik seni tuvastatud metaboliidid sisaldavad algaine terviklikku peptiidstruktuuri; mõned omavad nõrka immunosupressiivset aktiivsust (kuni üks kümnendik muutmata ravimist). Eritumine Tsüklosporiini terminaalse poolväärtusaja kohta esitatud andmed on väga erinevad, sõltuvalt kasutatud määramismeetodist ja uuritud patsientidest. Terminaalne poolväärtusaeg jäi vahemikku 6,3 tunnist tervetel vabatahtlikel kuni 20,4 tunnini raske maksahaigusega patsientidel. Eritumine toimub peamiselt sapi kaudu. Ainult 6% suukaudsest annusest eritub uriiniga ning vähem kui 1% muutumatul kujul (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Eritumise poolväärtusaeg neerusiirdamise patsientidel oli umbes 11 tundi, vahemikus 4-st kuni 25 tunnini. Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel läbi viidud uuringus moodustas süsteemne kliirens ligikaudu kaks kolmandikku normaalse neerufunktsiooniga patsientide keskmisest süsteemsest kliirensist. 42

43 Dialüüsiga eemaldati vähem kui 1% manustatud annusest. Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel on täheldatud tsüklosporiini ekspositsiooni ligikaudu 2 kuni 3-kordset suurenemist. Biopsiaga kinnitatud tsirroosi ja raske maksakahjustusega patsientidel läbi viidud uuringus oli terminaalne poolväärtusaeg 20,4 tundi (vahemik 10,8...48,0 tundi) võrreldes 7,4...11,0 tunniga tervetel isikutel. Lapsed Farmakokineetilised andmed laste kohta, kellele on manustatud Sandimmun-i või Sandimmun Neorali, on väga piiratud. 15-l neerusiirdamispatsiendil vanuses 3-16 aastat oli tsüklosporiini kliirens täisverest pärast Sandimmun-i intravenoosset manustamist 10,6±3,7 ml/min/kg (analüüs: Cyclo-trac specific RIA). Uuringus, mis viidi läbi 7-l neerusiirdamispatsiendil vanuses 2-16 aastat, oli tsüklosporiini kliirens vahemikus 9,8 kuni 15,5 ml/min/kg. 9-l maksasiirdamispatsiendil vanuses 0,6-5,6 aastat oli kliirens 9,3±5,4 ml/min/kg (analüüs: HPLC). Võrreldes täiskasvanud siirdamispatsientide populatsiooniga, olid erinevused Sandimmun Neoral i ja Sandimmun i biosaadavuses lastel võrreldavad vaadeldud täiskasvanutega. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Suukaudsel manustamisel ei leitud tsüklosporiinil mutageenset ega teratogeenset toimet (rottidele manustati suu kaudu kuni 17 mg/kg/päevas ja küülikutele kuni 30 mg/kg/päevas) standardsete testsüsteemidega. Toksilistes annustes (rottidel 30 mg/kg/päevas ja küülikutele 100 mg/kg/päevas suukaudselt) oli tsüklosporiin embrüo- ja fetotoksiline, mida näitas suurenenud pre- ja postnataalne suremus ning loote kehakaalu vähenemine koos sellega seotud skeleti arengu peetusega. Kahes avaldatud uuringus, kus küülikud puutusid tsüklosporiiniga kokku in utero (10 mg/kg/päevas subkutaanselt), täheldati nefronite arvu vähenemist, neerude hüpertroofiat, süsteemset hüpertensiooni ja progresseeruvat neerupuudulikkust kuni 35 elunädalani. Intravenoosselt 12 mg/kg/päevas tsüklosporiini (see on inimestele soovitatavast intravenoossest annusest kaks korda suurem annus) saanud tiinete rottide loodetel oli suurenenud vatsakeste vaheseina defekti esinemissagedus. Neid leidusid ei ole demonstreeritud teistel liikidel ja nende tähtsus inimestele on teadmata. Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei täheldatud viljakuse langust. Tsüklosporiini on testitud mitmetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes ja ei ole leitud kliiniliselt olulist mutageensuse potentsiaali. Kartsinogeensuse uuringud viidi läbi isastel ja emastel rottidel ja hiirtel. 78-nädalases hiirte uuringus, kus kasutati annuseid 1, 4 ja 16 mg/kg/päevas, täheldati lümfotsütaarsete lümfoomide statistiliselt olulist sagenemist emasloomadel ning hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus keskmise annuse rühma isasloomadel ületas oluliselt kontrollväärtust. 24 kuud kestnud rottide uuringus, kus kasutati annuseid 0,5, 2 ja 8 mg/kg/päevas, ületas väikese annuse rühmas kõhunäärme Langerhansi saarekeste rakkude adenoomide esinemissagedus oluliselt kontrollväärtust. Hepatotsellulaarsed kartsinoomid ja kõhunäärme saarekeste rakkude adenoomid ei olnud annusest sõltuvad. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Kapsli sisu Veevaba etanool Interesterifitseeritud maisiõli Rafineeritud maisiõli 43

44 Kapsli kest Punane raudoksiid (E172) Titaaniumdioksiid (E 171) Glütserool 85% Spetsiaalne sorbitoolisiirup Želatiin Kapsli sisu Veevaba etanool Interesterifitseeritud maisiõli Rafineeritud maisiõli Kapsli kest Must raudoksiid (E172) Titaaniumdioksiid (E171) Glütserool 85% Spetsiaalne sorbitoolisiirup Želatiin Kapsli sisu Veevaba etanool Interesterifitseeritud maisiõli Rafineeritud maisiõli Kapsli kest Punane raudoksiid (E172) Titaaniumdioksiid (E171) Glütserool 85% Spetsiaalne sorbitoolisiirup Želatiin 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg 3 aastat. 6.4 Säilitamise eritingimused Kapsleid tuleb kuni kasutamiseni hoida blisterpakendis ja toatemperatuuril, mis ei ole kõrgem kui 30 C. Blisterpakendi avamisel on tunda iseloomulikku lõhna. See on normaalne ja ei tähenda, et kapslil on midagi viga. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu Kahepoolsest alumiiniumist blisterpakendid, mis koosnevad alumiiniumfooliumist alumisel ja ülemisel poolel. 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks Erinõuded puuduvad. 44

45 Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. 7. MÜÜGILOA HOIDJA [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] { Nimi ja aadress } {tel} {faks} {e- post } 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav {Liikmesriik/Amet} kodulehel. 45

46 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 100 mg/ml suukaudne lahus [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 ml suukaudset lahust sisaldab 100 mg tsüklosporiini. Teadaolevat toimet omavad abiained: Etanool: 100 mg/ml. Sandimmun suukaudne lahus sisaldab 12,6 mahuprotsenti (% v/v) etanooli (10,0% m/v). Abiainete täielik loetelu vt lõik RAVIMVORM Suukaudne lahus Selge või vähese väga peene sademega kollane kuni kollakaspruun lahus. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Siirdamisega seotud näidustused Soliidorgani transplantatsioon Soliidorgani transplantatsiooni järgse äratõukereaktsiooni vältimine. Transplantaadi rakulise äratõukereaktsiooni ravi patsientidel, kes on eelnevalt saanud teisi immunosupressante. Luuüdi siirdamine Allogeense luuüdi ja tüvirakkude siirdamise järgse äratõukereaktsiooni vältimine. Transplantaat peremehe vastu (graft-versus-host disease, GVHD) reaktsiooni ennetamine või ravi. Siirdamisega mitteseotud näidustused Endogeenne uveiit Mitteinfektsioosse etioloogiaga nägemist ohustav intermediaarne või posterioorne uveiit, mille korral tavapärane ravi ei ole andnud tulemusi või on põhjustanud vastuvõetamatuid kõrvaltoimeid. Behçet i uveiit korduvate ägenemistega ja põletiku levimisel võrkkestale patsientidel, kellel ei ole neuroloogilisi sümptomeid. Nefrootiline sündroom Steroidtundlik ja steroidresistentne nefrootiline sündroom, mis on tingitud primaarsetest neerupäsmakeste haigustest, nagu minimaalsete muutustega nefropaatia, fokaalsegmentaarne glomeruloskleroos või membranoosne glomerulonefriit. Sandimmun-i võib kasutada remissiooni saavutamiseks ja säilitamiseks. Seda võib kasutada ka steroididega saavutatud remissiooni säilitamiseks, võimaldades steroidravi lõpetada. 46

47 Reumatoidartriit Raske aktiivse reumatoidartriidi ravi. Psoriaas Raske psoriaasi ravi patsientidel, kellel tavapärane ravi on sobimatu või ebaefektiivne. Atoopiline dermatiit Sandimmun-i kasutamine on näidustatud raske atoopilise dermatiidiga patsientidel, kes vajavad süsteemset ravi. 4.2 Annustamine ja manustamisviis Annustamine Suukaudseks manustamiseks ette nähtud annusevahemikud on ainult soovituslikud. Sandimmun-i ööpäevased annused tuleb manustada ööpäeva jooksul kaheks võrdseks annuseks jaotatuna. On soovitatav, et Sandimmun-i manustatakse iga päev samal ajal vastavalt söögikordadele. Sandimmun-i tohib välja kirjutada ainult immunsupressioonravis ja/või organite siirdamises kogenud arst (või temaga tihedas koostöös). Siirdamine Soliidorgani transplantatsioon Ravi Sandimmun-iga tuleb alustada 12 tunni jooksul enne operatsiooni annusega mg/kg, mida manustatakse kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Selle ööpäevase annuse manustamist tuleb jätkata nädalat pärast operatsiooni, seejärel vähendada annust järk-järgult vastavalt ravimi sisaldusele veres vastavalt kohalikele immunosupressiooni ravijuhistele, kuni on saavutatud soovituslik säilitusannus ligikaudu mg/kg, mida manustatakse kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Kui Sandimmun-i manustatakse koos teiste immunosupressantidega (nt koos kortikosteroididega või osana kolmik- või nelikravist), võib kasutada väiksemaid annuseid (nt esialgse ravina mg/kg kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna). Luuüdi siirdamine Algannus tuleb manustada siirdamisele eelneval päeval. Enamikel juhtudel eelistatakse sellel eesmärgil kasutada Sandimmun infusioonilahuse kontsentraati. Soovitatav veenisisene annus on mg/kg ööpäevas. Selle annuse manustamist infusiooni teel jätkatakse vahetul siirdamisjärgsel perioodil kuni 2 nädalat, enne kui minnakse üle suukaudsele säilitusravile Sandimmun-iga ööpäevases annuses ligikaudu 12,5 mg/kg, mida manustatakse kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Säilitusravi tuleb jätkata vähemalt 3 kuud (ja eelistatavalt 6 kuud) enne annuse järk-järgulist vähendamist nullini, kui siirdamisest on möödunud üks aasta. Kui Sandimmun-i kasutatakse ravi alustamiseks, on soovitatav ööpäevane annus 12, mg/kg, mida manustatakse kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna, alustades ravimi manustamist siirdamisele eelneval päeval. Seedetrakti häirete esinemise korral, mis võivad vähendada imendumist, võib olla vaja kasutada Sandimmun-i suuremaid annuseid või intravenoosset ravi Sandimmun-iga. Mõnel patsiendil tekib transplantaat peremehe vastu reaktsioon pärast tsüklosporiinravi lõpetamist, kuid ravi taasalustamise järgselt saavutatakse tavaliselt soodsad tulemused. Sellistel juhtudel tuleb manustada esialgne suukaudne küllastusannus ,5 mg/kg, millele järgneb eelnevalt tõhusaks 47

48 osutunud säilitusannuse igapäevane suukaudne manustamine. Kergekujulise kroonilise transplantaat peremehe vastu reaktsiooni raviks tuleb kasutada Sandimmun-i väikeseid annuseid.. Siirdamisega mitteseotud näidustused Kasutades Sandimmun-i ükskõik millisel siirdamisega mitteseotud registreeritud näidustusel, tuleb kinni pidada järgmistest üldistest reeglitest: Enne ravi alustamist tuleb vähemalt kahe mõõtmise teel kindlaks määrata usaldusväärsed neerufunktsiooni esialgsed näitajad. Täiskasvanutel võib neerufunktsiooni hindamiseks kasutada MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) järgi arvutatud oodatavat glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, e-gfr) ning lastel tuleb e-gfr hindamiseks kasutada sobivat valemit. Kuna Sandimmun võib neerufunktsiooni halvendada, on oluline sage neerufunktsiooni hindamine. Kui e-gfr langeb algväärtusega võrreldes rohkem kui 25% rohkem kui ühel mõõtmisel, tuleb Sandimmun-i annust vähendada 25 kuni 50%. Kui e-grf langus võrreldes algväärtusega ületab 35%, tuleb kaaluda Sandimmun-i annuse vähendamist.need soovitused kehtivad ka juhul, kui patsiendi neerufunktsiooni väärtused jäävad laboratoorse normi piiresse. Kui annuse vähendamise abil ei saavutata e-gfr paranemist ühe kuu jooksul, tuleb ravi Sandimmun-iga lõpetada (vt lõik 4.4). Nõutav on regulaarne vererõhu jälgimine. Enne ravi alustamist on nõutav bilirubiini ja teiste maksafunktsiooni parameetrite hindamine ning ravi ajal on soovitatav nende tähelepanelik jälgimine. Lipiidide, kaaliumi, magneesiumi ja kusihappe määramine seerumis on soovitatav enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal. Aeg-ajalt võib siirdamisega mitteseotud näidustuste korral olla vajalik tsüklosporiini sisalduse jälgimine veres. Näiteks kui Sandimmun-i manustatakse koos ainetega, mis mõjutavad tsüklosporiini farmakokineetikat või ebatavalise kliinilise vastuse korral (nt toime puudumine või ravimi talumatuse tõus, näiteks neerufunktsiooni häire korral). Tavaline manustamistee on suukaudne. Kui kasutatakse infusioonilahuse kontsentraati, tuleb hoolikalt jälgida, et intravenoosselt manustatav annus vastaks suukaudsele annusele. Soovitatav on tsüklosporiini kasutuskogemusega arsti konsultatsioon. Välja arvatud nägemist ohustava endogeense uveiidiga patsientidel ja nefrootilise sündroomiga lastel, ei tohi ööpäevane koguannus kunagi ületada 5 mg/kg. Säilitusraviks tuleb kasutada individuaalselt määratud väikseimat efektiivset ja hästi talutavat annust. Patsientidel, kellel kindla aja jooksul (vastav teave vt allpool) ei ole saavutatud piisavat ravivastust või efektiivne annus ei ole kooskõlas kehtestatud ohutusjuhistega, tuleb ravi Sandimmun-iga lõpetada. Endogeenne uveiit Remissiooni saavutamiseks on soovitatav suukaudse algannusena manustada 5 mg/kg ööpäevas (kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna), kuni on saavutatud aktiivse soonkestapõletiku remissioon ja nägemisteravuse paranemine. Refraktaarsetel juhtudel võib annust mõneks ajaks suurendada 7 mg/kg-ni ööpäevas. Kui Sandimmun üksinda ei taga piisavat ravitulemust, võib esialgse remissiooni saavutamiseks või põletiku pärssimiseks lisada süsteemse kortikosteroidravina prednisolooni või samaväärset ravimit ööpäevastes annustes 0,2...0,6 mg/kg. Pärast 3 kuud võib kortikosteroidi annust langetada väikseima toimiva annuseni. Säilitusraviks tuleb annust aeglaselt vähendada kuni väikseima efektiivse annuseni. Remissioonifaasis ei tohi see ületada 5 mg/kg ööpäevas. 48

49 Enne immunosupressantide kasutamist tuleb välistada infektsioonist tingitud uveiit. Nefrootiline sündroom Remissiooni saavutamiseks manustatakse soovitatav ööpäevane annus kaheks väiksemaks suukaudseks annuseks jaotatuna. Kui neerufunktsioon (välja arvatud proteinuuria) on normaalne, on soovitatav ööpäevane annus järgmine: täiskasvanud: 5 mg/kg lapsed: 6 mg/kg Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei tohi algannus ületada 2,5 mg/kg ööpäevas. Sandimmun-i kombineerimine väikeses annuses suukaudse kortikosteroidraviga on soovitatav juhul, kui ainult Sandimmun-i toime ei ole piisav, eriti steroidresistentsetel patsientidel. Paranemiseks kuluv aeg varieerub 3-st kuni 6 kuuni olenevalt glomerulopaatia tüübist. Kui vastava aja möödudes ei täheldata paranemist, tuleb ravi Sandimmun-iga lõpetada. Annuseid tuleb kohandada individuaalselt vastavalt efektiivsusele (proteinuuria) ja ohutusele, kuid need ei tohi ületada 5 mg/kg ööpäevas täiskasvanutel ja 6 mg/kg ööpäevas lastel. Säilitusraviks tuleb annust aeglaselt vähendada kuni väikseima efektiivse annuseni. Reumatoidartriit Esimese 6 ravinädala jooksul on soovitatav annus 3 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse suu kaudu kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Kui toime ei ole piisav, võib taluvuse korral ööpäevast annust seejärel järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada 5 mg/kg. Täieliku toime saavutamiseks võib olla vaja ravi Sandimmun-iga jätkata kuni 12 nädalat. Säilitusraviks tuleb annust individuaalselt tiitrida kuni väikseima efektiivse annuseni vastavalt taluvusele. Sandimmun-i võib manustada kombinatsioonis väikeses annuses kortikosteroidide ja/või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (MSPVAd) (vt lõik 4.4). Sandimmun-i võib kombineerida ka väikeses annuses üks kord nädalas manustatava metotreksaadiga patsientidel, kes ei ole ainult metotreksaadiga saavutanud piisavat ravivastust, kasutades alguses 2,5 mg/kg Sandimmun-i ööpäevas kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna ning taluvuse korral on võimalus annust suurendada. Psoriaas Ravi Sandimmun-iga tohib alustada psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Selle haiguse variaabluse tõttu peab ravi olema individualiseeritud. Remissiooni saavutamiseks on soovitatav algannus 2,5 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse suu kaudu kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Kui 1 kuu möödudes ei täheldata paranemist, võib ööpäevast annust järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada 5 mg/kg. Ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel 5 mg/kg ööpäevas manustamisel 6 nädala jooksul ei saavutata psoriaasikollete piisavat taandumist või kellel efektiivne annus ei ole kooskõlas kehtestatud ohutusjuhistega (vt lõik 4.4). Esialgsete annuste 5 mg/kg ööpäevas kasutamine on õigustatud patsientidel, kelle seisund vajab kiiret paranemist. Kui on saavutatud rahuldav ravivastus, võib ravi Sandimmun-iga katkestada ning retsidiivi tekkimisel alustada ravi uuesti eelnevalt tõhusaks osutunud annuses. Mõnel patsiendil võib vajalikuks osutuda pidev säilitusravi. Säilitusraviks tuleb annust individuaalselt tiitrida kuni väikseima efektiivse annuseni, mis ei tohi ületada 5 mg/kg ööpäevas. 49

50 Atoopiline dermatiit Sandimmun-iga tohib alustada atoopilise dermatiidi diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Selle haiguse variaabluse tõttu peab ravi olema individualiseeritud. Soovitatav annusevahemik on 2,5...5 mg/kg ööpäevas, manustatuna kaheks väiksemaks suukaudseks annuseks jaotatuna. Kui algannusega 2,5 mg/kg ööpäevas ei saavutata piisavat ravivastust 2 nädala jooksul, võib ööpäevast annust kiiresti suurendada maksimaalselt 5 mg/kg-ni. Väga rasketel juhtudel on kiire ja piisava toime saavutamine tõenäolisem algannuse 5 mg/kg ööpäevas kasutamisel Kui on saavutatud rahuldav ravivastus, tuleb annust järk-järgult vähendada ning võimalusel lõpetada ravi Sandimmun-iga. Retsidiivi tekkimisel võib teha täiendava ravikuuri Sandimmun-iga. Kuigi 8-nädalane ravikuur võib olla piisav, on kuni 1-aastane ravi osutunud tõhusaks ja hästi talutavaks eeldusel, et järgitakse ravi monitooringu juhiseid. Tsüklosporiini suukaudsete ravimvormide vahetamine Üleminek tsüklosporiini ühelt suukaudselt ravimvormilt teisele peab toimuma arsti järelevalve all, sealhulgas tuleb siirdamispatsientidel jälgida tsüklosporiini kontsentratiooni veres. Neerukahjustusega patsiendid Kõik näidustused Tsüklosporiini eritumine neerude kaudu on minimaalne ja neerukahjustus ei mõjuta oluliselt ravimi farmakokineetikat (vt lõik 5.2). Kuid ravimi nefrotoksilise toime tõttu (vt lõik 4.8) on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Siirdamisega mitteseotud näidustused Välja arvatud nefrootilise sündroomi tõttu ravi saavad patsiendid, ei tohi neerufunktsiooni häirega patsientidele tsüklosporiini manustada (vt alalõik täiendavate ettevaatusabinõude kohta siirdamisega mitteseotud näidustustel lõigus 4.4). Neerufunktsiooni häirega nefrootilise sündroomiga patsientidel ei tohi algannus ületada 2,5 mg/kg ööpäevas. Maksakahjustusega patsiendid Tsüklosporiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Maksakahjustusega patsientidel on kirjeldatud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni hinnanguliselt 2 kuni 3-kordset suurenemist. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vaja annust vähendada, et ravimisisaldus veres püsiks soovitatud sihtvahemikus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) ning tsüklosporiini taset veres on soovitatav jälgida kuni stabiilse taseme saavutamiseni. Lapsed Kliinilistes uuringutes on osalenud lapsed alates 1 aasta vanusest. Mitmes uuringus vajasid ja talusid lapsed täiskasvanutel kasutatavatest tsüklosporiini annustest suuremaid annuseid (kehakaalu kg alusel). Lastel ei soovitata Sandimmun-i kasutada siirdamisega mitteseotud näidustustel, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks (vt lõik 4.4). Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad) Sandimmun-i kasutamise kogemus eakatel on vähene. Reumatoidartriidiga patsientidel läbi viidud tsüklosporiini kliinilistes uuringutes tekkis 65-aastastel või vanematel patsientidel ravi ajal suurema tõenäosusega süstoolne hüpertensioon ja pärast kuud kestnud ravi oli neil suurema tõenäosusega seerumi kreatiniinisisaldus suurenenud 50% algväärtusest. Eakale patsiendile annuse valimisel peab olema ettevaatlik, alustades tavaliselt soovitatud annusevahemiku väiksemate annustega, sest eakatel patsientidel on sagedamini halvenenud maksa, neerude või südame talitlus ning neil on ka rohkem kaasuvaid haigusi või samaaegselt kasutatavaid ravimeid ja suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele. 50

51 Manustamisviis Suukaudne Sandimmun suukaudset lahust tuleb lahjendada klaasist (mitte plastikust) anumas külma šokolaadijoogi, piima, puuviljamahla või koolajoogiga. Vahetult enne kasutamist tuleb lahust korralikult segada ja ühekorraga juua. Võmaliku mõju tõttu tsütokroom P450-sõltuvale ensüümsüsteemile, tuleb hoiduda greibimahla kasutamisest lahjendamiseks (vt lõik 4.5). Süstal ei tohi kokku puutuda lahustiga. Klaasi tuleb korralikult lahustiga loputada, et saada kätte terve annus. Süstalt ei tohi loputada, vaid selle välispind tuleb pühkida üle kuiva pabersalvrätiga, et eemaldada allesjäänud lahustitilgad (vt lõik 6.6). Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Samaaegne kasutamine toodetega, mille koostises on Hypericum perforatum (liht-naistepuna) (vt lõik 4.5). Samaaegne kasutamine ravimitega, mis on multiravimi väljavoolu transportija P-glükoproteiini ja orgaanilisi anioone transportivate proteiinide (OATP) substraadid ja mille kõrgenenud plasmakontsentratsioone seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega, näiteks bosentaan, dabigatraaneteksilaat ja aliskireen (vt lõik 4.5) 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Arstlik järelevalve Sandimmun-i tohivad välja kirjutada ainult arstid, kellel on immunosupressiivse ravi kasutamise kogemus ja võimalused patsiendi adekvaatseks jälgimiseks (sh regulaarseks igakülgseks arstlikuks kontrolliks, vererõhu mõõtmiseks ja laboratoorsete ohutusnäitajate määramiseks). Pärast siirdamist peab patsiendi ravi toimuma keskuses, kus on olemas piisavad laboratoorse ja meditsiinilise jälgimise võimalused. Säilitusravi eest vastutavale arstile tuleb anda patsiendi jälgimiseks vajalikku igakülgset teavet. Lümfoomid ja muud pahaloomulised kasvajad Sarnaselt teiste immunosupressantidega suureneb tsüklosporiini kasutamisel risk lümfoomide ja muude pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate tekkeks. Suurem risk tundub olevat seotud pigem immunosupressiooni koormuse ja kestuse kui spetsiifiliste ravimite kasutamisega. Mitut immunosupressanti (sh tsüklosporiini) sisaldavat raviskeemi tuleb seetõttu kasutada ettevaatlikult, sest see võib viia lümfoproliferatiivsete häirete ja soliidorganite kasvajate tekkeni, millest mõned on lõppenud surmaga. Arvestades pahaloomuliste nahakasvajate võimaliku tekkeriskiga, tuleb Sandimmun-i (eriti psoriaasi või atoopilise dermatiidi raviks) kasutavaid patsiente hoiatada, et nad väldiksid liigset kaitsevahendeid kasutamata päikese käes viibimist ning nad ei tohi saada samaaegset ultraviolett-b-kiirgust või PUVA fotokemoteraapiat. Infektsioonid Sarnaselt teiste immunosupressantidega soodustab tsüklosporiin mitmesuguste bakteriaalsete, seen-, parasitaarsete ja viirusinfektsioonide teket, mis on sageli põhjustatud oportunistlike patogeenide poolt. Tsüklosporiini saavatel patsientidel on täheldatud latentsete polüoomiviirusest tingitud infektsioonide aktiveerumist, mis võib viia polüoomiviirusega seotud nefropaatia (PVAN), eriti BK-viirus-nefropaatia (BKVN) või JC viirusega seotud progresseeruva multifokaalse 51

52 leukoentsefalopaatia (PML) tekkeni. Need haigused on sageli seotud suure immunosupressiivse üldkoormusega ning nendega tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt arvestada immunosupresseeritud patsientide puhul, kellel on halvenenud neerufunktsioon või tekkinud neuroloogilised sümptomid. Kirjeldatud on raskeid ja/või surmaga lõppenud tagajärgi. Rakendada tuleb efektiivseid ennetavaid ja ravimeetmeid, eriti pikaajalist immunosupressiivset mitmikravi saavatel patsientidel. Nefrotoksilisus Sandimmun-ravi ajal võib tekkida sage ja potentsiaalselt raske komplikatsioon, milleks on seerumi kreatiniini- ja uureasisalduse suurenemine. Need funktsionaalsed muutused on annusest sõltuvad ja esialgu pöörduvad, tavaliselt annuse vähendamise järgselt. Pikaajalise ravi ajal võivad mõnel patsiendil tekkida strukturaalsed muutused neerudes (nt interstitsiaalne fibroos), mida neerusiirdamise patsientidel tuleb eristada kroonilisest äratõukereaktsioonist tingitud muutustest. Seetõttu on selle näidustuse korral vajalik pidev neerufunktsiooni jälgimine vastavalt kohalikele ravijuhistele (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Hepatotoksilisus Sandimmun võib põhjustada ka seerumi bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse annusest sõltuvaid pöörduvaid muutusi (vt lõik 4.8). Tsüklosporiiniga ravitud patsientidel on saadud teateid hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse, sh kolestaasi, ikteruse, hepatiidi ja maksapuudulikkuse kohta. Enamikel juhtudel esinesid patsientidel olulised kaasuvad haigused, seisundid ja muud soodustavad tegurid, sh infektsioossed komplikatsioonid ja hepatotoksilise toimega ravimite samaaegne kasutamine. Mõnel juhul, peamiselt siirdamispatsientidel, on kirjeldatud surmlõpet (vt lõik 4.8). Vajalik on neeru- ja maksafunktsiooni näitajate hoolikas jälgimine ning kõrvalekallete puhul võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad) Eakatel patsientidel tuleb eriti hoolikalt jälgida neerufunktsiooni. Tsüklosporiinisisalduse jälgimine (vt lõik 4.2) Sandimmun-i kasutamisel siirdamispatsientidel tuleb olulise ohutusabinõuna rutiinselt jälgida tsüklosporiini sisaldust veres. Tsüklosporiini sisalduse määramiseks täisveres on eelistatav kasutada spetsiifilistel monoklonaalsetel antikehadel põhinevaid meetodeid (lähteühendi määramiseks); kasutada võib ka kõrgefektiivset vedelikkromatograafiat (HPLC), mis samuti määrab lähteühendit. Plasma või seerumi kasutamisel tuleb järgida standardprotokolli (kellaaeg ja temperatuur). Maksasiirdamise patsientide esmaseks jälgimiseks tuleks kasutada monoklonaalseid antikehi või paralleelselt spetsiifilisi ja mittespetsiifilisi monoklonaalseid antikehi, tagamaks, et annus kindlustab piisava immunosupressiooni. Mitte-siirdamispatsientidel on soovitatav aeg-ajalt jälgida tsüklosporiini sisaldust veres. Näiteks kui Sandimmun-i manustatakse koos ainetega, mis mõjutavad tsüklosporiini farmakokineetikat või ebatavalise kliinilise vastuse korral (nt toime puudumine või ravimi talumatuse tõus, näiteks neerufunktsiooni häire korral). Tuleb meeles pidada, et tsüklosporiini kontsentratsioon veres, plasmas või seerumis on ainult üks paljudest teguritest, mis näitab patsiendi üldseisundit. Seetõttu on need tulemused annuse määramisel vaid suunava iseloomuga, arvestades samaaegselt ka teisi kliinilisi ja laboratoorseid näitajaid. Hüpertensioon Ravi ajal Sandimmun-iga on vajalik vererõhu regulaarne kontroll. Hüpertensiooni tekkimisel tuleb alustada sobivat vererõhku langetavat ravi. Eelistada tuleb antihüpertensiivset ravimit, mis ei mõjuta tsüklosporiini farmakokineetikat, nt isradipiin (vt lõik 4.5). Vere lipiididesisalduse suurenemine Kuna Sandimmun on põhjustanud vere lipiididesisalduse pöörduvat vähest suurenemist, on soovitatav vere lipiididesisaldust määrata enne ravi alustamist ja pärast esimest ravikuud. Kui vere 52

53 lipiididesisaldus on suurenenud, tuleb kaaluda rasvasisalduse piiramist toidus ja vajadusel annuse vähendamist. Hüperkaleemia Tsüklosporiini toimel suureneb hüperkaleemia risk, eriti neerufunktsiooni häirega patsientidel. Ettevaatlik peab olema ka tsüklosporiini manustamisel koos kaaliumi säästvate ravimite (nt kaaliumi säästvad diureetikumid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid) või kaaliumi sisaldavate ravimitega, samuti suure kaaliumisisalduse puhul toidus. Nendel juhtudel on soovitatav kaaliumisisalduse kontroll. Hüpomagneseemia Tsüklosporiini toimel kiireneb magneesiumi kliirens. See võib põhjustada sümptomaatilist hüpomagneseemiat, eriti siirdamisaegsel perioodil. Seetõttu soovitatakse siirdamisaegsel perioodil kontrollida seerumi magneesiumisisaldust, eriti neuroloogiliste sümptomite esinemisel. Vajadusel manustada magneesiumipreparaate. Hüperurikeemia Hüperurikeemiaga patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik. Nõrgestatud elusvaktsiinid Tsüklosporiinravi ajal võib vaktsineerimine olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.5). Koostoimed Ettevaatlik peab olema, kui tsüklosporiini manustatakse koos ravimitega, mis oluliselt tõstavad või langetavad tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni läbi CYP3A4 ja/või P-glükoproteiinide inhibeerimise või indutseerimise (vt lõik 4.5). Nefrotoksilisust tuleb jälgida, kui alustatakse tsüklosporiinravi koos ainetega, mis suurendavad tsüklosporiini kontsentratsiooni või ainetega, millel on sünergiline toime nefrotoksilisusele (vt lõik 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamist tuleks vältida (vt lõik 4.5). Tsüklosporiin on CYP3A4, multiravim transporter P-glükoproteiini ja orgaaniliste anioontransportvalkude (OATP) inhibiitor ja võib suurendada selliste samaaegselt manustatavate ainete plasmakontsentratsiooni, mis on selle ensüümi ja/või transporterite substraadid. Ettevaatlik peab olema selliste ravimite manustamisel koos tsüklosporiiniga või tuleks samaaegset kasutamist vältida (vt lõigud 4.5). Tsüklosporiin suurendab HMG CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinide) ekspositsiooni. Tsüklosporiiniga samaaegsel manustamisel tuleb statiinide annust vähendada ja teatud statiinidega tuleb samaaegset kasutamist vältida vastavalt antud toimeaine kohta kehtivatele soovitustele. Statiinravi tuleks ajutiselt katkestada või lõpetada müopaatia sümptomitega patsientidel või patsientidel, kellel on tõsise neerukahjustuse riskifaktorid, sealhulgas rabdomüolüüsist põhjustatud neerupuudulikkus (vt lõik 4.5). Tsüklosporiini ja lerkanidipiini koosmanustamise järgselt suurenes lerkanidipiini AUC kolm korda ning tsüklosporiini AUC suurenes 21%. Seetõttu tuleb vältida tsüklosporiini ja lerkanidipiini kooskasutamist. Tsüklosporiini manustamine 3 tundi pärast lerkanidipiini ei avaldanud mõju lerkanidipiini AUC-le, kuid tsüklosporiini AUC suurenes 27%. Sellist kombinatsiooni tuleb seetõttu kasutada ettevaatusega jättes manustamisel vähemalt 3 tunnise intervalli. Erilised abiained: polüoksüül 40 hüdrogeenitud kastoorõli Sandimmun sisaldab polüoksüül 40 hüdrogeenitud kastoorõli, mis võib põhjustada maoärritust ja kõhulahtisust. Erilised abiained: etanool 53

54 Sandimmun sisaldab umbes 12 mahu% etanooli. Sandimmun-i 500 mg annus sisaldab 500 mg etanooli, mis on samaväärne umbes 15 ml õlle või 5 ml veiniga. See võib olla ohtlik alkohoolikute puhul ning sellega tuleb arvestada rasedate või imetavate naiste, samuti maksahaiguse või epilepsiaga patsientide puhul või kui patsient on laps. Täiendavad ettevaatusabinõud siirdamisega mitteseotud näidustuste puhul Tsüklosporiini ei tohi manustada patsiendid, kellel on neerufunktsiooni häired (välja arvatud nefrootilise sündroomiga patsiendid, kellel on lubatava raskusega neerukahjustus), ravile allumatu hüpertensioon, ravile allumatud infektsioonid või ükskõik milline pahaloomuline kasvaja. Enne ravi alustamist tuleb vähemalt kahe e-gfr mõõtmise abil usaldusväärselt hinnata algset neerufunktsiooni. Neerufunktsiooni tuleb annuse kohandamiseks sageli hinnata kogu ravi ajal (vt lõik 4.2). Täiendavad ettevaatusabinõud endogeense uveiidi korral Sandimmun-i tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel on närvisüsteemi Behceti sündroom. Nendel patsientidel tuleb hoolikalt hinnata neuroloogilist staatust. Sandimmun-i kasutamise kogemus endogeense uveiidiga lastel on vähene. Täiendavad ettevaatusabinõud nefrootilise sündroomi korral Ravieelselt halvenenud neerufunktsiooniga patsientide raviks tuleb esialgu kasutada 2,5 mg/kg ööpäevas ning neid patsiente tuleb väga hoolikalt jälgida. Mõne patsiendi puhul võib olla raske avastada Sandimmun-ist tingitud neerufunktsiooni häireid nefrootilise sündroomiga seotud neerufunktsiooni muutuste tõttu. See selgitab, miks on Sandimmuniga seostatud neerude strukturaalseid muutusi harva täheldatud ilma seerumi kreatiniinisisalduse suurenemiseta. Neerubiopsiat tuleb kaaluda steroidtundliku minimaalsete muutustega nefropaatiaga patsientidel, kellel ravi Sandimmun-iga on kestnud üle 1 aasta. Immunosupressantidega (sh tsüklosporiiniga) ravitud nefrootilise sündroomiga patsientidel on vahetevahel kirjeldatud pahaloomuliste kasvajate (sh Hodgkini lümfoomi) teket. Täiendavad ettevaatusabinõud reumatoidartriidi korral Pärast 6 ravikuud tuleb neerufunktsiooni hinnata iga nädala järel sõltuvalt haiguse stabiilsusest, samaaegselt kasutatavatest ravimitest ja kaasuvatest haigustest. Sagedasem kontroll on vajalik juhul, kui Sandimmun-i annust suurendatakse või alustatakse ravi mittesteroidse põletikuvastase ravimiga (MSPVA) või suurendatakse selle annust. Ravi Sandimmun-iga võib olla vaja lõpetada ka juhul, kui ravi ajal tekib hüpertensioon, mis ei allu vastavale ravile. Nagu ka muu pikaajalise immunosupressiivse ravi puhul, tuleb meeles pidada lümfoproliferatiivsete häirete suuremat tekkeriski. Eriti ettevaatlik peab olema Sandimmun-i kasutamisel kombinatsioonis metotreksaadiga mõlema ravimi nefrotoksilise toime tõttu. Täiendavad ettevaatusabinõud psoriaasi korral Ravi Sandimmun-iga on soovitatav lõpetada juhul, kui ravi ajal tekib hüpertensioon, mis ei allu vastavale ravile. Eakaid patsiente tuleks ravida ainult väga raskekujulise psoriaasi korral ning eriti hoolikalt tuleb jälgida neerufunktsiooni. Sandimmun-i kasutamise kogemus psoriaasiga lastel on vähene. Tsüklosporiini saavatel psoriaasiga patsientidel, nagu ka tavapärase immunosupressiivse ravi puhul, on kirjeldatud pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate teket. Nahakolletest, mis ei ole tüüpilised psoriaasile, kuid kahtlustatakse pahaloomulist või selle eelset protsessi, tuleb võtta biopsia enne 54

55 Sandimmun-iga ravi alustamist. Pahaloomuliste või nende eelsete nahamuutustega patsiente tohib Sandimmun-iga ravida ainult pärast nahamuutuste vastavat ravi ning kui puuduvad muud eduka ravi võimalused. Vähestel Sandimmun-iga ravitud psoriaasiga patsientidel on tekkinud lümfoproliferatiivsed häired, mis reageerisid ravi kohesele lõpetamisele. Sandimmun-i saavad patsiendid ei tohi saada samaaegset ultraviolett-b-kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat. Täiendavad ettevaatusabinõud atoopilise dermatiidi korral Ravi Sandimmun-iga on soovitatav lõpetada juhul, kui ravi ajal tekib hüpertensioon, mis ei allu vastavale ravile. Sandimmun-i kasutamise kogemus atoopilise dermatiidiga lastel on vähene. Eakaid patsiente tuleks ravida ainult väga raskekujulise atoopilise dermatiidi korral ning eriti hoolikalt tuleb jälgida neerufunktsiooni. Atoopilise dermatiidi ägenemistega on sageli seotud healoomuline lümfadenopaatia, mis alati taandub iseeneslikult või haiguse üldise paranemise käigus. Tsüklosporiinravi ajal tekkivat lümfadenopaatiat tuleb regulaarselt jälgida. Lümfadenopaatia korral, mis püsib vaatamata haiguse aktiivsuse vähenemisele, tuleb ettevaatusabinõuna teha biopsia, et välistada lümfoomi võimalus. Enne Sandimmun-iga ravi alustamist peab aktiivsel herpes simplex i infektsioonil laskma paraneda, kuid infektsioon ei ole tingimata ravi katkestamise põhjus, kui see tekib ravi ajal, välja arvatud juhul, kui infektsioon on raske. Staphylococcus aureus e poolt põhjustatud nahainfektsioonid ei ole Sandimmun-ravi absoluutne vastunäidustus, kuid neid tuleb ravida sobivate antibakteriaalsete ravimitega. Vältida tuleb suukaudse erütromütsiini kasutamist, mis teadaolevalt võib põhjustada tsüklosporiini kontsentratsiooni suurenemist veres (vt lõik 4.5). Alternatiivi puudumisel soovitatakse hoolikalt jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni veres, neerufunktsiooni ja tsüklosporiini võimalike kõrvaltoimete teket. Sandimmun-i saavad patsiendid ei tohi saada samaaegset ultraviolett-b-kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat. Kasutamine lastel siirdamisega mitteseotud näidustustel Puudub piisav Sandimmun-i kasutamise kogemus, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks. Ei saa soovitada ravimi kasutamist alla 16 aasta vanustel lastel siirdamisega mitteseotud näidustustel peale nefrootilise sündroomi. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Koostoimed ravimitega Järgnevalt on loetletud need tsüklosporiini paljudest koostoimetest, mis on piisavalt tõestatud ja omavad kliinilist mõju. On teada, et mitmed ravimid suurendavad või vähendavad tsüklosporiini sisaldust plasmas või täisveres, tavaliselt tsüklosporiini metabolismis osalevate ensüümide (eriti CYP3A4) inhibeerimise või indutseerimise teel. 55

56 Tsüklosporiin on samuti CYP3A4, paljude ravimite väljavoolu transportija P-glükoproteiini ja orgaanilisi anioone transportivate proteiinide (OATP) inhibiitor ning võib põhjustada samaaegselt kasutatavate ravimite, mis on selle ensüümi ja/või transportijate substraadid, plasmakontsentratsiooni suurenemist. Ravimid, mis teadaolevalt vähendavad või suurendavad tsüklosporiini biosaadavust: Siirdamispatsientidel on vajalik sagedane tsüklosporiini kontsentratsiooni määramine ja vajadusel tsüklosporiini annuse kohandamine. Eriti kaasuvate ravimite määramisel või ärajätmisel. Mittesiirdamispatsientidel ei ole kontsentratsiooni ja kliinilise toime vaheline suhe nii hästi määratletud. Kui ravimit, mis teadaolevalt suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni, manustatakse sageli, on vajalik sage neerufunktsiooni hindamine ja hoolikas tsüklosporiiniga seotud kõrvaltoimete jälgimine võib olla asjakohasem kui kontsentratsiooni mõõtmine veres. Tsüklosporiini kontsentratsiooni vähendavad ravimid Kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini indutseerijad vähendavad tõenäoliselt tsüklosporiini kontsentratsiooni. Näited ravimitest, mis vähedavad tsüklosporiini taset: Barbituraadid, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin; naftsilliin, intravenoosne sulfadimidiin, probukool, orlistat, hypericum perforatum (naistepuna), tiklopidiin, sulfiinpürasoon, terbinafiin, bosentaan. Tooteid, mille koostises on Hypericum perforatum (liht-naistepuna), ei tohi samaagselt kasutada Sandimmun iga, sest tsüklosporiini plasmakontsentratsioon võib väheneda ja selle tagajärjel väheneda tsüklosporiini toime (vt lõik 4.3). Rifampitsiin indutseerib tsüklosporiini metabolismi sooltes ja maksas. Koosmanustamisel võib olla vajalik tsüklosporiini annuse 3 kuni 5-kordne suurendamine. Oktreotiid vähendab tsüklosporiini suukaudset imendumist ja vajalik võib olla tsüklosporiini annuse 50%-line suurendamine või üleminek intravenoossele manustamisele. Tsüklosporiini kontsentratsiooni suurendavad ravimid Kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiinide inhibiitorid võivad viia tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni. Näited: Nikardipiin, metoklopramiid, suukaudsed kontratseptiivid, metüülprednisoloon (suur annus), allopurinool, sapphape ja selle derivaadid, proteaasi inhibiitorid, imatiniib, kolhitsiin, nefasodoon. Makroliidantibiootikumid: Erütromütsiin võib tõsta tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni 4 kuni 7- korda, mis viib mõnikord nefrotoksilisuseni. On teatatud,et klaritromütsiin kahekordistab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni. Asitromütsiin suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni umbes 20%. Asoolid: Ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool võivad tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni rohkem kui kahekordistada. Verapamiil suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni veres 2 kuni 3-korda. Telapreviiriga koosmanustamine viis tsüklosporiini tavapärase annuse plasmakontsentratsiooni (AUC) hinnanguliselt 4,64-kordse tõusuni. Amiodaroon tõstab oluliselt tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni samaaegselt seerumi kreatiniinisisalduse tõusuga. See koostoime võib ilmneda tükk aega pärast amiodarooni manustamise lõpetamist selle väga pika poolväärtusaja tõttu (umbes 50 päeva). On teatatud, et danasool suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni veres umbes 50%. Diltiaseem (annuses 90 mg/päevas) võib tõsta tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni kuni 50%. 56

57 Imatiniib võib suurendada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja C max umbes 20%. Koostoimed toiduga Greibi ja greibimahla samaaegsel tarvitamisel suureneb tsüklosporiini biosaadavus. Suurenenud nefrotoksilisuse riskiga kombinatsioonid Ettevaatlik peab olema tsüklosporiini kasutamisel koos teiste nefrotoksiliste toimeainetega, nagu nt: aminoglükosiidid (sh gentamütsiin, tobramütsiin), amfoteritsiin B, tsiprofloksatsiin, vankomütsiin, trimetoprim (+ sulfametoksasool); fibriinhappe derivaadid (nt besafibraat, fenofibraat); MSPVAd (sh diklofenak, naprokseen, sulindak); melfalaan, histamiini H 2 -retseptorite antagonistid (nt tsimetidiin, ranitidiin); metotreksaat (vt lõik 4.4). Samaaegsel kasutamisel koos ravimiga, millel võib olla sünergiline toime nefrotoksilisusele, tuleb neerufunktsiooni hoolikalt jälgida. Kui ilmneb oluline neerufunktsiooni halvenemine, tuleb samaaegselt manustatava ravimi annust vähendada või kaaluda alternatiivset ravi. Nefrotoksilisuse ohu ja CYP3A4 ja/või P-gp vahendatud farmakokineetiliste interaktsioonide tõttu tuleks tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamist vältida (vt lõik 4.4). Tsüklosporiini toime teistele ravimitele Tsüklosporiin on CYP3A4, multiravim transporter P-glükoproteiini ja orgaaniliste anioontransportvalkude (OATP) inhibiitor. Tsüklosporiini manustamisel koos ravimitega, mis on CYP3A4, P-gp ja OATP substraadid, võib nende ravimite plasmakontsentratsioon tõusta. Mõned näited on loetletud allpool: Tsüklosporiin võib vähendada digoksiini, kolhitsiini, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinid) ja etoposiidi kliirensit. Kui mõnda nendest ravimitest kasutatakse koos tsüklosporiiniga, on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine, et märgata varakult ravimite toksilisuse sümptomeid. Toksilisuse esinemise korral on vajalik selle ravimi annuse vähendamine või manustamise lõpetamine. Tsüklosporiiniga koosmanustamisel tuleb statiinide annust vähendada ja vastavalt nende tootja soovitustele teatud statiinidega koosmanustamist vältida. Tsüklosporiiniga kooskasutamise tagajärjel tekkinud sagedamini kasutatavate statiinide plasmakontsentratsiooni muutused on tabelis 1. Statiinravi tuleks ajutiselt katkestada või lõpetada müopaatia sümptomitega patsientidel või patsientidel, kellel on tõsise neerukahjustuse riskifaktorid, sealhulgas rabdomüolüüsist põhjustatud neerupuudulikkus. Tabel 1 Plasmakontsentratsiooni muutus sagedamini kasutatavate statiinide ja tsüklosporiini koosmanustamisel Statiin Saadaolevad annused Atorvastatiin mg 8-10 Simvastatiin mg 6-8 Fluvastatiin mg 2-4 Lovastatiin mg 5-8 Pravastatiin mg 5-10 Rosuvastatiin 5-40 mg 5-10 Pitavastatiin 1-4 mg 4-6 Plasmakontsentratsioon i muutus tsüklosporiiniga koosmanustamisel (kordades) Tsüklosporiini ja lerkanidipiini koosmanustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). 57

58 Tsüklosporiini ja P-gp substraadi aliskireeni samaaegse manustamise järgselt suurenes aliskireeni C max ligikaudu 2,5 korda ja AUC ligikaudu 5 korda. Sellel puudus aga oluline mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini ja aliskireeni koosmanustamist ei soovitata (vt lõik 4.3). Dabigatraaneteksilaadiga samaaegne kasutamine ei ole soovitatav tsüklorporiini P-gp inhibeeriva toime tõttu (vt lõik 4.3). Nifedipiini ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel võib suureneda igemete hüperplaasia esinemissagedus võrreldes sellega, mida täheldatakse ainult tsüklosporiini kasutamisel. On leitud, et diklofenaki ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel suureneb oluliselt diklofenaki biosaadavus, mille võimalik tagajärg on pöörduv neerufunktsiooni kahjustus. Diklofenaki biosaadavuse suurenemist põhjustab suurima tõenäosusega ravimi ulatusliku esmase maksapassaaži vähenemine. Kui tsüklosporiiniga samaaegselt manustatakse MSPVAsid, mis läbivad esmase maksapassaaži vähesel määral (nt atsetüülsalitsüülhape), ei ole biosaadavuse suurenemist oodata. Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist on täheldatud uuringutes, kus everoliimust või siroliimust kasutati kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooni täisannusega. See toime on sageli pöörduv tsüklosporiini annuse vähendamise järgselt. Everoliimus ja siroliimus avaldasid vaid vähest mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini samaaegsel manustamisel suureneb märkimisväärselt everoliimuse ja siroliimuse kontsentratsioon veres. Ettevaatlik peab olema kaaliumi säästvate ravimite (nt kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptorite antagonistid) või kaaliumi sisaldavate ravimite samaaegsel kasutamisel, sest selle tagajärjel võib tekkida seerumi kaaliumisisalduse oluline suurenemine (vt lõik 4.4). Tsüklosporiini toimel võib suureneda repagliniidi plasmakontsentratsioon ja seeläbi hüpoglükeemia risk. Bosentaani ja tsüklosporiini koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes bosentaani plasmakontsentratsioon mitmekordselt ja tsüklosporiini ekspositsioon langes 35%. Tsüklosporiini ja bosentaani koosmanustamist ei soovitata (vt ülalpool lõik Tsüklosporiini kontsentratsiooni vähendavad ravimid ja lõik 4.3). Ambrisentaani ja tsüklosporiini korduvate annuste manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes ambrisentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 2 korda, samal ajal kui tsüklosporiini plasmakontsentratsioon suurenes vaid vähesel määral (ligikaudu 10%). Onkoloogilistel patsientidel, kellele manustati intravenoosselt antratsükliinantibiootikume (nt doksorubitsiin, mitoksantroon, daunorubitsiin) ja väga suurtes annustes tsüklosporiini, täheldati antratsükliinantibiootikumide plasmakontsentratsiooni märkimisväärset suurenemist. Ravi ajal tsüklosporiiniga võib vaktsineerimise efektiivsus olla vähenenud ning vältida tuleks nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Rasedus Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet rottide ja küülikute reproduktiivsusele. 58

59 Sandimmun-i kasutamise kogemus rasedatel on piiratud. Rasedatel, kes saavad siirdamise järgselt immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme, esineb enneaegse sünnituse (<37 nädala) oht. Piiratud hulgal andmeid on saadud tsüklosporiiniga in utero kokku puutunud laste kohta kuni umbes 7 aasta vanuseni. Nendel lastel olid neerufunktsioon ja vererõhu väärtused normaalsed. Samas puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud rasedatel ning seetõttu tohib Sandimmun-i raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu emale õigustab võimalikke riske lootele. Rasedate puhul tuleb arvestada ka Sandimmun-i ravimvormide etanoolisisaldusega (vt lõik 4.4). Imetamine Tsüklosporiin eritub rinnapiima. Imetavate naiste puhul tuleb samuti arvestada Sandimmun ravimvormide etanoolisisaldusega (vt lõik 4.4). Sandimmun iga ravi saavad emad ei tohi lapsi rinnaga toita, sest ravim võib rinnapiimatoidul vastsündinutel/imikutel põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine tuleb otsustada arvestades ravi kasu naisele. Fertiilsus Sandimmun-i toime kohta inimeste fertiilsusele on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.3). 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Puuduvad andmed Sandimmun-i toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. 4.8 Kõrvaltoimed Ohutusandmete kokkuvõte Kliinilistes uuringutes täheldatud ja tsüklosporiini manustamisega seotud põhilised kõrvaltoimed on neerufunktsiooni häired, treemor, hirsutism, hüpertensioon, kõhulahtisus, isutus, iiveldus ja oksendamine. Paljud tsüklosporiinraviga seotud kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja taanduvad annuse vähendamisel. Erinevate näidustuste puhul on kõrvaltoimete üldine spekter põhiolemuselt sarnane; kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskuse osas esineb siiski erinevusi. Kuna transplantatsiooni järgselt on vajalikud suuremad algannused ja pikem säilitusravi kestus, esineb siirdamispatsientidel kõrvaltoimeid sagedamini ja need on tavaliselt raskemad kui muudel näidustustel ravi saavatel patsientidel. Intravenoosse manustamise järgselt on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4). Infektsioonid ja infestatsioonid Immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk (viirus-, bakteriaalsete, seen-, parasitaarsete) infektsioonide tekkeks (vt lõik 4.4). Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid. Ägeneda võivad ka olemasolevad infektsioonid ja polüoomiviirusinfektsioonide reaktiveerumine võib viia polüoomiviirusega seotud nefropaatia (PVAN) või JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeni. Kirjeldatud on raskeid tagajärgi ja/või surmlõpet. Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk lümfoomide või lümfoproliferatiivsete häirete ja muude pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate tekkeks. Pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus suureneb ravi intensiivsuse ja kestuse suurenedes (vt lõik 4.4). Mõned pahaloomulised kasvajad võivad lõppeda surmaga. Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed (tabel 1) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside andmebaasi järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed liigitatud esinemissageduse 59

60 järgi, kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed esimesena. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhineb iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria järgmisel konventsioonil (CIOMS III): väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni <1/100); harv ( 1/ kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1: Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Leukopeenia Aeg-ajalt Trombotsütopeenia, aneemia Harv Hemolüütilis-ureemiline sündroom, mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia Teadmata* Trombootiline mikroangiopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Hüperlipideemia Sage Hüperglükeemia, isutus, hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpomagneseemia Närvisüsteemi häired Väga sage Treemor, peavalu Sage Krambid, paresteesia Aeg-ajalt Entsefalopaatia, sh pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES), sümptomid nagu krambid, segasus, desorientatsioon, reageerimisvõime vähenemine, agitatsioon, unetus, nägemishäired, kortikaalne pimedus, kooma, parees ja tserebellaarne ataksia Harv Motoorne polüneuropaatia Väga harv Nägemisnärvi diski turse, sh papillödeem koos võimaliku nägemislangusega healoomulise intrakraniaalse rõhu tõusu tagajärjel Teadmata* Migreen Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon Sage Õhetus Seedetrakti häired Sage Iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne kõhus/kõhuvalu, kõhulahtisus, igemete hüperplaasia, peptiline haavand Harv Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Sage Maksafunktsiooni normist kõrvalekalle (vt lõik 4.4) Teadmata* Hepatotoksilisus ja maksakahjustus, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksapuudulikkus, mõnel juhul surmaga lõppev (vt lõik 4.4) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Hirsutism Sage Akne, hüpertrihhoos Aeg-ajalt Allergilised lööbed Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage Lihasvalu, lihaskrambid Harv Lihasnõrkus, müopaatia Neerude ja kuseteede häired Väga sage Neerufunktsiooni häired (vt lõik 4.4) Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Harv Menstruaaltsükli häired, günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Palavik, väsimus, Aeg-ajalt Tursed, kehakaalu suurenemine * Turuletulekujärgse kasutamise käigus teatatud kõrvaltoimed, mille puhul kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata tõelise nimetaja puudumise tõttu. Muud turuletulekujärgse kasutamise käigus täheldatud kõrvaltoimed 60

61 Tsüklosporiiniga ravitud patsientidel on teatatud hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse, sh kolestaasi, ikteruse, hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhtudest. Enamus teateid saadi patsientide kohta, kellel esinesid olulised kaasuvad haigused, seisundid ja muud soodustavad tegurid, nagu infektsioossed komplikatsioonid ja samaaegselt kasutatavad hepatotoksilise toimega ravimid. Mõningatel juhtudel (peamiselt siirdamispatsientidel) on teatatud surmlõppest (vt lõik 4.4). Äge ja krooniline nefrotoksilisus Kaltsineuriini inhibiitorit, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk ägeda ja kroonilise nefrotoksilisuse tekkeks. Sandimmun-i kasutamisega seoses on saadud vastavaid teateid kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt. Ägeda nefrotoksilisuse juhtudega kaasnesid ioonide homöostaasi häired, nagu hüperkaleemia, hüpomagneseemia ja hüperurikeemia. Kroonilised morfoloogilised muutused hõlmasid arterioolide hüalinoosi, neerutorukeste atroofiat ja interstitsiaalset fibroosi (vt lõik 4.4). Lapsed Kliinilistes uuringutes on osalenud lapsed alates 1 aasta vanusest, kellel tsüklosporiini tavaliste annuste kasutamisel on täheldatud täiskasvanutega võrreldavat ohutusprofiili. 4.9 Üleannustamine Tsüklosporiini suukaudne LD 50 hiirtel on 2329 mg/kg, rottidel 1480 mg/kg ja küülikutel >1000 mg/kg. Intravenoosne LD 50 on hiirtel 148 mg/kg, rottidel 104 mg/kg ja küülikutel 46 mg/kg. Sümptomid Tsüklosporiini ägeda üleannustamise kogemus on vähene. Tsüklosporiini kuni 10 g (umbes 150 mg/kg) suukaudsed annused on olnud talutavad suhteliselt väheste kliiniliste sümptomitega, nagu oksendamine, uimasus, peavalu, tahhükardia ja mõnedel patsientidel mõõdukalt raske pöörduv neerufunktsiooni kahjustus. Siiski on rasketest mürgistusnähtudest teatatud tsüklosporiini juhusliku parenteraalse üleannustamise järgselt enneaegsetel vastsündinutel. Ravi Kõikidel üleannustamise juhtudel tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi. Oksendamise esilekutsumisest ja maoloputusest võib olla abi esimestel tundidel pärast ravimi suukaudset manustamist. Tsüklosporiin on ole olulisel määral dialüüsitav, samuti ei ole ravim hästi eemaldatav aktiivsöega hemoperfusiooni teel. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD01 Tsüklosporiin (tuntud ka kui tsüklosporiin A) on tsükliline polüpeptiid, mis koosneb 11 aminohappest. See on tugev immunosupressant, mis loomadel pikendab naha, südame, neerude, pankrease, luuüdi, peensoole või kopsude allogeensete transplantaatide eluiga. Uuringud näitavad, et tsüklosporiin pärsib rakulisi reaktsioone, sh allotransplantaadi vastu suunatud immuunreaktsiooni, hilist tüüpi naha ülitundlikkust, eksperimentaalset allergilist entsefalomüeliiti, Freundi adjuvantartriiti, transplantaat peremehe vastu reaktsiooni ning ka T-rakkudest sõltuvate antikehade produktsiooni. Rakutasandil pidurdab tsüklosporiin lümfokiinide, sh interleukiin-2 (T-rakkude kasvufaktor, TCGF) moodustumist ja vabanemist. Tsüklosporiin blokeerib rakutsükli G 0 või G 1 faasis olevaid puhkeolekus lümfotsüüte ja pidurdab antigeeni poolt vallandatud lümfokiinide vabanemist aktiveeritud T-rakkudest. 61

62 Kõik olemasolevad tõendid näitavad, et tsüklosporiinil on spetsiifiline ja pöörduv toime lümfotsüütidele. Erinevalt tsütostaatikumidest ei mõjuta ravim vereloomet ega fagotsüütide funktsiooni. Inimestel on teostatud edukaid soliidorganite ja luuüdi siirdamisi, kasutades tsüklosporiini äratõukereaktsiooni ja transplantaat-peremehe-vastu reaktsiooni vältimiseks ja raviks. Tsüklosporiini on edukalt kasutatud nii C-hepatiidi viiruse (HCV) suhtes positiivsetel kui negatiivsetel maksasiirdamise patsientidel. Tsüklosporiinravi tõhusat toimet on demonstreeritud ka mitmesuguste seisundite puhul, mis on teadaolevalt või arvatavasti autoimmuunse geneesiga. Lapsed: Tsüklosporiin on olnud efektiivne steroidtundliku nefrootilise sündroomi ravis. 5.2 Farmakokineetilised omadused Imendumine Sandimmun-i suukaudse manustamise järgselt saavutatakse kõrgeim kontsentratsioon veres 1 kuni 6 tunniga. Absoluutne suukaudne biosaadavus Sandimmun-i manustamise järgselt on 20 kuni 50%. Tsüklosporiini imendumine on muutuv ja seda võib mõjutada toit. Sandimmun-i manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga suurenes AUC C max umbes 37%. Terapeutilise annuse vahemikus on kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas ja plasmakontsentratsiooni/aja kõvera alune ala annusega proportsionaalsed; täisveres on suhe siiski mittelineaarne. Sandimmun suukaudne lahus ja pehmed želatiinkapslid on bioekvivalentsed. Inter- ja intraindividuaalne variaablus on vahemikus 18 kuni 74%. Jaotumine Tsüklosporiin jaotub laialdaselt vereringest väljapoole. Keskmine näiv jaotusruumala on 3,5 l/kg. Veres leidub % ravimist plasmas, 4...9% lümfotsüütides, % granulotsüütides ja % erütrotsüütides. Plasmas on ligikaudu 90% seondunud valkudega, peamiselt lipoproteiinidega. Biotransformatsioon Tsüklosporiini metaboliseerub ulatuslikult ligikaudu 15-ks metaboliidiks. Metabolism toimub peamiselt maksas tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) kaudu ja peamine metabolismitee sisaldab monoja dihüdroksüleerimist ning N-demetüleerimist molekuli mitmetes positsioonides. Kõik seni tuvastatud metaboliidid sisaldavad algaine terviklikku peptiidstruktuuri; mõned omavad nõrka immunosupressiivset aktiivsust (kuni üks kümnendik muutmata ravimist). Eritumine Tsüklosporiini terminaalse poolväärtusaja kohta esitatud andmed on väga erinevad, sõltuvalt kasutatud määramismeetodist ja uuritud patsientidest. Terminaalne poolväärtusaeg jäi vahemikku 6,3 tunnist tervetel vabatahtlikel kuni 20,4 tunnini raske maksahaigusega patsientidel. Eritumine toimub peamiselt sapi kaudu. Ainult 6% suukaudsest annusest eritub uriiniga ning vähem kui 1% muutumatul kujul (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Eritumise poolväärtusaeg neerusiirdamise patsientidel oli umbes 11 tundi, vahemikus 4-st kuni 25 tunnini. Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel läbi viidud uuringus moodustas süsteemne kliirens ligikaudu kaks kolmandikku normaalse neerufunktsiooniga patsientide keskmisest süsteemsest kliirensist. Dialüüsiga eemaldati vähem kui 1% manustatud annusest. Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel on täheldatud tsüklosporiini ekspositsiooni ligikaudu 2 kuni 3-kordset suurenemist. Biopsiaga kinnitatud tsirroosi ja raske maksakahjustusega patsientidel läbi viidud uuringus oli terminaalne poolväärtusaeg 20,4 tundi (vahemik 10,8...48,0 tundi) võrreldes 7,4...11,0 tunniga tervetel isikutel. 62

63 Lapsed Farmakokineetilised andmed laste kohta, kellele on manustatud Sandimmun Neoral-i või Sandimmuni, on väga piiratud. 15-l neerusiirdamispatsiendil vanuses 3-16 aastat oli tsüklosporiini kliirens täisverest pärast Sandimmun-i intravenoosset manustamist 10,6±3,7 ml/min/kg (analüüs: Cyclo-trac specific RIA). Uuringus, mis viidi läbi 7-l neerusiirdamispatsiendil vanuses 2-16 aastat, oli tsüklosporiini kliirens vahemikus 9,8 kuni 15,5 ml/min/kg. 9-l maksasiirdamispatsiendil vanuses 0,6-5,6 aastat oli kliirens 9,3±5,4 ml/min/kg (analüüs: HPLC). Võrreldes täiskasvanud siirdamispatsientide populatsiooniga, olid erinevused Sandimmun Neoral i ja Sandimmun i biosaadavuses lastel võrreldavad vaadeldud täiskasvanutega. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Suukaudsel manustamisel ei leitud tsüklosporiinil mutageenset ega teratogeenset toimet (rottidele manustati suu kaudu kuni 17 mg/kg/päevas ja küülikutele kuni 30 mg/kg/päevas) standardsete testsüsteemidega. Toksilistes annustes (rottidel 30 mg/kg/päevas ja küülikutele 100 mg/kg/päevas suukaudselt) oli tsüklosporiin embrüo- ja fetotoksiline, mida näitas suurenenud pre- ja postnataalne suremus ning loote kehakaalu vähenemine koos sellega seotud skeleti arengu peetusega. Kahes avaldatud uuringus, kus küülikud puutusid tsüklosporiiniga kokku in utero (10 mg/kg/päevas subkutaanselt), täheldati nefronite arvu vähenemist, neerude hüpertroofiat, süsteemset hüpertensiooni ja progresseeruvat neerupuudulikkust kuni 35 elunädalani. Intravenoosselt 12 mg/kg/päevas tsüklosporiini (see on inimestele soovitatavast intravenoossest annusest kaks korda suurem annus) saanud tiinete rottide loodetel oli suurenenud vatsakeste vaheseina defekti esinemissagedus. Neid leidusid ei ole demonstreeritud teistel liikidel ja nende tähtsus inimestele on teadmata. Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei täheldatud viljakuse langust. Tsüklosporiini on testitud mitmetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes ja ei ole leitud kliiniliselt olulist mutageensuse potentsiaali. Kartsinogeensuse uuringud viidi läbi isastel ja emastel rottidel ja hiirtel. 78-nädalases hiirte uuringus, kus kasutati annuseid 1, 4 ja 16 mg/kg/päevas, täheldati lümfotsütaarsete lümfoomide statistiliselt olulist sagenemist emasloomadel ning hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus keskmise annuse rühma isasloomadel ületas oluliselt kontrollväärtust. 24 kuud kestnud rottide uuringus, kus kasutati annuseid 0,5, 2 ja 8 mg/kg/päevas, ületas väikese annuse rühmas kõhunäärme Langerhansi saarekeste rakkude adenoomide esinemissagedus oluliselt kontrollväärtust. Hepatotsellulaarsed kartsinoomid ja kõhunäärme saarekeste rakkude adenoomid ei olnud annusest sõltuvad. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Veevaba etanool Interesterifitseeritud maisiõli Rafineeritud maisiõli 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg 3 aastat. 6.4 Säilitamise eritingimused 63

64 Suukaudset lahust ei tohi hoida külmkapis. Seda võib hoida toatemperatuuril kuni 30 C. Esineda võib vähene sade, mis ei mõjuta ravimi efektiivsust ega ohutust. Pärast pudeli avamist tuleb sisu ära kasutada 2 kuu jooksul. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu 50 ml merevaikklaasist pudelid, millel on alumiiniumist kattekork ja kummikork. Pakendisse kuulub ka dosaatori komplekt. 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks Sandimmun suukaudne lahus on varustatud kahe süstlaga annuste mõõtmiseks. 1 ml süstalt kasutatakse 1 ml või väiksemate annuste mõõtmiseks (iga skaalajaotuse vahemik 0,05 ml vastab 5 mg tsüklosporiinile). 4 ml süstal on ette nähtud 1 ml ületavate ja kuni 4 ml annuste mõõtmiseks (iga skaalajaotuse vahemik 0,1 ml vastab 10 mg tsüklosporiinile). Sandimmun suukaudse lahuse esmakordne kasutamine 1. Tõsta üles metallist sulgurrõnga keskel olev kattekork. 2. Eemaldada sulgurrõngas täielikult. 3. Eemaldada must kork ja visata see minema. 4. Suruda valge korgiga toru kindlalt pudeli kaela sisse. 64

65 5. Valida süstal sõltuvalt määratud ravimi kogusest. 1 ml või väiksema koguse puhul kasutada 1 ml süstalt. 1 ml ületava koguse puhul kasutada 4 ml süstalt. Sisestada süstla ots valge korgi sisse. 6. Tõmmata süstlasse määratud kogus lahust (kolvirõnga alumine serv peab jääma kohakuti määratud kogusele vastava jaotusega skaalal). 7. Väljutada suured mullid kolbi mõned korrad üles-alla liigutades, enne kui eemaldate pudeli küljest süstla, mis sisaldab määratud annust. Üksikud väikesed mullid ei oma tähtsust ega mõjuta mingilgi viisil annust. 8. Väljutada ravim süstlast väikesesse klaasi, mis sisaldab vedelikku (mitte greibimahla). Vältida süstla kokkupuudet klaasis oleva vedelikuga. Ravimi võib segada vahetult enne manustamist. Segada ja otsekohe juua ära kogu segu. Pärast segamist tuleb ravim sisse võtta koheselt. 9. Pärast kasutamist pühkida ainult süstla välispind üle kuiva pabersalvrätiga ja panna see tagasi süstla ümbrisesse. Valge kork ja toru jäävad pudelisse. Sulgege pudel kaasasoleva korgiga. Järgnev kasutamine Alustada punktist 5. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. 7. MÜÜGILOA HOIDJA [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] 65

66 {Nimi ja aadress} {tel} {faks} {e- post} 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav {Liikmesriik/Amet} kodulehel. 66

67 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 50 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 50 mg/ml. Iga 1 ml ampull sisaldab 50 mg tsüklosporiini. Iga 5 ml ampull sisaldab 250 mg tsüklosporiini. Teadaolevat toimet omavad abiained: Etanool: 278 mg/ml. Sandimmun 50 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab umbes 34 mahuprotsenti (% v/v) etanooli (27,8% m/v). Polüetoksüleeritud kastoorõli: 650 mg/ml. Abiainete täielik loetelu vt lõik RAVIMVORM Infusioonilahuse kontsentraat Selge, pruunikaskollane õline kontsentraat. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Siirdamisega seotud näidustused Soliidorgani transplantatsioon Soliidorgani transplantatsiooni järgse äratõukereaktsiooni vältimine. Transplantaadi rakulise äratõukereaktsiooni ravi patsientidel, kes on eelnevalt saanud teisi immunosupressante. Luuüdi siirdamine Allogeense luuüdi ja tüvirakkude siirdamise järgse äratõukereaktsiooni vältimine. Transplantaat peremehe vastu (graft-versus-host disease, GVHD) reaktsiooni ennetamine või ravi. 4.2 Annustamine ja manustamisviis Annustamine Manustamiseks ette nähtud annusevahemikud on ainult soovituslikud. Sandimmun-i ööpäevased annused tuleb manustada ööpäeva jooksul kaheks võrdseks annuseks jaotatuna. On soovitatav, et Sandimmun-i manustatakse iga päev samal ajal vastavalt söögikordadele. Sandimmun-i tohib välja kirjutada ainult immunsupressioonravis ja/või organite siirdamises kogenud arst (või temaga tihedas koostöös). Soliidorgani transplantatsioon 67

68 Ravi Sandimmun-iga tuleb alustada 12 tunni jooksul enne operatsiooni annusega mg/kg, mida manustatakse kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Selle ööpäevase annuse manustamist tuleb jätkata nädalat pärast operatsiooni, seejärel vähendada annust järk-järgult vastavalt ravimi sisaldusele veres vastavalt kohalikele immunosupressiooni ravijuhistele, kuni on saavutatud soovituslik säilitusannus ligikaudu mg/kg, mida manustatakse kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Kui Sandimmun-i manustatakse koos teiste immunosupressantidega (nt koos kortikosteroididega või osana kolmik- või nelikravist), võib kasutada väiksemaid annuseid (nt esialgse ravina mg/kg kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna). Kui kasutatakse Sandimmun infusioonilahuse kontsentraati, on soovituslik annus umbes üks kolmandik vastavast Sandimmun-i suukaudsest annusest ning on soovitatav, et patsiendid viiakse üle suukaudsele ravile nii kiiresti kui võimalik. Luuüdi siirdamine Algannus tuleb manustada siirdamisele eelneval päeval. Enamikel juhtudel eelistatakse sellel eesmärgil kasutada Sandimmun infusioonilahuse kontsentraati. Soovitatav veenisisene annus on mg/kg ööpäevas. Selle annuse manustamist infusiooni teel jätkatakse vahetul siirdamisjärgsel perioodil kuni 2 nädalat, enne kui minnakse üle suukaudsele säilitusravile Sandimmun-iga ööpäevases annuses ligikaudu 12,5 mg/kg, mida manustatakse kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna. Säilitusravi tuleb jätkata vähemalt 3 kuud (ja eelistatavalt 6 kuud) enne annuse järk-järgulist vähendamist nullini, kui siirdamisest on möödunud üks aasta. Kui Sandimmun-i kasutatakse ravi alustamiseks, on soovitatav ööpäevane annus 12, mg/kg, mida manustatakse kaheks väiksemaks annuseks jaotatuna, alustades ravimi manustamist siirdamisele eelneval päeval. Seedetrakti häirete esinemise korral, mis võivad vähendada imendumist, võib olla vaja kasutada Sandimmun-i suuremaid annuseid või intravenoosset ravi Sandimmun-iga. Mõnel patsiendil tekib transplantaat peremehe vastu reaktsioon pärast tsüklosporiinravi lõpetamist, kuid ravi taasalustamise järgselt saavutatakse tavaliselt soodsad tulemused. Sellistel juhtudel tuleb manustada esialgne suukaudne küllastusannus ,5 mg/kg, millele järgneb eelnevalt tõhusaks osutunud säilitusannuse igapäevane suukaudne manustamine. Kergekujulise kroonilise transplantaat peremehe vastu reaktsiooni raviks tuleb kasutada Sandimmun-i väikeseid annuseid. Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Kõik näidustused Tsüklosporiini eritumine neerude kaudu on minimaalne ja neerukahjustus ei mõjuta oluliselt ravimi farmakokineetikat (vt lõik 5.2). Kuid ravimi nefrotoksilise toime tõttu (vt lõik 4.8) on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Maksakahjustusega patsiendid Tsüklosporiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Maksakahjustusega patsientidel on kirjeldatud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni hinnanguliselt 2 kuni 3-kordset suurenemist. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vaja annust vähendada, et ravimisisaldus veres püsiks soovitatud sihtvahemikus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) ning tsüklosporiini taset veres on soovitatav jälgida kuni stabiilse taseme saavutamiseni. Lapsed Kliinilistes uuringutes on osalenud lapsed alates 1 aasta vanusest. Mitmes uuringus vajasid ja talusid lapsed täiskasvanutel kasutatavatest tsüklosporiini annustest suuremaid annuseid (kehakaalu kg alusel). 68

69 Lastel ei soovitata Sandimmun-i kasutada siirdamisega mitteseotud näidustustel, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks (vt lõik 4.4). Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad) Sandimmun-i kasutamise kogemus eakatel on vähene. Reumatoidartriidiga patsientidel läbi viidud tsüklosporiini kliinilistes uuringutes tekkis 65-aastastel või vanematel patsientidel ravi ajal suurema tõenäosusega süstoolne hüpertensioon ja pärast kuud kestnud ravi oli neil suurema tõenäosusega seerumi kreatiniinisisaldus suurenenud 50% algväärtusest. Eakale patsiendile annuse valimisel peab olema ettevaatlik, alustades tavaliselt soovitatud annusevahemiku väiksemate annustega, sest eakatel patsientidel on sagedamini halvenenud maksa, neerude või südame talitlus ning neil on ka rohkem kaasuvaid haigusi või samaaegselt kasutatavaid ravimeid ja suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele. Manustamisviis Intravenoosne manustamine. Infusioonilahuse jaoks sobivate anumate liigid on toodud lõigus 6.2. Anafülaktilise reaktsiooni riski tõttu (vt lõik 4.4) tuleks Sandimmun infusioonilahuse kontsentraati kasutada nendel organtransplantatsiooni patsientidel, kes ei ole võimelised ravimit suukaudselt võtma (nt vahetult pärast operatsiooni) või kellel suukaudsete ravimvormide imendumine võib olla seedetrakti häirete tõttu halvenenud. Sellistel juhtudel on soovitatav minna üle suukaudsele manustamisele nii kiiresti kui võimalik. Teine infusioonilahuse kontsentraadi hästi väljakujunenud näidustus on esialgne ravi luuüdi siirdamise järgselt. Infusioonilahuse kontsentraati tuleb lahjendada 1:20 kuni 1:100 füsioloogilise lahusega või 5% glükoosilahusega ja manustada aeglase intravenoosse infusioonina 2 kuni 6 tunni jooksul. Kui ampull on avatud, tuleks sisu koheselt ära kasutada. Lahjendatud lahus tuleb pärast 24 tundi ära visata. Ettevaatusabinõud enne ravimpreparaadi käitlemist või manustamist Juhiseid ravimpreparaadi lahjendamiseks enne manustamist vt lõik Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Samaaegne kasutamine toodetega, mille koostises on Hypericum perforatum (liht-naistepuna) (vt lõik 4.5). Samaaegne kasutamine ravimitega, mis on multiravimi väljavoolu transportija P-glükoproteiini ja orgaanilisi anioone transportivate proteiinide (OATP) substraadid ja mille kõrgenenud plasmakontsentratsioone seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega, näiteks bosentaan, dabigatraaneteksilaat ja aliskireen (vt lõik 4.5) 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Arstlik järelevalve Sandimmun-i tohivad välja kirjutada ainult arstid, kellel on immunosupressiivse ravi kasutamise kogemus ja võimalused patsiendi adekvaatseks jälgimiseks (sh regulaarseks igakülgseks arstlikuks kontrolliks, vererõhu mõõtmiseks ja laboratoorsete ohutusnäitajate määramiseks). Pärast siirdamist peab patsiendi ravi toimuma keskuses, kus on olemas piisavad laboratoorse ja meditsiinilise jälgimise 69

70 võimalused. Säilitusravi eest vastutavale arstile tuleb anda patsiendi jälgimiseks vajalikku igakülgset teavet. Polüetoksüleeritud kastoorõli ja anafülaktilised reaktsioonid Sandimmun infusioonilahuse kontsentraat sisaldab polüetoksüleeritud kastoorõli, mis võib pärast intravenoosset manustamist põhjustada anafülaktilisi reaktsioone. Nende reaktsioonide hulka võivad kuuluda näo ja ülakeha punetus, mittekardiogeenne pulmonaalne ödeem koos ägeda respiratoorse distressiga, õhupuudus, vilistav hingamine, vererõhu muutused ja tahhükardia. Seetõttu on vajalik eriline ettevaatus patsientide puhul, kes on eelnevalt intravenoosse süsti või infusioonina saanud preparaate, mis sisaldavad polüetoksüleeritud kastoorõli (nt preparaadid, mis sisaldavad Cremophor EL-i) ning patsientidel, kellel on kalduvus allergiatele. Seega on vajalik Sandimmun infusioonilahuse kontsentraati saavate patsientide pidev jälgimine vähemalt esimesed 30 minutit pärast infusiooni algust ja edasi tiheda intervalliga. Kui esineb anafülaktiline reaktsioon, tuleb infusioon katkestada. Voodi kõrval peavad olema kättesaadavad adrenaliini 1:1000 vesilahus ja hapnikuallikas. Anafülaktiliste reaktsioonide ennetamiseks peab enne Sandimmun infusioonilahuse kontsentraadi manustamist olema antihistamiinikumide (H 1 + H 2 blokaatorid) profülaktiline manustamine edukalt lõpetatud. Lümfoomid ja muud pahaloomulised kasvajad Sarnaselt teiste immunosupressantidega suureneb tsüklosporiini kasutamisel risk lümfoomide ja muude pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate tekkeks. Suurem risk tundub olevat seotud pigem immunosupressiooni koormuse ja kestuse kui spetsiifiliste ravimite kasutamisega. Mitut immunosupressanti (sh tsüklosporiini) sisaldavat raviskeemi tuleb seetõttu kasutada ettevaatlikult, sest see võib viia lümfoproliferatiivsete häirete ja soliidorganite kasvajate tekkeni, millest mõned on lõppenud surmaga. Arvestades pahaloomuliste nahakasvajate võimaliku tekkeriskiga, tuleb Sandimmun-i (eriti psoriaasi või atoopilise dermatiidi raviks) kasutavaid patsiente hoiatada, et nad väldiksid liigset kaitsevahendeid kasutamata päikese käes viibimist ning nad ei tohi saada samaaegset ultraviolett-b-kiirgust või PUVA fotokemoteraapiat. Infektsioonid Sarnaselt teiste immunosupressantidega soodustab tsüklosporiin mitmesuguste bakteriaalsete, seen-, parasitaarsete ja viirusinfektsioonide teket, mis on sageli põhjustatud oportunistlike patogeenide poolt. Tsüklosporiini saavatel patsientidel on täheldatud latentsete polüoomiviirusest tingitud infektsioonide aktiveerumist, mis võib viia polüoomiviirusega seotud nefropaatia (PVAN), eriti BK-viirus-nefropaatia (BKVN) või JC viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeni. Need haigused on sageli seotud suure immunosupressiivse üldkoormusega ning nendega tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt arvestada immunosupresseeritud patsientide puhul, kellel on halvenenud neerufunktsioon või tekkinud neuroloogilised sümptomid. Kirjeldatud on raskeid ja/või surmaga lõppenud tagajärgi. Rakendada tuleb efektiivseid ennetavaid ja ravimeetmeid, eriti pikaajalist immunosupressiivset mitmikravi saavatel patsientidel. Nefrotoksilisus Sandimmun-ravi ajal võib tekkida sage ja potentsiaalselt raske komplikatsioon, milleks on seerumi kreatiniini- ja uureasisalduse suurenemine. Need funktsionaalsed muutused on annusest sõltuvad ja esialgu pöörduvad, tavaliselt annuse vähendamise järgselt. Pikaajalise ravi ajal võivad mõnel patsiendil tekkida strukturaalsed muutused neerudes (nt interstitsiaalne fibroos), mida neerusiirdamise patsientidel tuleb eristada kroonilisest äratõukereaktsioonist tingitud muutustest. Seetõttu on selle näidustuse korral vajalik pidev neerufunktsiooni jälgimine vastavalt kohalikele ravijuhistele (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Hepatotoksilisus Sandimmun võib põhjustada ka seerumi bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse annusest sõltuvaid pöörduvaid muutusi (vt lõik 4.8). Tsüklosporiiniga ravitud patsientidel on saadud teateid 70

71 hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse, sh kolestaasi, ikteruse, hepatiidi ja maksapuudulikkuse kohta. Enamikel juhtudel esinesid patsientidel olulised kaasuvad haigused, seisundid ja muud soodustavad tegurid, sh infektsioossed komplikatsioonid ja hepatotoksilise toimega ravimite samaaegne kasutamine. Mõnel juhul, peamiselt siirdamispatsientidel, on kirjeldatud surmlõpet (vt lõik 4.8). Vajalik on neeru- ja maksafunktsiooni näitajate hoolikas jälgimine ning kõrvalekallete puhul võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad) Eakatel patsientidel tuleb eriti hoolikalt jälgida neerufunktsiooni. Tsüklosporiinisisalduse jälgimine (vt lõik 4.2) Sandimmun-i kasutamisel siirdamispatsientidel tuleb olulise ohutusabinõuna rutiinselt jälgida tsüklosporiini sisaldust veres. Tsüklosporiini sisalduse määramiseks täisveres on eelistatav kasutada spetsiifilistel monoklonaalsetel antikehadel põhinevaid meetodeid (lähteühendi määramiseks); kasutada võib ka kõrgefektiivset vedelikkromatograafiat (HPLC), mis samuti määrab lähteühendit. Plasma või seerumi kasutamisel tuleb järgida standardprotokolli (kellaaeg ja temperatuur). Maksasiirdamise patsientide esmaseks jälgimiseks tuleks kasutada monoklonaalseid antikehi või paralleelselt spetsiifilisi ja mittespetsiifilisi monoklonaalseid antikehi, tagamaks, et annus kindlustab piisava immunosupressiooni. Mitte-siirdamispatsientidel on soovitatav aeg-ajalt jälgida tsüklosporiini sisaldust veres. Näiteks kui Sandimmun-i manustatakse koos ainetega, mis mõjutavad tsüklosporiini farmakokineetikat või ebatavalise kliinilise vastuse korral (nt toime puudumine või ravimi talumatuse tõus, näiteks neerufunktsiooni häire korral). Hüpertensioon Ravi ajal Sandimmun-iga on vajalik vererõhu regulaarne kontroll. Hüpertensiooni tekkimisel tuleb alustada sobivat vererõhku langetavat ravi. Eelistada tuleb antihüpertensiivset ravimit, mis ei mõjuta tsüklosporiini farmakokineetikat, nt isradipiin (vt lõik 4.5). Vere lipiididesisalduse suurenemine Kuna Sandimmun on põhjustanud vere lipiididesisalduse pöörduvat vähest suurenemist, on soovitatav vere lipiididesisaldust määrata enne ravi alustamist ja pärast esimest ravikuud. Kui vere lipiididesisaldus on suurenenud, tuleb kaaluda rasvasisalduse piiramist toidus ja vajadusel annuse vähendamist. Hüperkaleemia Tsüklosporiini toimel suureneb hüperkaleemia risk, eriti neerufunktsiooni häirega patsientidel. Ettevaatlik peab olema ka tsüklosporiini manustamisel koos kaaliumi säästvate ravimite (nt kaaliumi säästvad diureetikumid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid) või kaaliumi sisaldavate ravimitega, samuti suure kaaliumisisalduse puhul toidus. Nendel juhtudel on soovitatav kaaliumisisalduse kontroll. Hüpomagneseemia Tsüklosporiini toimel kiireneb magneesiumi kliirens. See võib põhjustada sümptomaatilist hüpomagneseemiat, eriti siirdamisaegsel perioodil. Seetõttu soovitatakse siirdamisaegsel perioodil kontrollida seerumi magneesiumisisaldust, eriti neuroloogiliste sümptomite esinemisel. Vajadusel manustada magneesiumipreparaate. Hüperurikeemia Hüperurikeemiaga patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik. Nõrgestatud elusvaktsiinid Tsüklosporiinravi ajal võib vaktsineerimine olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.5). Koostoimed 71

72 Ettevaatlik peab olema, kui tsüklosporiini manustatakse koos ravimitega, mis oluliselt tõstavad või langetavad tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni läbi CYP3A4 ja/või P-glükoproteiinide inhibeerimise või indutseerimise (vt lõik 4.5). Nefrotoksilisust tuleb jälgida, kui alustatakse tsüklosporiinravi koos ainetega, mis suurendavad tsüklosporiini kontsentratsiooni või ainetega, millel on sünergiline toime nefrotoksilisusele (vt lõik 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamist tuleks vältida (vt lõik 4.5). Tsüklosporiin on CYP3A4, multiravim transporter P-glükoproteiini ja orgaaniliste anioontransportvalkude (OATP) inhibiitor ja võib suurendada selliste samaaegselt manustatavate ainete plasmakontsentratsiooni, mis on selle ensüümi ja/või transporterite substraadid. Ettevaatlik peab olema selliste ravimite manustamisel koos tsüklosporiiniga või tuleks samaaegset kasutamist vältida (vt lõigud 4.5). Tsüklosporiin suurendab HMG CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinide) ekspositsiooni. Tsüklosporiiniga samaaegsel manustamisel tuleb statiinide annust vähendada ja teatud statiinidega tuleb samaaegset kasutamist vältida vastavalt antud toimeaine kohta kehtivatele soovitustele. Statiinravi tuleks ajutiselt katkestada või lõpetada müopaatia sümptomitega patsientidel või patsientidel, kellel on tõsise neerukahjustuse riskifaktorid, sealhulgas rabdomüolüüsist põhjustatud neerupuudulikkus (vt lõik 4.5). Tsüklosporiini ja lerkanidipiini koosmanustamise järgselt suurenes lerkanidipiini AUC kolm korda ning tsüklosporiini AUC suurenes 21%. Seetõttu tuleb vältida tsüklosporiini ja lerkanidipiini kooskasutamist. Tsüklosporiini manustamine 3 tundi pärast lerkanidipiini ei avaldanud mõju lerkanidipiini AUC-le, kuid tsüklosporiini AUC suurenes 27%. Sellist kombinatsiooni tuleb seetõttu kasutada ettevaatusega jättes manustamisel vähemalt 3 tunnise intervalli. Erilised abiained: polüoksüül 40 hüdrogeenitud kastoorõli Sandimmun infusioonilahuse kontsentraat sisaldab polüoksüül 40 hüdrogeenitud kastoorõli, mis võib põhjustada maoärritust ja kõhulahtisust. Erilised abiained: etanool Sandimmun sisaldab umbes 12 mahu% etanooli. Sandimmun-i 500 mg annus sisaldab 500 mg etanooli, mis on samaväärne umbes 15 ml õlle või 5 ml veiniga. See võib olla ohtlik alkohoolikute puhul ning sellega tuleb arvestada rasedate või imetavate naiste, samuti maksahaiguse või epilepsiaga patsientide puhul või kui patsient on laps. Kasutamine lastel siirdamisega mitteseotud näidustustel Puudub piisav Sandimmun-i kasutamise kogemus, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks. Ei saa soovitada ravimi kasutamist alla 16 aasta vanustel lastel siirdamisega mitteseotud näidustustel peale nefrootilise sündroomi. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Koostoimed ravimitega Järgnevalt on loetletud need tsüklosporiini paljudest koostoimetest, mis on piisavalt tõestatud ja omavad kliinilist mõju. On teada, et mitmed ravimid suurendavad või vähendavad tsüklosporiini sisaldust plasmas või täisveres, tavaliselt tsüklosporiini metabolismis osalevate ensüümide (eriti CYP3A4) inhibeerimise või indutseerimise teel. Tsüklosporiin on samuti CYP3A4, paljude ravimite väljavoolu transportija P-glükoproteiini ja orgaanilisi anioone transportivate proteiinide (OATP) inhibiitor ning võib põhjustada samaaegselt kasutatavate ravimite, mis on selle ensüümi ja/või transportijate substraadid, plasmakontsentratsiooni suurenemist. 72

73 Ravimid, mis teadaolevalt vähendavad või suurendavad tsüklosporiini biosaadavust: Siirdamispatsientidel on vajalik sagedane tsüklosporiini kontsentratsiooni määramine ja vajadusel tsüklosporiini annuse kohandamine. Eriti kaasuvate ravimite määramisel või ärajätmisel. Mittesiirdamispatsientidel ei ole kontsentratsiooni ja kliinilise toime vaheline suhe nii hästi määratletud. Kui ravimit, mis teadaolevalt suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni, manustatakse sageli, on vajalik sage neerufunktsiooni hindamine ja hoolikas tsüklosporiiniga seotud kõrvaltoimete jälgimine võib olla asjakohasem kui kontsentratsiooni mõõtmine veres. Tsüklosporiini kontsentratsiooni vähendavad ravimid Kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini indutseerijad vähendavad tõenäoliselt tsüklosporiini kontsentratsiooni. Näited ravimitest, mis vähedavad tsüklosporiini taset: Barbituraadid, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin; naftsilliin, intravenoosne sulfadimidiin, probukool, orlistat, hypericum perforatum (naistepuna), tiklopidiin, sulfiinpürasoon, terbinafiin, bosentaan. Tooteid, mille koostises on Hypericum perforatum (liht-naistepuna), ei tohi samaagselt kasutada Sandimmun iga, sest tsüklosporiini plasmakontsentratsioon võib väheneda ja selle tagajärjel väheneda tsüklosporiini toime (vt lõik 4.3). Rifampitsiin indutseerib tsüklosporiini metabolismi sooltes ja maksas. Koosmanustamisel võib olla vajalik tsüklosporiini annuse 3 kuni 5-kordne suurendamine. Oktreotiid vähendab tsüklosporiini suukaudset imendumist ja vajalik võib olla tsüklosporiini annuse 50%-line suurendamine või üleminek intravenoossele manustamisele. Tsüklosporiini kontsentratsiooni suurendavad ravimid Kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiinide inhibiitorid võivad viia tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni. Näited: Nikardipiin, metoklopramiid, suukaudsed kontratseptiivid, metüülprednisoloon (suur annus), allopurinool, sapphape ja selle derivaadid, proteaasi inhibiitorid, imatiniib, kolhitsiin, nefasodoon. Makroliidantibiootikumid: Erütromütsiin võib tõsta tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni 4 kuni 7- korda, mis viib mõnikord nefrotoksilisuseni. On teatatud,et klaritromütsiin kahekordistab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni. Asitromütsiin suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni umbes 20%. Asoolid: Ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool võivad tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni rohkem kui kahekordistada. Verapamiil suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni veres 2 kuni 3-korda. Telapreviiriga koosmanustamine viis tsüklosporiini tavapärase annuse plasmakontsentratsiooni (AUC) hinnanguliselt 4,64-kordse tõusuni. Amiodaroon tõstab oluliselt tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni samaaegselt seerumi kreatiniinisisalduse tõusuga. See koostoime võib ilmneda tükk aega pärast amiodarooni manustamise lõpetamist selle väga pika poolväärtusaja tõttu (umbes 50 päeva). On teatatud, et danasool suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni veres umbes 50%. Diltiaseem (annuses 90 mg/päevas) võib tõsta tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni kuni 50%. Imatiniib võib suurendada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja C max umbes 20%. Koostoimed toiduga 73

74 Greibi ja greibimahla samaaegsel tarvitamisel suureneb tsüklosporiini biosaadavus. Suurenenud nefrotoksilisuse riskiga kombinatsioonid Ettevaatlik peab olema tsüklosporiini kasutamisel koos teiste nefrotoksiliste toimeainetega, nagu nt: aminoglükosiidid (sh gentamütsiin, tobramütsiin), amfoteritsiin B, tsiprofloksatsiin, vankomütsiin, trimetoprim (+ sulfametoksasool); fibriinhappe derivaadid (nt besafibraat, fenofibraat); MSPVAd (sh diklofenak, naprokseen, sulindak); melfalaan, histamiini H 2 -retseptorite antagonistid (nt tsimetidiin, ranitidiin); metotreksaat (vt lõik 4.4). Samaaegsel kasutamisel koos ravimiga, millel võib olla sünergiline toime nefrotoksilisusele, tuleb neerufunktsiooni hoolikalt jälgida. Kui ilmneb oluline neerufunktsiooni halvenemine, tuleb samaaegselt manustatava ravimi annust vähendada või kaaluda alternatiivset ravi. Nefrotoksilisuse ohu ja CYP3A4 ja/või P-gp vahendatud farmakokineetiliste interaktsioonide tõttu tuleks tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamist vältida (vt lõik 4.4). Tsüklosporiini toime teistele ravimitele Tsüklosporiin on CYP3A4, multiravim transporter P-glükoproteiini ja orgaaniliste anioontransportvalkude (OATP) inhibiitor. Tsüklosporiini manustamisel koos ravimitega, mis on CYP3A4, P-gp ja OATP substraadid, võib nende ravimite plasmakontsentratsioon tõusta. Mõned näited on loetletud allpool: Tsüklosporiin võib vähendada digoksiini, kolhitsiini, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinid) ja etoposiidi kliirensit. Kui mõnda nendest ravimitest kasutatakse koos tsüklosporiiniga, on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine, et märgata varakult ravimite toksilisuse sümptomeid. Toksilisuse esinemise korral on vajalik selle ravimi annuse vähendamine või manustamise lõpetamine. Tsüklosporiiniga koosmanustamisel tuleb statiinide annust vähendada ja vastavalt nende tootja soovitustele teatud statiinidega koosmanustamist vältida. Tsüklosporiiniga kooskasutamise tagajärjel tekkinud sagedamini kasutatavate statiinide plasmakontsentratsiooni muutused on tabelis 1. Statiinravi tuleks ajutiselt katkestada või lõpetada müopaatia sümptomitega patsientidel või patsientidel, kellel on tõsise neerukahjustuse riskifaktorid, sealhulgas rabdomüolüüsist põhjustatud neerupuudulikkus. Tabel 1 Plasmakontsentratsiooni muutus sagedamini kasutatavate statiinide ja tsüklosporiini koosmanustamisel Statiin Saadaolevad annused Atorvastatiin mg 8-10 Simvastatiin mg 6-8 Fluvastatiin mg 2-4 Lovastatiin mg 5-8 Pravastatiin mg 5-10 Rosuvastatiin 5-40 mg 5-10 Pitavastatiin 1-4 mg 4-6 Plasmakontsentratsioon i muutus tsüklosporiiniga koosmanustamisel (kordades) Tsüklosporiini ja lerkanidipiini koosmanustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). 74

75 Tsüklosporiini ja P-gp substraadi aliskireeni samaaegse manustamise järgselt suurenes aliskireeni C max ligikaudu 2,5 korda ja AUC ligikaudu 5 korda. Sellel puudus aga oluline mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini ja aliskireeni koosmanustamist ei soovitata (vt lõik 4.3). Dabigatraaneteksilaadiga samaaegne kasutamine ei ole soovitatav tsüklorporiini P-gp inhibeeriva toime tõttu (vt lõik 4.3). Nifedipiini ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel võib suureneda igemete hüperplaasia esinemissagedus võrreldes sellega, mida täheldatakse ainult tsüklosporiini kasutamisel. On leitud, et diklofenaki ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel suureneb oluliselt diklofenaki biosaadavus, mille võimalik tagajärg on pöörduv neerufunktsiooni kahjustus. Diklofenaki biosaadavuse suurenemist põhjustab suurima tõenäosusega ravimi ulatusliku esmase maksapassaaži vähenemine. Kui tsüklosporiiniga samaaegselt manustatakse MSPVAsid, mis läbivad esmase maksapassaaži vähesel määral (nt atsetüülsalitsüülhape), ei ole biosaadavuse suurenemist oodata. Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist on täheldatud uuringutes, kus everoliimust või siroliimust kasutati kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooni täisannusega. See toime on sageli pöörduv tsüklosporiini annuse vähendamise järgselt. Everoliimus ja siroliimus avaldasid vaid vähest mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini samaaegsel manustamisel suureneb märkimisväärselt everoliimuse ja siroliimuse kontsentratsioon veres. Ettevaatlik peab olema kaaliumi säästvate ravimite (nt kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptorite antagonistid) või kaaliumi sisaldavate ravimite samaaegsel kasutamisel, sest selle tagajärjel võib tekkida seerumi kaaliumisisalduse oluline suurenemine (vt lõik 4.4). Tsüklosporiini toimel võib suureneda repagliniidi plasmakontsentratsioon ja seeläbi hüpoglükeemia risk. Bosentaani ja tsüklosporiini koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes bosentaani plasmakontsentratsioon mitmekordselt ja tsüklosporiini ekspositsioon langes 35%. Tsüklosporiini ja bosentaani koosmanustamist ei soovitata (vt ülalpool lõik Tsüklosporiini kontsentratsiooni vähendavad ravimid ja lõik 4.3). Ambrisentaani ja tsüklosporiini korduvate annuste manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes ambrisentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 2 korda, samal ajal kui tsüklosporiini plasmakontsentratsioon suurenes vaid vähesel määral (ligikaudu 10%). Onkoloogilistel patsientidel, kellele manustati intravenoosselt antratsükliinantibiootikume (nt doksorubitsiin, mitoksantroon, daunorubitsiin) ja väga suurtes annustes tsüklosporiini, täheldati antratsükliinantibiootikumide plasmakontsentratsiooni märkimisväärset suurenemist. Ravi ajal tsüklosporiiniga võib vaktsineerimise efektiivsus olla vähenenud ning vältida tuleks nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Rasedus Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet rottide ja küülikute reproduktiivsusele. Sandimmun-i kasutamise kogemus rasedatel on piiratud. Rasedatel, kes saavad siirdamise järgselt immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme, esineb enneaegse 75

76 sünnituse (<37 nädala) oht. Piiratud hulgal andmeid on saadud tsüklosporiiniga in utero kokku puutunud laste kohta kuni umbes 7 aasta vanuseni. Nendel lastel olid neerufunktsioon ja vererõhu väärtused normaalsed. Samas puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud rasedatel ning seetõttu tohib Sandimmun-i raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu emale õigustab võimalikke riske lootele. Rasedate puhul tuleb arvestada ka Sandimmun-i ravimvormide etanoolisisaldusega (vt lõik 4.4). Imetamine Tsüklosporiin eritub rinnapiima. Imetavate naiste puhul tuleb samuti arvestada Sandimmun-i ravimvormide etanoolisisaldusega (vt lõik 4.4). Sandimmun-iga ravi saavad emad ei tohi lapsi rinnaga toita, sest ravim võib rinnapiimatoidul vastsündinutel/imikutel põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine tuleb otsustada arvestades ravi kasu naisele. Fertiilsus Sandimmun-i toime kohta inimeste fertiilsusele on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.3). 4.7 Toime reaktsioonikiirusel Puuduvad andmed Sandimmun-i toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. 4.8 Kõrvaltoimed Ohutusandmete kokkuvõte Kliinilistes uuringutes täheldatud ja tsüklosporiini manustamisega seotud põhilised kõrvaltoimed on neerufunktsiooni häired, treemor, hirsutism, hüpertensioon, kõhulahtisus, isutus, iiveldus ja oksendamine. Paljud tsüklosporiinraviga seotud kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja taanduvad annuse vähendamisel. Erinevate näidustuste puhul on kõrvaltoimete üldine spekter põhiolemuselt sarnane; kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskuse osas esineb siiski erinevusi. Kuna transplantatsiooni järgselt on vajalikud suuremad algannused ja pikem säilitusravi kestus, esineb siirdamispatsientidel kõrvaltoimeid sagedamini ja need on tavaliselt raskemad kui muudel näidustustel ravi saavatel patsientidel. Intravenoosse manustamise järgselt on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4). Infektsioonid ja infestatsioonid Immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk (viirus-, bakteriaalsete, seen-, parasitaarsete) infektsioonide tekkeks (vt lõik 4.4). Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid. Ägeneda võivad ka olemasolevad infektsioonid ja polüoomiviirusinfektsioonide reaktiveerumine võib viia polüoomiviirusega seotud nefropaatia (PVAN) või JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeni. Kirjeldatud on raskeid tagajärgi ja/või surmlõpet. Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk lümfoomide või lümfoproliferatiivsete häirete ja muude pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate tekkeks. Pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus suureneb ravi intensiivsuse ja kestuse suurenedes (vt lõik 4.4). Mõned pahaloomulised kasvajad võivad lõppeda surmaga. Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed (tabel 1) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside andmebaasi järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed liigitatud esinemissageduse järgi, kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed esimesena. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhineb iga kõrvaltoime vastav 76

77 esinemissageduse kategooria järgmisel konventsioonil (CIOMS III): väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni <1/100); harv ( 1/ kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1: Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Leukopeenia Aeg-ajalt Trombotsütopeenia, aneemia Harv Hemolüütilis-ureemiline sündroom, mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia Teadmata* Trombootiline mikroangiopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Hüperlipideemia Sage Hüperglükeemia, isutus, hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpomagneseemia Närvisüsteemi häired Väga sage Treemor, peavalu Sage Krambid, paresteesia Aeg-ajalt Entsefalopaatia, sh pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES), sümptomid nagu krambid, segasus, desorientatsioon, reageerimisvõime vähenemine, agitatsioon, unetus, nägemishäired, kortikaalne pimedus, kooma, parees ja tserebellaarne ataksia Harv Motoorne polüneuropaatia Väga harv Nägemisnärvi diski turse, sh papillödeem koos võimaliku nägemislangusega healoomulise intrakraniaalse rõhu tõusu tagajärjel Teadmata* Migreen Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon Sage Õhetus Seedetrakti häired Sage Iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne kõhus/kõhuvalu, kõhulahtisus, igemete hüperplaasia, peptiline haavand Harv Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Sage Maksafunktsiooni normist kõrvalekalle (vt lõik 4.4) Teadmata* Hepatotoksilisus ja maksakahjustus, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksapuudulikkus, mõnel juhul surmaga lõppev (vt lõik 4.4) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Hirsutism Sage Akne, hüpertrihhoos Aeg-ajalt Allergilised lööbed Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage Lihasvalu, lihaskrambid Harv Lihasnõrkus, müopaatia Neerude ja kuseteede häired Väga sage Neerufunktsiooni häired (vt lõik 4.4) Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Harv Menstruaaltsükli häired, günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Palavik, väsimus, Aeg-ajalt Tursed, kehakaalu suurenemine * Turuletulekujärgse kasutamise käigus teatatud kõrvaltoimed, mille puhul kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata tõelise nimetaja puudumise tõttu. Muud turuletulekujärgse kasutamise käigus täheldatud kõrvaltoimed Tsüklosporiiniga ravitud patsientidel on teatatud hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse, sh kolestaasi, ikteruse, hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhtudest. Enamus teateid saadi patsientide kohta, kellel 77

78 esinesid olulised kaasuvad haigused, seisundid ja muud soodustavad tegurid, nagu infektsioossed komplikatsioonid ja samaaegselt kasutatavad hepatotoksilise toimega ravimid. Mõningatel juhtudel (peamiselt siirdamispatsientidel) on teatatud surmlõppest (vt lõik 4.4). Äge ja krooniline nefrotoksilisus Kaltsineuriini inhibiitorit, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk ägeda ja kroonilise nefrotoksilisuse tekkeks. Sandimmun-i kasutamisega seoses on saadud vastavaid teateid kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt. Ägeda nefrotoksilisuse juhtudega kaasnesid ioonide homöostaasi häired, nagu hüperkaleemia, hüpomagneseemia ja hüperurikeemia. Kroonilised morfoloogilised muutused hõlmasid arterioolide hüalinoosi, neerutorukeste atroofiat ja interstitsiaalset fibroosi (vt lõik 4.4). Lapsed Kliinilistes uuringutes on osalenud lapsed alates 1 aasta vanusest, kellel tsüklosporiini tavaliste annuste kasutamisel on täheldatud täiskasvanutega võrreldavat ohutusprofiili. 4.9 Üleannustamine Tsüklosporiini suukaudne LD 50 hiirtel on 2329 mg/kg, rottidel 1480 mg/kg ja küülikutel >1000 mg/kg. Intravenoosne LD 50 on hiirtel 148 mg/kg, rottidel 104 mg/kg ja küülikutel 46 mg/kg. Sümptomid Tsüklosporiini ägeda üleannustamise kogemus on vähene. Tsüklosporiini kuni 10 g (umbes 150 mg/kg) suukaudsed annused on olnud talutavad suhteliselt väheste kliiniliste sümptomitega, nagu oksendamine, uimasus, peavalu, tahhükardia ja mõnedel patsientidel mõõdukalt raske pöörduv neerufunktsiooni kahjustus. Siiski on rasketest mürgistusnähtudest teatatud tsüklosporiini juhusliku parenteraalse üleannustamise järgselt enneaegsetel vastsündinutel. Ravi Kõikidel üleannustamise juhtudel tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi. Oksendamise esilekutsumisest ja maoloputusest võib olla abi esimestel tundidel pärast ravimi suukaudset manustamist. Tsüklosporiin on ole olulisel määral dialüüsitav, samuti ei ole ravim hästi eemaldatav aktiivsöega hemoperfusiooni teel. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD01 Tsüklosporiin (tuntud ka kui tsüklosporiin A) on tsükliline polüpeptiid, mis koosneb 11 aminohappest. See on tugev immunosupressant, mis loomadel pikendab naha, südame, neerude, pankrease, luuüdi, peensoole või kopsude allogeensete transplantaatide eluiga. Uuringud näitavad, et tsüklosporiin pärsib rakulisi reaktsioone, sh allotransplantaadi vastu suunatud immuunreaktsiooni, hilist tüüpi naha ülitundlikkust, eksperimentaalset allergilist entsefalomüeliiti, Freundi adjuvantartriiti, transplantaat peremehe vastu reaktsiooni ning ka T-rakkudest sõltuvate antikehade produktsiooni. Rakutasandil pidurdab tsüklosporiin lümfokiinide, sh interleukiin-2 (T-rakkude kasvufaktor, TCGF) moodustumist ja vabanemist. Tsüklosporiin blokeerib rakutsükli G 0 või G 1 faasis olevaid puhkeolekus lümfotsüüte ja pidurdab antigeeni poolt vallandatud lümfokiinide vabanemist aktiveeritud T-rakkudest. Kõik olemasolevad tõendid näitavad, et tsüklosporiinil on spetsiifiline ja pöörduv toime lümfotsüütidele. Erinevalt tsütostaatikumidest ei mõjuta ravim vereloomet ega fagotsüütide funktsiooni. 78

79 Inimestel on teostatud edukaid soliidorganite ja luuüdi siirdamisi, kasutades tsüklosporiini äratõukereaktsiooni ja transplantaat-peremehe-vastu reaktsiooni vältimiseks ja raviks. Tsüklosporiini on edukalt kasutatud nii C-hepatiidi viiruse (HCV) suhtes positiivsetel kui negatiivsetel maksasiirdamise patsientidel. Tsüklosporiinravi tõhusat toimet on demonstreeritud ka mitmesuguste seisundite puhul, mis on teadaolevalt või arvatavasti autoimmuunse geneesiga. Lapsed: Tsüklosporiin on olnud efektiivne steroidtundliku nefrootilise sündroomi ravis. 5.2 Farmakokineetilised omadused Jaotumine Tsüklosporiin jaotub laialdaselt vereringest väljapoole. Keskmine näiv jaotusruumala on 3,5 l/kg. Veres leidub % ravimist plasmas, 4...9% lümfotsüütides, % granulotsüütides ja % erütrotsüütides. Plasmas on ligikaudu 90% seondunud valkudega, peamiselt lipoproteiinidega. Biotransformatsioon Tsüklosporiini metaboliseerub ulatuslikult ligikaudu 15-ks metaboliidiks. Metabolism toimub peamiselt maksas tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) kaudu ja peamine metabolismitee sisaldab monoja dihüdroksüleerimist ning N-demetüleerimist molekuli mitmetes positsioonides. Kõik seni tuvastatud metaboliidid sisaldavad algaine terviklikku peptiidstruktuuri; mõned omavad nõrka immunosupressiivset aktiivsust (kuni üks kümnendik muutmata ravimist). Eritumine Tsüklosporiini terminaalse poolväärtusaja kohta esitatud andmed on väga erinevad, sõltuvalt kasutatud määramismeetodist ja uuritud patsientidest. Terminaalne poolväärtusaeg jäi vahemikku 6,3 tunnist tervetel vabatahtlikel kuni 20,4 tunnini raske maksahaigusega patsientidel. Eritumine toimub peamiselt sapi kaudu. Ainult 6% suukaudsest annusest eritub uriiniga ning vähem kui 1% muutumatul kujul (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Eritumise poolväärtusaeg neerusiirdamise patsientidel oli umbes 11 tundi, vahemikus 4-st kuni 25 tunnini. Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel läbi viidud uuringus moodustas süsteemne kliirens ligikaudu kaks kolmandikku normaalse neerufunktsiooniga patsientide keskmisest süsteemsest kliirensist. Dialüüsiga eemaldati vähem kui 1% manustatud annusest. Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel on täheldatud tsüklosporiini ekspositsiooni ligikaudu 2 kuni 3-kordset suurenemist. Biopsiaga kinnitatud tsirroosi ja raske maksakahjustusega patsientidel läbi viidud uuringus oli terminaalne poolväärtusaeg 20,4 tundi (vahemik 10,8...48,0 tundi) võrreldes 7,4...11,0 tunniga tervetel isikutel. Lapsed Farmakokineetilised andmed laste kohta, kellele on manustatud Sandimmun-i või Sandimmun Neorali, on väga piiratud. 15-l neerusiirdamispatsiendil vanuses 3-16 aastat oli tsüklosporiini kliirens täisverest pärast Sandimmun-i intravenoosset manustamist 10,6±3,7 ml/min/kg (analüüs: Cyclo-trac specific RIA). Uuringus, mis viidi läbi 7-l neerusiirdamispatsiendil vanuses 2-16 aastat, oli tsüklosporiini kliirens vahemikus 9,8 kuni 15,5 ml/min/kg. 9-l maksasiirdamispatsiendil vanuses 0,6-5,6 aastat oli kliirens 9,3±5,4 ml/min/kg (analüüs: HPLC). Võrreldes täiskasvanud siirdamispatsientide populatsiooniga, olid erinevused Sandimmun Neoral i ja Sandimmun i biosaadavuses lastel võrreldavad vaadeldud täiskasvanutega. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed 79

80 Suukaudsel manustamisel ei leitud tsüklosporiinil mutageenset ega teratogeenset toimet (rottidele manustati suu kaudu kuni 17 mg/kg/päevas ja küülikutele kuni 30 mg/kg/päevas) standardsete testsüsteemidega. Toksilistes annustes (rottidel 30 mg/kg/päevas ja küülikutele 100 mg/kg/päevas suukaudselt) oli tsüklosporiin embrüo- ja fetotoksiline, mida näitas suurenenud pre- ja postnataalne suremus ning loote kehakaalu vähenemine koos sellega seotud skeleti arengu peetusega. Kahes avaldatud uuringus, kus küülikud puutusid tsüklosporiiniga kokku in utero (10 mg/kg/päevas subkutaanselt), täheldati nefronite arvu vähenemist, neerude hüpertroofiat, süsteemset hüpertensiooni ja progresseeruvat neerupuudulikkust kuni 35 elunädalani. Intravenoosselt 12 mg/kg/päevas tsüklosporiini (see on inimestele soovitatavast intravenoossest annusest kaks korda suurem annus) saanud tiinete rottide loodetel oli suurenenud vatsakeste vaheseina defekti esinemissagedus. Neid leidusid ei ole demonstreeritud teistel liikidel ja nende tähtsus inimestele on teadmata. Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei täheldatud viljakuse langust. Tsüklosporiini on testitud mitmetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes ja ei ole leitud kliiniliselt olulist mutageensuse potentsiaali. Kartsinogeensuse uuringud viidi läbi isastel ja emastel rottidel ja hiirtel. 78-nädalases hiirte uuringus, kus kasutati annuseid 1, 4 ja 16 mg/kg/päevas, täheldati lümfotsütaarsete lümfoomide statistiliselt olulist sagenemist emasloomadel ning hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus keskmise annuse rühma isasloomadel ületas oluliselt kontrollväärtust. 24 kuud kestnud rottide uuringus, kus kasutati annuseid 0,5, 2 ja 8 mg/kg/päevas, ületas väikese annuse rühmas kõhunäärme Langerhansi saarekeste rakkude adenoomide esinemissagedus oluliselt kontrollväärtust. Hepatotsellulaarsed kartsinoomid ja kõhunäärme saarekeste rakkude adenoomid ei olnud annusest sõltuv. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Veevaba etanool Makrogoolglütseroolritsinolaat/polüetoksüleeritud kastoorõli 6.2 Sobimatus Sandimmun infusioonilahuse kontsentraat sisaldab makrogoolglütseroolritsinoleaat/polüetoksüleeritud kastoorõli, mis võib põhjustada ftalaatide eraldumist polüvinüülkloriidist. Võimalusel tuleks infusiooniks kasutada klaasist anumaid. Plastikpudeleid võib kasutada ainult juhul, kui need vastavad kehtiva Euroopa Farmakopöa nõuetele Steriilsed plastikanumad inimvere ja verekomponentide jaoks või Tühjad steriilsed anumad või plastifitseeritud polüvinüülkloriid inimvere ja verekomponentide jaoks. Anumad ja korgid peavad olema silikoonõli ja rasvainetevabad. 6.3 Kõlblikkusaeg 4 aastat 6.4 Säilitamise eritingimused See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Säilitada originaalpakendis. Kui ampull on avatud, tuleb sisu kohe ära kasutada. Pärast lahjendamist tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui seda ei kasutata kohe, vastutab kasutaja säilitamistingimuste eest. Säilitada ei tohiks 2 kuni 8 C juures kauem kui 24 tundi, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu 80

81 Värvitu (I tüüpi) klaasist ampull. 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks Kontsentraat tuleb lahjendada 1:20 kuni 1:100 füsioloogilise lahusega või 5% glükoosilahusega ja manustada aeglase intravenoosse infusioonina umbes 2 kuni 6 tunni jooksul. Lahjendatud lahus tuleb pärast 24 tundi ära visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.. MÜÜGILOA HOIDJA [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav {Liikmesriik/Amet} kodulehel. 81

82 PAKENDI MÄRGISTUS 82

83 VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 25 mg pehmekapslid Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 50 mg pehmekapslid Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 100 mg pehmekapslid [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] Tsüklosporiin 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Tsüklosporiin 3. ABIAINED Sisaldab alkoholi (lisateavet vt pakendi infolehelt). 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS Pehmekapsel 5. MANUSTAMISVIIS JA TEE(D) Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 83

84 8. KÕLBLIKKUSAEG 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] { Nimi ja aadress } {tel} {faks} {e-post} 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) 13. PARTII NUMBER 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS) 84

85 MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 25 mg pehmekapslid Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 50 mg pehmekapslid Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 100 mg pehmekapslid [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] Tsüklosporiin 2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] {Nimi} 3. KÕLBLIKKUSAEG 4. PARTII NUMBER 5. MUU 85

86 VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP JA PUDELI ETIKETT 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 100 mg/ml suukaudne lahus [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] Tsüklosporiin 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS 1 ml suukaudset lahust sisaldab 100 mg tsüklosporiini. 3. ABIAINED Sisaldab alkoholi (lisateavet vt pakendi infolehelt). 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS Suukaudne lahus, mille 1 ml sisaldab 100 mg tsüklosporiini. 5. MANUSTAMISVIIS JA TEE(D) Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 86

87 8. KÕLBLIKKUSAEG 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] {Nimi ja aadress} {tel} {faks} {e- post} 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) 13. PARTII NUMBER 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS) 87

88 VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 50 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] Tsüklosporiin 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS 1 ampull sisaldab 50 mg/ml tsüklosporiini. 3. ABIAINED Sisaldab ka: veevaba etanoololi, makrogoolglütseroolritsinolaat/polüetoksüleeritud kastoorõli 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS Infusioonilahuse kontsentraat, mille 1 ml sisaldab 50 mg tsüklosporiini. 5. MANUSTAMISVIIS JA TEE(D) Intravenoosne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 8. KÕLBLIKKUSAEG 88

89 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] {Nimi ja aadress} {tel} {faks} {e-post} 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) 13. PARTII NUMBER 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS) 89

90 MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL ETIKETT 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D) Sandimmun ja sarnased nimetused (vt I lisa) 50 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat [Vaata I lisa - täidetakse riiklikult] Tsüklosporiin Intravenoosne 2. MANUSTAMISVIIS 3. KÕLBLIKKUSAEG 4. PARTII NUMBER 5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI 6. MUU 90

91 PAKENDI INFOLEHT 91

92 Pakendi infoleht: teave patsiendile Sandimmun 25 mg pehmekapslid Sandimmun 50 mg pehmekapslid Sandimmun 100 mg pehmekapslid tsüklosporiin Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. - Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. - Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. - Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Infolehe sisukord 1. Mis ravim on Sandimmun ja milleks seda kasutatakse 2. Mida on vaja teada enne Sandimmun-i võtmist 3. Kuidas Sandimmun-i võtta 4. Võimalikud kõrvaltoimed 5. Kuidas Sandimmun-i säilitada 6. Pakendi sisu ja muu teave 1. Mis ravim on Sandimmun ja milleks seda kasutatakse Mis ravim on Sandimmun Teie ravimi nimetus on Sandimmun. See sisaldab toimeainet tsüklosporiini ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse immunosupressantideks (immuunsüsteemi pärssivad ravimid). Neid ravimeid kasutatakse organismi immuunvastuse vähendamiseks. Milleks Sandimmun kasutatakse ja kuidas Sandimmun toimib Kui teile on tehtud elundi, luuüdi ja tüvirakkude siirdamine, on Sandimmun-i ülesanne pärssida organismi immuunsüsteemi. Sandimmun hoiab ära siirdatud elundi äratõukereaktsiooni, takistades teatud rakkude moodustumist, mis ründavad siirdatud kude. Kui teil on autoimmuunhaigus, mille puhul organismi immuunsüsteem ründab oma enda rakke, peatab Sandimmun selle immuunreaktsiooni. Selliste haiguste hulka kuuluvad nägemist ohustavad silmahaigused (endogeenne uveiit [soonkestapõletik], sh Behçet i uveiit), teatud nahahaiguste rasked vormid (atoopiline dermatiit või ekseem ja psoriaas), raske reumatoidartriit ja nefrootiliseks sündroomiks nimetatud neeruhaigus. 2. Mida on vaja teada enne Sandimmun-i võtmist Kui te võtate Sandimmun-i siirdamise järgselt, tohib seda välja kirjutada ainult siirdamisalase ja/või autoimmuunhaiguste ravi kogemusega arst. Käesolevas infolehes toodud nõuanded võivad erineda sõltuvalt sellest, kas te võtate ravimit seoses siirdamise või autoimmuunhaigusega. Järgige hoolikalt kõiki arstilt saadud juhiseid. Need võivad erineda käesolevas infolehes toodud üldisest teabest. Ärge võtke Sandimmun-i: 92

93 - kui olete tsüklosporiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. - koos toodetega, mille koostises on Hypericum perforatum (liht-naistepuna). - koos toodetega, mille koostises on dabigatraaneteksilaat (kasutatakse trombide tekke vältimiseks operatsioonijärgselt) või bosentaan, ja aliskireen (kasutatakse vererõhu alandamiseks). Kui ülalnimetatu kehtib teie kohta, siis ärge võtke Sandimmun-i ja öelge seda oma arstile. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Sandimmun-i võtmist nõu oma arstiga. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sandimmun-iga ravi alustamist ja ravi ajal pidage otsekohe nõu oma arstiga: kui teil tekivad mis tahes infektsiooninähud, nagu palavik või kurguvalu. Sandimmun pärsib immuunsüsteemi ja võib mõjutada ka organismi infektsioonide vastu võitlemise võimet. kui teil on probleeme maksaga. kui teil on probleeme neerudega. Arst teeb teile regulaarselt vereanalüüse ja võib vajadusel muuta ravimi annust. kui teil tekib kõrge vererõhk. Arst mõõdab regulaarselt teie vererõhku ning võib vajadusel anda teile vererõhku langetavat ravimit. kui teie organismis on madal magneesiumisisaldus. Arst võib anda teile võtmiseks magneesiumipreparaate, eriti vahetult pärast operatsiooni, kui teile on tehtud siirdamine. kui teie veres on kõrge kaaliumisisaldus. kui teil on podagra. kui te vajate vaktsineerimist. Kui midagi eespool loetletust tekib enne ravi või ravi ajal Sandimmun-iga, rääkige sellest otsekohe oma arstile. Päikesekiirgus ja selle eest kaitsmine Sandimmun pärsib immuunsüsteemi. Selle tagajärjel suureneb risk vähi, eriti naha- ja lümfisüsteemi vähi tekkeks. Te peate vähendama kokkupuudet päikese- ja ultraviolettkiirgusega: kandes sobivat kaitseriietust. kasutades kõrge kaitsefaktoriga päikesekaitsevahendeid. Enne Sandimmun-i võtmist pidage nõu oma arstiga: kui teil esineb või on esinenud probleeme seoses alkoholi tarvitamisega. kui teil on epilepsia. kui te põete mõnda maksahaigust. kui te olete rase. kui te toidate last rinnaga. kui see ravim on välja kirjutatud lapsele. Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), rääkige sellest oma arstiga enne Sandimmun-i võtmist. See on vajalik sellepärast, et antud ravim sisaldab alkoholi (vt lõik Sandimmun sisaldab etanooli allpool). Jälgimine ravi ajal Sandimmun-iga Teie arst kontrollib: tsüklosporiini sisaldust teie veres, eriti kui teile on tehtud siirdamine, vererõhku enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal, maksa ja neerude talitlust, verelipiidide (vererasvade) taset. Kui teil on küsimusi Sandimmun-i toime kohta või miks see ravim teile on määratud, küsige oma arstilt. 93

94 Lisaks, kui te võtate Sandimmun-i siirdamisega mitteseotud haiguse tõttu (intermediaarne või posterioorne uveiit ja Behçet i uveiit, atoopiline dermatiit, raske reumatoidartriit või nefrootiline sündroom), siis ärge võtke Sandimmun-i juhul: kui teil on probleeme neerudega (välja arvatud nefrootiline sündroom). kui teil esineb infektsioon, mis ei allu ravile. kui teil on mis tahes tüüpi vähk. kui teil on kõrge vererõhk (hüpertensioon), mis ei allu ravile. Kui teil tekib kõrge vererõhk ravi ajal ja see ei allu ravile, peab arst lõpetama ravi Sandimmun-iga. Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, siis ärge Sandimmun-i võtke. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Sandimmun-i võtmist nõu oma arsti või apteekriga. Kui te saate ravi Behçet i uveiidi tõttu, jälgib arst teid eriti hoolikalt juhul, kui teil esinevad närvisüsteemi sümptomid (näiteks suurenenud unustamine, aja jooksul tekkinud isiksuse muutused, psühhiaatrilised või meeleolu häired, põletustunne jäsemetes, jäsemete vähenenud tundlikkus, surisemistunne kätes ja jalgades, jäsemete nõrkus, kõndimishäired, peavalu koos iivelduse ja oksendamisega või ilma, nägemishäired, sh silmamuna piiratud liikuvus). Arst jälgib teid hoolikalt, kui olete eakas inimene ning saate ravi psoriaasi või atoopilise dermatiidi tõttu. Kui teile on määratud Sandimmun psoriaasi või atoopilise dermatiidi raviks, ei tohi te ravi ajal kokku puutuda UVB-kiirgusega ega saada valgusravi. Lapsed ja noorukid Siirdamisega mitteseotud haiguste korral ei tohi lastel Sandimmun i kasutada, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks. Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad) Sandimmun-i kasutamise kogemus eakatel patsientidel on piiratud. Arst peab jälgima teie neerutalitlust. Kui olete vanuses üle 65 aasta ja teil on psoriaas või atoopiline dermatiit, tohite Sandimmun-iga ravi saada ainult juhul, kui teie haigus on eriti raske. Muud ravimid ja Sandimmun Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Eriti tuleb arstile või apteekrile öelda seda, kui te võtate enne Sandimmun-iga ravi alustamist või ravi ajal mõnda järgmistest ravimitest: Ravimid, mis võivad mõjutada kaaliumisisaldust. Nende hulka kuuluvad kaaliumi sisaldavad ravimid, kaaliumipreparaadid, vett väljaviivad ravimid (diureetikumid), mida nimetatakse kaaliumi säästvateks diureetikumideks, ja mõned vererõhku langetavad ravimid. Metotreksaat. Seda kasutatakse kasvajate, raske psoriaasi ja raske reumatoidartriidi raviks. Ravimid, mille toimel võib suureneda või väheneda tsüklosporiini (Sandimmun-i toimeaine) sisaldus teie veres. Teiste ravimitega ravi alustamisel või lõpetamisel võib arst kontrollida tsüklosporiini sisaldust teie veres. - Järgmised ravimid võivad suurendada tsüklosporiini sisaldust teie veres: antibiootikumid (nt erütromütsiin või asitromütsiin), seentevastased ravimid (vorikonasool, itrakonasool), südamehaiguste või kõrgvererõhu ravimid (diltiaseem, nikardipiin, verapamiil, amiodaroon), metoklopramiid (kasutatakse iivelduse raviks), suukaudsed rasestumisvastased tabletid, danasool (kasutatakse menstruaaltsükli häirete raviks), podagra ravimid (allopurinool), sapphape ja selle derivaadid (kasutatakse sapikivitõve raviks), HIV raviks kasutatavad proteaasi inhibiitorid, imatiniib (kasutatakse leukeemia või kasvajate raviks), kolhitsiin, telapreviir (kasutatakse C-hepatiidi raviks). - Järgmised ravimid võivad vähendada tsüklosporiini sisaldust teie veres: barbituraadid (aitavad uinuda), mõned krambivastased ravimid (nt karbamasepiin või fenütoiin), oktreotiid (kasutatakse akromegaalia või soole neuroendokriinsete kasvajate raviks), tuberkuloosi raviks kasutatavad antibakteriaalsed ravimid, orlistat (ravim, mis aitab kaalu 94

95 langetada), naistepuna sisaldavad taimsed preparaadid, tiklopidiin (kasutatakse pärast insulti), teatud vererõhku langetavad ravimid (bosentaan) ja terbinafiin (seenevastane ravim, mida kasutatakse naha- ja küüneseene raviks). Ravimid, mis võivad mõjutada neerutalitlust. Nendeks on antibakteriaalsed ravimid (gentamütsiin, tobramütsiin, tsiprofloksatsiin), amfoteritsiin B-d sisaldavad seentevastased ravimid, trimetoprimi sisaldavad kuseteede infektsioonide ravimid, melfalaani sisaldavad vähiravimid, maohappesust vähendavad ravimid (H 2 -retseptori antagonistide tüüpi happesekretsiooni pärssivad ravimid), takroliimus, valuvaigistid (mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, nt diklofenak), fibriinhappe derivaadid (kasutatakse vererasvade taseme langetamiseks). Nifedipiin. Seda ravimit kasutatakse kõrgvererõhu ja stenokardia (rinnaangiini) raviks. Kui te võtate tsüklosporiinravi ajal nifedipiini, võib tekkida igemete paistetus (igemed võivad ulatuda üle hammaste). Digoksiin (kasutatakse südamehaiguste raviks), kolesteroolisisaldust langetavad ravimid (HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, mida nimetatakse ka statiinideks), prednisoloon, etoposiid (vähiravim), repagliniid (suhkurtõve ravim), immuunsüsteemi pärssivad ravimid (everoliimus, siroliimus), ambrisentaan ja spetsiifilised vähivastased ravimid, mida nimetatakse antratsükliinideks (nt doksorubitsiin). Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Sandimmun-i võtmist nõu oma arsti või apteekriga. Sandimmun koos toidu ja joogiga Ärge võtke Sandimmun-i koos greibi või greibimahlaga, sest see võib mõjutada Sandimmun-i toimet. Rasedus ja imetamine Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Arst arutab teiega võimalikke riske, mis on seotud Sandimmun-i kasutamisega raseduse ajal. Öelge oma arstile, kui te olete rase või kavatsete rasestuda. Sandimmun-i raseduse ajal kasutamise kogemus on piiratud. Üldiselt ei tohi Sandimmun-i raseduse ajal kasutada. Kui teil on vaja seda ravimit võtta, arutab arst teiega ravimi raseduse ajal kasutamisega seotud kasu ja võimalikke riske. Öelge oma arstile, kui te imetate. Sandimmun-ravi ajal ei ole rinnaga toitmine soovitatav, sest toimeaine tsüklosporiin eritub rinnapiima ning see võib kahjustada teie last. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Sandimmun sisaldab alkoholi. See võib mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Sandimmun sisaldab etanooli Sandimmun sisaldab ligikaudu 12,0 mahuprotsenti etanooli (alkohol), mis vastab kuni 500 mg-le siirdamispatsientidel kasutatava annuse kohta. See omakorda vastab peaaegu 15 ml õllele või 5 ml veinile annuse kohta. Alkohol võib olla kahjulik, kui teil on alkoholiga seotud probleeme, epilepsia, ajukahjustus, maksahaigus või kui te olete rase või toidate last rinnaga. Ohtlik võib olla ka selle ravimi manustamine lastele. Sandimmun sisaldab kastoorõli Sandimmun sisaldab kastoorõli, mis võib põhjustada ebamugavustunnet kõhus ja kõhulahtisust. Sandimmun sisaldab sorbitooli Kui te ei talu mõningaid suhkruid, rääkige sellest oma arstiga enne selle ravimi võtmist. 3. Kuidas Sandimmun-i võtta 95

96 Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Ärge võtke soovitatust suuremat annust. Arst kohandab selle ravimi annust hoolikalt teie individuaalsete vajadustega. Liiga palju ravimit võib mõjutada neerutalitlust. Teile tehakse regulaarselt vereanalüüse ja te külastate regulaarselt haiglat, eriti pärast siirdamist. See annab võimaluse rääkida arstiga oma ravist ja võimalikest probleemidest. Kui palju Sandimmun-i võtta Arst määrab teile Sandimmun Neoral-i õige annuse. See sõltub teie kehakaalust ja ravimi kasutamise põhjusest. Arst ütleb teile ka seda, kui sageli tuleb ravimit võtta. Täiskasvanud: Elundi, luuüdi või tüvirakkude siirdamine - Ööpäevane koguannus jääb tavaliselt vahemikku mg kehakaalu kilogrammi kohta. See jaotatakse kaheks väiksemaks annuseks. - Tavaliselt kasutatakse enne ja vahetult pärast siirdamist suuremaid annuseid. Väiksemaid annuseid kasutatakse siis, kui siirdatud elund või luuüdi on stabiliseerunud. - Arst kohandab teie annust, kuni on leitud teile sobivaim annus. Selleks võib olla arstil vaja teha vereanalüüse. Endogeenne uveiit - Ööpäevane koguannus jääb tavaliselt vahemikku mg kehakaalu kilogrammi kohta. See jaotatakse kaheks väiksemaks annuseks. Nefrootiline sündroom - Ööpäevane koguannus täiskasvanutele on tavaliselt 5 mg kehakaalu kilogrammi kohta. See jaotatakse kaheks väiksemaks annuseks. Neeruprobleemidega patsientidel ei tohi päeva esimene annus ületada 2,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta. Raske reumatoidartriit - Ööpäevane koguannus jääb tavaliselt vahemikku mg kehakaalu kilogrammi kohta. See jaotatakse kaheks väiksemaks annuseks. Psoriaas ja atoopiline dermatiit - Ööpäevane koguannus jääb tavaliselt vahemikku 2,5...5 mg kehakaalu kilogrammi kohta. See jaotatakse kaheks väiksemaks annuseks. Lapsed: Nefrootiline sündroom - Ööpäevane koguannus lastele on tavaliselt 6 mg kehakaalu kilogrammi kohta. See jaotatakse kaheks väiksemaks annuseks. Neeruprobleemidega patsientidel ei tohi päeva esimene annus ületada 2,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta. Järgige täpselt arstilt saadud juhiseid ja ärge kunagi muutke ise ravimi annust, isegi kui te ennast hästi tunnete. Kui teie arst vahetab teil ühe tsüklosporiini suukaudse ravimvormi teise vastu Pärast tsüklosporiini ühelt suukaudselt ravimvormilt teisele üleminekut: Arst jälgib teid mõnda aega hoolikamalt. Teil võivad tekkida mõned kõrvaltoimed. Sellest tuleb rääkida oma arstile või apteekrile. Annust võib olla vaja vähendada. Ärge kunagi vähendage annust ise, kui arst ei ole seda soovitanud. Millal Sandimmun-i võtta Võtke Sandimmun -i iga päev samal kellaajal. See on väga tähtis juhul, kui teile on tehtud siirdamine. Kuidas Sandimmun-i võtta Ööpäevased annused tuleb alati võtta kaheks annuseks jaotatuna. Eemaldage kapsel blisterpakendist. Neelake kapsel tervelt koos veega. 96

97 Kui kaua tuleb Sandimmun-i võtta Arst ütleb teile, kui kaua on vaja Sandimmun-i võtta. See sõltub sellest, kas te saate ravi siirdamise järgselt või raske nahahaiguse, reumatoidartriidi, uveiidi või nefrootilise sündroomi tõttu. Raske lööbe korral kestab ravi tavaliselt 8 nädalat. Jätkake Sandimmun-i võtmist senikaua, kui arst soovitab. Kui teil on küsimusi selle kohta, kui kaua Sandimmun-i võtta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui te võtate Sandimmun-i rohkem kui ette nähtud Kui te võtate kogemata liiga palju ravimit, teavitage sellest otsekohe oma arsti või pöörduge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Te võite vajada arstiabi. Kui te unustate Sandimmun-i võtta Kui te unustate annuse võtmata, võtke see sisse niipea kui meelde tuleb. Ent kui on juba peaaegu käes järgmise annuse aeg, jätke unustatud annus võtmata. Seejärel jätkake nagu varem. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te lõpetate Sandimmun-i võtmise Ärge lõpetage Sandimmunl-i võtmist, kui arst ei ole seda soovitanud. Jätkake Sandimmun-i võtmist isegi siis, kui te ennast hästi tunnete. Sandimmun-iga ravi lõpetamisel võib suureneda siirdatud elundi äratõukereaktsiooni oht. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. 4. Võimalikud kõrvaltoimed Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised Teavitage oma arsti otsekohe sellest, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest: Sarnaselt teiste immuunsüsteemi mõjutavate ravimitega võib tsüklosporiin mõjutada organismi infektsioonide vastu võitlemise võimet ning põhjustada kasvajate või vähkide (eriti nahavähi) teket. Infektsiooni sümptomid võivad olla palavik või kurguvalu. Nägemise muutused, koordinatsiooni kadu, kohmakus, mälukaotus, raskendatud rääkimine või teiste jutust arusaamine ning lihasnõrkus. Need võivad olla progresseeruvaks multifokaalseks leukoentsefalopaatiaks nimetatud ajuinfektsiooni nähud. Ajutalitluse häired selliste nähtudega nagu krambid, segasus, desorientatsioon, reageerimisvõime langus, isiksuse muutused, ärevus, unetus, nägemise muutused, pimedaksjäämine, kooma, kehaosa või kogu keha halvatus, kaelakangestus, koordinatsiooni kadu koos ebahariliku kõne või silmaliigutustega või ilma. Silmapõhja turse. See võib olla seotud ähmase nägemisega. See võib mõjutada ka nägemist koljusisese rõhu tõusu tõttu. Maksatalitluse häired ja maksakahjustus koos naha ja silmavalgete kollasuse, iivelduse, isutuse ja uriini tumenemisega või ilma. Neerutalitluse häired, mille tõttu võib oluliselt väheneda uriinieritus. Punaste vereliblede või vereliistakute madal arv. Nähtudeks on kahvatu nahk, väsimus, õhupuudus, tume uriin (see on tingitud punaste vereliblede lagunemisest), verevalumite teke või verejooks ilma selge põhjuseta, segasus, desorientatsioon, tähelepanuvõime langus ja neerutalitluse häired. Muud kõrvaltoimed on järgmised: 97

98 Väga sageli esinevad kõrvaltoimed: Need kõrvaltoimed võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel kümnest. Neerutalitluse häired. Kõrge vererõhk. Peavalu. Kontrollimatu keha värisemine. Liigne karvakasv kehal või näol. Kõrge lipiidide sisaldus veres. Kui mõni nendest kõrvaltoimetest on raske, rääkige oma arstiga. Sageli esinevad kõrvaltoimed: Need kõrvaltoimed võivad tekkida ühel kuni kümnel inimesel sajast. Krambid. Maksatalitluse häired. Kõrge veresuhkru tase. Väsimus. Isutus. Iiveldus (halb enesetunne), oksendamine, kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus. Liigne karvakasv kehal. Akne, kuumahood. Palavik. Valgete vereliblede madal arv. Tuimus või surisemistunne. Lihasvalu, krambid. Maohaavand. Igemete vohamine hammaste peale. Kõrge kusihappe- või kaaliumisisaldus veres, madal magneesiumisisaldus veres. Kui mõni nendest kõrvaltoimetest on raske, rääkige oma arstiga. Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed: Need kõrvaltoimed võivad tekkida 1 kuni 10 inimesel 1000-st. Ajuhäirete sümptomid, mille hulka kuuluvad äkilised haigushood, vaimne segadusseisund, unetus, koordinatsioonihäired, nägemishäired, teadvusekadu, jäsemete nõrkus, häiritud liigutused. Lööve. Üldised tursed. Kehakaalu tõus. Madal punaste vereliblete tase, madal vereliistakute tase, mis võib suurendada verejooksu riski. Kui mõni nendest kõrvaltoimetest on raske, rääkige oma arstiga. Harva esinevad kõrvaltoimed: Need kõrvaltoimed võivad tekkida ühel kuni kümnel inimesel kümnest tuhandest. Närviprobleemid koos sõrmede ja varvaste tuimuse või surisemistundega. Kõhunäärmepõletik koos tugeva ülakõhuvaluga. Lihasnõrkus, lihasjõu kadumine, lihasvalu jalgades või kätes või mujal kehas. Punaste vereliblede hävinemine, sealhulgas neeruprobleemid koos sümptomitega nagu näo, kõhu, käte ja/või jalalabade turse, vähenenud urineerimine, hingamisraskused, valu rinnus, haigushood, teadvusekadu. Menstruaaltsükli häired, rindade suurenemine meestel. Kui mõni neist kõrvaltoimetest on raske, rääkige oma arstiga. Väga harva esinevad kõrvaltoimed: Need kõrvaltoimed võivad tekkida 1 kuni 10 inimesel st. Silmapõhja turse, mis võib olla seotud suurenenud peasisese rõhuga ja nägemishäired. Kui see on raske, rääkige oma arstiga. 98

99 Muud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus on teadmata: Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Tõsised maksaprobleemid koos silmade või naha kollasusega või ilma, iiveldus (halb enesetunne), isukaotus, tume uriin, näo, jalalabade, käte ja/või terve keha turse. Nahaalune veritsus või lillakad laigud nahal, äkiline ilma selge põhjuseta veritsus. Migreen või tugev peavalu, millega sageli kaasneb iiveldus ja oksendamine ning valgustundlikkus. Kui mõni nendest kõrvaltoimetest on raske, rääkige oma arstiga. Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Võimalik kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Täiskasvanutega võrreldes ei ole lastel ja noorukitel täiendavaid kõrvaltoimeid oodata. 5. Kuidas Sandimmun-säilitada Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil. Ärge hoidke kapsleid kuumas kohas (maksimaalne temperatuur 30 C). Hoidke kapsleid fooliumpakendis. Eemaldage need alles siis, kui on aeg võtta ravimit. Kui blisterpakend on avatud, on tunda iseloomulikku lõhna. See on normaalne ja ei tähenda, et kapslitel on midagi viga. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda. 6. Pakendi sisu ja muu teave Mida Sandimmun sisaldab Toimeaine on tsüklosporiin. Iga kapsel sisaldab 25 mg tsüklosporiini. Teised koostisosad on: o Kapsli sisu: veevaba etanool, interesterifitseeritud maisiõli, rafineeritud maisiõli. o Kapsli kest: Punane raudoksiid (E172), titaaniumdioksiid (E 171), glütserool 85%, spetsiaalne sorbitoolisiirup, želatiin. Toimeaine on tsüklosporiin. Iga kapsel sisaldab 50 mg tsüklosporiini. Teised koostisosad on: o Kapsli sisu: veevaba etanool, interesterifitseeritud maisiõli, rafineeritud maisiõli. o Kapsli kest: Kollane raudoksiid (E172), titaaniumdioksiid (E171), glütserool 85%, spetsiaalne sorbitoolisiirup, želatiin. Toimeaine on tsüklosporiin. Iga kapsel sisaldab 100 mg tsüklosporiini. Teised koostisosad on: o Kapsli sisu: veevaba etanool, interesterifitseeritud maisiõli, rafineeritud maisiõli. o Kapsli kest: Punane raudoksiid (E172), titaaniumdioksiid (E 171), glütserool 85%, spetsiaalne sorbitoolisiirup, želatiin. Kuidas Sandimmun välja näeb ja pakendi sisu Sandimmun 25 mg pehmekapslid on roosad ja ovaalsed. Sandimmun 50 mg mg pehmekapslid on maisikollased ja piklikud. Sandimmun 100 mg pehmekapslid on vanaroosad ja piklikud. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 99

100 Müügiloa hoidja ja tootja {Nimi ja aadress} {tel} {faks} {e-post} See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: { Liikmesriigi nimi } { Ravimi nimetus } { Liikmesriigi nimi } { Ravimi nimetus } Infoleht on viimati uuendatud {KK/AAAA} {kuu AAAA}. 100

101 Pakendi infoleht: teave patsiendile Sandimmun 100 mg/ml suukaudne lahus tsüklosporiin Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. - Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. - Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. - Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Infolehe sisukord 1. Mis ravim on Sandimmun ja milleks seda kasutatakse 2. Mida on vaja teada enne Sandimmun-i võtmist 3. Kuidas Sandimmun-i võtta 4. Võimalikud kõrvaltoimed 6. Kuidas Sandimmun-i säilitada 6. Pakendi sisu ja muu teave 1. Mis ravim on Sandimmun ja milleks seda kasutatakse Mis ravim on Sandimmun Teie ravimi nimetus on Sandimmun. See sisaldab toimeainet tsüklosporiini ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse immunosupressantideks (immuunsüsteemi pärssivad ravimid). Neid ravimeid kasutatakse organismi immuunvastuse vähendamiseks. Milleks Sandimmun-i kasutatakse ja kuidas Sandimmun toimib Kui teile on tehtud elundi, luuüdi ja tüvirakkude siirdamine, on Sandimmun-i ülesanne pärssida organismi immuunsüsteemi. Sandimmun hoiab ära siirdatud elundi äratõukereaktsiooni, takistades teatud rakkude moodustumist, mis ründavad siirdatud kude. Kui teil on autoimmuunhaigus, mille puhul organismi immuunsüsteem ründab oma enda rakke, peatab, Sandimmun selle immuunreaktsiooni. Selliste haiguste hulka kuuluvad nägemist ohustavad silmahaigused (endogeenne uveiit [soonkestapõletik], sh Behçet i uveiit), teatud nahahaiguste rasked vormid (atoopiline dermatiit või ekseem ja psoriaas), raske reumatoidartriit ja nefrootiliseks sündroomiks nimetatud neeruhaigus. 2. Mida on vaja teada enne Sandimmun-i võtmist Kui te võtate Sandimmun-i siirdamise järgselt, tohib seda välja kirjutada ainult siirdamisalase ja/või autoimmuunhaiguste ravi kogemusega arst. Käesolevas infolehes toodud nõuanded võivad erineda sõltuvalt sellest, kas te võtate ravimit seoses siirdamise või autoimmuunhaigusega. Järgige hoolikalt kõiki arstilt saadud juhiseid. Need võivad erineda käesolevas infolehes toodud üldisest teabest. Ärge võtke Sandimmun-i: - kui olete tsüklosporiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. - koos toodetega, mille koostises on Hypericum perforatum (liht-naistepuna). 101

102 - koos toodetega, mille koostises on dabigatraaneteksilaat (kasutatakse trombide tekke vältimiseks operatsioonijärgselt) või bosentaan, ja aliskireen (kasutatakse vererõhu alandamiseks). Kui ülalnimetatu kehtib teie kohta, siis ärge võtke Sandimmun-i ja öelge seda oma arstile. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Sandimmun-i võtmist nõu oma arstiga.. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sandimmun iga ravi alustamist ja ravi ajal pidage otsekohe nõu oma arstiga: kui teil tekivad mis tahes infektsiooninähud, nagu palavik või kurguvalu. Sandimmun pärsib immuunsüsteemi ja võib mõjutada ka organismi infektsioonide vastu võitlemise võimet. kui teil on probleeme maksaga. kui teil on probleeme neerudega. Arst teeb teile regulaarselt vereanalüüse ja võib vajadusel muuta ravimi annust. kui teil tekib kõrge vererõhk. Arst mõõdab regulaarselt teie vererõhku ning võib vajadusel anda teile vererõhku langetavat ravimit. kui teie organismis on madal magneesiumisisaldus. Arst võib anda teile võtmiseks magneesiumipreparaate, eriti vahetult pärast operatsiooni, kui teile on tehtud siirdamine. kui teie veres on kõrge kaaliumisisaldus. kui teil on podagra. kui te vajate vaktsineerimist. Kui midagi eespool loetletust tekib enne ravi või ravi ajal Sandimmun-iga, rääkige sellest otsekohe oma arstile. Päikesekiirgus ja selle eest kaitsmine Sandimmun pärsib immuunsüsteemi. Selle tagajärjel suureneb risk vähi, eriti naha- ja lümfisüsteemi vähi tekkeks. Te peate vähendama kokkupuudet päikese- ja ultraviolettkiirgusega: kandes sobivat kaitseriietust. kasutades kõrge kaitsefaktoriga päikesekaitsevahendeid. Enne Sandimmun-i võtmist pidage nõu oma arstiga: kui teil esineb või on esinenud probleeme seoses alkoholi tarvitamisega. kui teil on epilepsia. kui te põete mõnda maksahaigust. kui te olete rase. kui te toidate last rinnaga. kui see ravim on välja kirjutatud lapsele. Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), rääkige sellest oma arstiga enne Sandimmun-i võtmist. See on vajalik sellepärast, et antud ravim sisaldab alkoholi (vt lõik Sandimmun sisaldab etanooli allpool). Jälgimine ravi ajal Sandimmun-iga Teie arst kontrollib: tsüklosporiini sisaldust teie veres, eriti kui teile on tehtud siirdamine, vererõhku enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal, maksa ja neerude talitlust, verelipiidide (vererasvade) taset. Kui teil on küsimusi Sandimmun-i toime kohta või miks see ravim teile on määratud, küsige oma arstilt. Lisaks, kui te võtate Sandimmun-i siirdamisega mitteseotud haiguse tõttu (intermediaarne või posterioorne uveiit ja Behçet i uveiit, atoopiline dermatiit, raske reumatoidartriit või nefrootiline sündroom), siis ärge võtke Sandimmun-i juhul: kui teil on probleeme neerudega (välja arvatud nefrootiline sündroom). 102

103 kui teil esineb infektsioon, mis ei allu ravile. kui teil on mis tahes tüüpi vähk. kui teil on kõrge vererõhk (hüpertensioon), mis ei allu ravile. Kui teil tekib kõrge vererõhk ravi ajal ja see ei allu ravile, peab arst lõpetama ravi Sandimmun-iga. Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, siis ärge Sandimmun-i võtke. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Sandimmun-i võtmist nõu oma arsti või apteekriga.. Kui te saate ravi Behçet i uveiidi tõttu, jälgib arst teid eriti hoolikalt juhul, kui teil esinevad närvisüsteemi sümptomid (näiteks suurenenud unustamine, aja jooksul tekkinud isiksuse muutused, psühhiaatrilised või meeleolu häired, põletustunne jäsemetes, jäsemete vähenenud tundlikkus, surisemistunne kätes ja jalgades, jäsemete nõrkus, kõndimishäired, peavalu koos iivelduse ja oksendamisega või ilma, nägemishäired, sh silmamuna piiratud liikuvus). Arst jälgib teid hoolikalt, kui olete eakas inimene ning saate ravi psoriaasi või atoopilise dermatiidi tõttu. Kui teile on määratud Sandimmun psoriaasi või atoopilise dermatiidi raviks, ei tohi te ravi ajal kokku puutuda UVB-kiirgusega ega saada valgusravi. Lapsed ja noorukid Siirdamisega mitteseotud haiguste korral ei tohi lastel Sandimmun-i kasutada, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks. Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad) Sandimmun-i kasutamise kogemus eakatel patsientidel on piiratud. Arst peab jälgima teie neerutalitlust. Kui olete vanuses üle 65 aasta ja teil on psoriaas või atoopiline dermatiit, tohite Sandimmun-iga ravi saada ainult juhul, kui teie haigus on eriti raske. Muud ravimid ja Sandimmun Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Eriti tuleb arstile või apteekrile öelda seda, kui te võtate enne Sandimmun-iga ravi alustamist või ravi ajal mõnda järgmistest ravimitest: Ravimid, mis võivad mõjutada kaaliumisisaldust. Nende hulka kuuluvad kaaliumi sisaldavad ravimid, kaaliumipreparaadid, vett väljaviivad ravimid (diureetikumid), mida nimetatakse kaaliumi säästvateks diureetikumideks, ja mõned vererõhku langetavad ravimid. Metotreksaat. Seda kasutatakse kasvajate, raske psoriaasi ja raske reumatoidartriidi raviks. Ravimid, mille toimel võib suureneda või väheneda tsüklosporiini (Sandimmun-i toimeaine) sisaldus teie veres. Teiste ravimitega ravi alustamisel või lõpetamisel võib arst kontrollida tsüklosporiini sisaldust teie veres. - Järgmised ravimid võivad suurendada tsüklosporiini sisaldust teie veres: antibiootikumid (nt erütromütsiin või asitromütsiin), seentevastased ravimid (vorikonasool, itrakonasool), südamehaiguste või kõrgvererõhu ravimid (diltiaseem, nikardipiin, verapamiil, amiodaroon), metoklopramiid (kasutatakse iivelduse raviks), suukaudsed rasestumisvastased tabletid, danasool (kasutatakse menstruaaltsükli häirete raviks), podagra ravimid (allopurinool), sapphape ja selle derivaadid (kasutatakse sapikivitõve raviks), HIV raviks kasutatavad proteaasi inhibiitorid, imatiniib (kasutatakse leukeemia või kasvajate raviks), kolhitsiin, telapreviir (kasutatakse C-hepatiidi raviks). - Järgmised ravimid võivad vähendada tsüklosporiini sisaldust teie veres: barbituraadid (aitavad uinuda), mõned krambivastased ravimid (nt karbamasepiin või fenütoiin), oktreotiid (kasutatakse akromegaalia või soole neuroendokriinsete kasvajate raviks), tuberkuloosi raviks kasutatavad antibakteriaalsed ravimid, orlistat (ravim, mis aitab kaalu langetada), naistepuna sisaldavad taimsed preparaadid, tiklopidiin (kasutatakse pärast insulti), teatud vererõhku langetavad ravimid (bosentaan) ja terbinafiin (seenevastane ravim, mida kasutatakse naha- ja küüneseene raviks). 103

104 Ravimid, mis võivad mõjutada neerutalitlust. Nendeks on antibakteriaalsed ravimid (gentamütsiin, tobramütsiin, tsiprofloksatsiin), amfoteritsiin B-d sisaldavad seentevastased ravimid, trimetoprimi sisaldavad kuseteede infektsioonide ravimid, melfalaani sisaldavad vähiravimid, maohappesust vähendavad ravimid (H 2 -retseptori antagonistide tüüpi happesekretsiooni pärssivad ravimid), takroliimus, valuvaigistid (mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, nt diklofenak), fibriinhappe derivaadid (kasutatakse vererasvade taseme langetamiseks). Nifedipiin. Seda ravimit kasutatakse kõrgvererõhu ja stenokardia (rinnaangiini) raviks. Kui te võtate tsüklosporiinravi ajal nifedipiini, võib tekkida igemete paistetus (igemed võivad ulatuda üle hammaste). Digoksiin (kasutatakse südamehaiguste raviks), kolesteroolisisaldust langetavad ravimid (HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, mida nimetatakse ka statiinideks), prednisoloon, etoposiid (vähiravim), repagliniid (suhkurtõve ravim), immuunsüsteemi pärssivad ravimid (everoliimus, siroliimus), ambrisentaan ja spetsiifilised vähivastased ravimid, mida nimetatakse antratsükliinideks (nt doksorubitsiin). Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Sandimmun-i võtmist nõu oma arsti või apteekriga.. Sandimmun koos toidu ja joogiga Ärge võtke Sandimmun-i koos greibi või greibimahlaga, sest see võib mõjutada Sandimmun-i toimet. Rasedus ja imetamine Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Arst arutab teiega võimalikke riske, mis on seotud Sandimmun-i kasutamisega raseduse ajal. Öelge oma arstile, kui te olete rase või kavatsete rasestuda. Sandimmun-i raseduse ajal kasutamise kogemus on piiratud. Üldiselt ei tohi Sandimmun-i raseduse ajal kasutada. Kui teil on vaja seda ravimit võtta, arutab arst teiega ravimi raseduse ajal kasutamisega seotud kasu ja võimalikke riske. Öelge oma arstile, kui te imetate. Sandimmun-ravi ajal ei ole rinnaga toitmine soovitatav, sest toimeaine tsüklosporiin eritub rinnapiima ning see võib kahjustada teie last. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Sandimmun sisaldab alkoholi. See võib mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Sandimmun sisaldab etanooli Sandimmun sisaldab ligikaudu 12,0 mahuprotsenti etanooli (alkohol), mis vastab kuni 500 mg-le siirdamispatsientidel kasutatava annuse kohta. See omakorda vastab peaaegu 15 ml õllele või 5 ml veinile annuse kohta. Alkohol võib olla kahjulik, kui teil on alkoholiga seotud probleeme, epilepsia, ajukahjustus, maksahaigus või kui te olete rase või toidate last rinnaga. Ohtlik võib olla ka selle ravimi manustamine lastele. Sandimmun sisaldab kastoorõli Sandimmun sisaldab kastoorõli, mis võib põhjustada ebamugavustunnet kõhus ja kõhulahtisust. 3. Kuidas Sandimmun-i võtta Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Ärge võtke soovitatust suuremat annust. 104

105 Arst kohandab selle ravimi annust hoolikalt teie individuaalsete vajadustega. Liiga palju ravimit võib mõjutada neerutalitlust. Teile tehakse regulaarselt vereanalüüse ja te külastate regulaarselt haiglat, eriti pärast siirdamist. See annab võimaluse rääkida arstiga oma ravist ja võimalikest probleemidest. Kui palju Sandimmun võtta Arst määrab teile Sandimmun-i õige annuse. See sõltub teie kehakaalust ja ravimi kasutamise põhjusest. Arst ütleb teile ka seda, kui sageli tuleb ravimit võtta. Täiskasvanud: Elundi, luuüdi või tüvirakkude siirdamine - Ööpäevane koguannus jääb tavaliselt vahemikku mg kehakaalu kilogrammi kohta. See jaotatakse kaheks väiksemaks annuseks. - Tavaliselt kasutatakse enne ja vahetult pärast siirdamist suuremaid annuseid. Väiksemaid annuseid kasutatakse siis, kui siirdatud elund või luuüdi on stabiliseerunud. - Arst kohandab teie annust, kuni on leitud teile sobivaim annus. Selleks võib olla arstil vaja teha vereanalüüse. Endogeenne uveiit - Ööpäevane koguannus jääb tavaliselt vahemikku mg kehakaalu kilogrammi kohta. See jaotatakse kaheks väiksemaks annuseks. Nefrootiline sündroom - Ööpäevane koguannus täiskasvanutele on tavaliselt 5 mg kehakaalu kilogrammi kohta. See jaotatakse kaheks väiksemaks annuseks. Neeruprobleemidega patsientidel ei tohi päeva esimene annus ületada 2,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta. Raske reumatoidartriit - Ööpäevane koguannus jääb tavaliselt vahemikku mg kehakaalu kilogrammi kohta. See jaotatakse kaheks väiksemaks annuseks. Psoriaas ja atoopiline dermatiit - Ööpäevane koguannus jääb tavaliselt vahemikku 2,5...5 mg kehakaalu kilogrammi kohta. See jaotatakse kaheks väiksemaks annuseks. Lapsed: Nefrootiline sündroom - Ööpäevane koguannus lastele on tavaliselt 6 mg kehakaalu kilogrammi kohta. See jaotatakse kaheks väiksemaks annuseks. Neeruprobleemidega patsientidel ei tohi päeva esimene annus ületada 2,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta. Järgige täpselt arstilt saadud juhiseid ja ärge kunagi muutke ise ravimi annust, isegi kui te ennast hästi tunnete. Kui teie arst vahetab teil ühe tsüklosporiini suukaudse ravimvormi teise vastu Pärast tsüklosporiini ühelt suukaudselt ravimvormilt teisele üleminekut: Arst jälgib teid mõnda aega hoolikamalt. Teil võivad tekkida mõned kõrvaltoimed. Sellest tuleb rääkida oma arstile või apteekrile. Annust võib olla vaja vähendada. Ärge kunagi vähendage annust ise, kui arst ei ole seda soovitanud. Millal Sandimmun-i võtta Võtke Sandimmun-i iga päev samal kellaajal. See on väga tähtis juhul, kui teile on tehtud siirdamine. Kuidas Sandimmun-i võtta Ööpäevased annused tuleb alati võtta kaheks annuseks jaotatuna. - Esmakordsel kasutamisel järgige punkte Järgneval kasutamisel järgige punkte

106 Sandimmun suukaudse lahuse uue pudeli esmakordne kasutamine 1. Tõstke üles metallist sulgurrõnga keskel olev kattekork. 2. Eemaldage sulgurrõngas täielikult. 3. Eemaldage must kork ja visake see minema. 4. Suruge valge korgiga toru kindlalt pudeli kaela sisse. Annuse mõõtmine 5. Valige süstal sõltuvalt sellest, kui palju ravimit on vaja mõõta: - 1 ml või väiksema ravimi koguse puhul kasutage 1 ml süstalt. - 1 ml ületava ravimi koguse puhul kasutage 4 ml süstalt. Sisestage süstla ots valge korgi sisse. 106

107 6. Tõmmake kolbi ülespoole, kuni süstlas on õige kogus ravimit. - Kolvirõnga alumine serv peab jääma kohakuti ravimi kogusele vastava tähisega süstlal. 7. Liigutage kolbi mõned korrad üles-alla. - Sel viisil väljuvad süstlast suured õhumullid. Süstlas olevad üksikud väikesed mullid ei oma tähtsust. See ei mõjuta mingilgi viisil annust. Veenduge, et süstlas on õige kogus ravimit. Seejärel eemaldage süstal pudeli küljest. 8. Väljutage ravim süstlast väikesesse klaasi, mis sisaldab vedelikku, eelistatavalt apelsini- või õunamahla. - Veenduge, et süstal ei puutu kokku klaasis oleva vedelikuga. - Segage ja jooge kogu klaasi sisu koheselt. 9. Pärast kasutamist pühkige ainult süstla välispind üle kuiva pabersalvrätiga. - Seejärel pange süstal tagasi selle ümbrisesse. - Jätke valge kork ja toru pudelisse. - Sulgege pudel kaasasoleva korgiga. Kui kaua tuleb Sandimmun-i võtta Arst ütleb teile, kui kaua on vaja Sandimmun-i võtta. See sõltub sellest, kas te saate ravi siirdamise järgselt või raske nahahaiguse, reumatoidartriidi, uveiidi või nefrootilise sündroomi tõttu. Raske lööbe korral kestab ravi tavaliselt 8 nädalat. Jätkake Sandimmun-i võtmist senikaua, kui arst soovitab. Kui teil on küsimusi selle kohta, kui kaua Sandimmun-i võtta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui te võtate Sandimmun-i rohkem kui ette nähtud Kui te võtate kogemata liiga palju ravimit, teavitage sellest otsekohe oma arsti või pöörduge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Te võite vajada arstiabi. Kui te unustate Sandimmun-i võtta Kui te unustate annuse võtmata, võtke see sisse niipea kui meelde tuleb. Ent kui on juba peaaegu käes järgmise annuse aeg, jätke unustatud annus võtmata. Seejärel jätkake nagu varem. 107