Cancer du sein HER2+! De la Résistance à la Sédimentation!

Transcription

1 Cancer du sein HER2+! De la Résistance à la Sédimentation! Pr. Mario Campone Institut de Cancérologie de l ouest Faculté de Médecine d Angers Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers-UMR/INSERM U892

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3 HER2! EGFR! HER2! HRG% HER2%pathway% HRG% HER3! HRG% HER4! HSP90% P% P% GRB2% p85% IRS1% RAS% PI3K% p110% P% PIP2% Src% P% PTEN% GSK3% mtor% GBL% Raptor! MEK% mtorc1% FOXO% STAT% signaling% P% Akt! P% RAF% STAT3% PIP3% mtor% GBL% Rictor! mtorc2% MDM2% S6K% MAPK% p53% Cell%Survival! BAD% p27kip1% comyc,% Cyclin%D1% ProliferaBon! rps6% 4EOBP1% elf4e% Protein%synthesis! Metabolism!

4 Trastuzumab% LapaBnib%

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6 M+% Adjuvant% En monothérapie activité modeste Diminue le risque de rechute et de décès en association avec les taxanes, vinorelbine Diminue le risque de rechute en association avec Anastrozole chez les patientes RH+ En cas d échappement peut être associé à la capécitabine Diminue le risque de rechute et de décès en association avec les taxanes. Durée de traitement 12 mois%

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8 M+% Adjuvant% En monothérapie activité modeste Diminue le risque de rechute en association avec la capécitabine après échec du trastuzumab Diminue le risque de rechute en association avec le paclitaxel Diminue le risque de rechute en association avec le letrozole chez les patientes RH+ Pas d indication (TEACH négatif)%

9 Résistance%

10 Défaut Internalisation: Tratuzumab- HER2 MUC4 CD 44 p95 Constitution Hétérodimères : HER2 et HER1/3, Facteurs de croissance :TGF, Héréguline HER2 et IGF-R; c-met Second Messager: PTEN-Src, HSP27, HSP 90,PI3K/mTOR

11 Pertuzumab% Hétérodimère% Autres% HDAC inhibiteur BIW%2992% HSP90 inhibiteur EVEROLIMUS% Second% messagers% p95% HKI% PI3K%inhibiteur% Bevacizumab Autres% Autres% TDM1%

12 Quelle%Stratégie%?%

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14 ONCOGÈNE ADDICTION

15 Les voies HER2 sont des voies Addictive Si le cancer est la résultante d une accumulation de mutations génétiques et d anomalies épigénétiques, il existe des arguments expérimentaux et cliniques pour dire que les cellules tumorales sont dépendantes d une seule voie oncogénique. Oncogène!impliqué!à!tout! instant!dans!:!!!proliféracon!!survie!! InhibiCon!de!cet!oncogène:!!Régression!de!la!tumeur!

16 Survie Arrêt de Prolifération ON C Prolifération Apoptose Survie Arrêt de Prolifération ON C Prolifération Apoptose Sharma S V, Settleman J Genes Dev. 2007;21:

17 ADDICTION NON ONCOGÈNIQUE %

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19 LA CELLULE TUMORALE DORMANTE

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21 «La Sédimentation»

22 HER2+ RH+ HER2-/ RH- Induction treatment CT Inhibitor of Oncogenic pathway Consolidation treatment: continue to the inhibitor of oncogenic pathway Control of the residual disease Objective: maintain the tumor of the stage of dormancy

23 Voie!AddicCve!HER2:!primaire! Voie!AddicCve!HER2:!Secondaire! HER2+! Traitement d Induction : Chimiothérapie+ Thérapie ciblée HER2 :A Traitement de consolidation: Maintient Thérapie ciblée HER2 :A Traitement d Induction : Chimiothérapie+ Thérapie ciblée HER2 :A+B Traitement de consolidation: Maintient Thérapie ciblée HER2 :A+B HER2+! HER2+! HER2+! HER2+! HER2 +! HER2 +! HER2 +! HER2 +! HER2+! HER2 +! HER2 +! Perte!des!propriétés!de! Dormance!et!AcquisiCon! d une!voie!addiccve! secondaire!! HER2 +!

24 LES ARGUMENTS CLINIQUES

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26 Study!design! PaCents!with! HER2OposiCve!MBC! centrally)confirmed) (N!=!808)! 1:1 Pertuzumab!+!trastuzumab!+!docetaxel! (n!=!402)! Placebo!+!trastuzumab!+!docetaxel! (n!=!406)! Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status (neo/adjuvant chemotherapy or de novo disease)

27 Independently!assessed!progressionO free!survival! n at risk Pertuzumab + T + D Placebo + T + D Time (months) Pertuzumab + T + D Placebo + T + D HR = 0.62* 95% CI p< = 6.1 months D,!docetaxel;!T,!trastuzumab! *StraCfied!by!prior!treatment!status!and!region!

28 KaplanOMeier!curves!of!the!confirmatory! Overall%survival%(%)% n%at%risk% Ptz%+%T%+%D% Pla%+%T%+%D% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% overall!survival!analysis! 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 402% 406% 387% 383% 1!year! 94%! 89%! 371% 350% 342% 324% 317% 285% 2!years! 81%! 69%! Time%(months)% 230% 198% 143% 128% 3!years! 84% 67% 66%! 50%! Ptz%+%T%+%D:%113%events;%median%not%reached% Pla%+%T%+%D:%154%events;%median%37.6%months% 33% 22% 45% 50% 55% 9% 4% HR=0.66% 95%%CI% % p=0.0008% 0% 0% 0% 0%

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30 Trastuzumab!Emtansine!(TODM1):!Mechanism!of! AcCon! Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) Inhibition of HER2 signaling Inhibition of HER2 shedding HER2 T-DM1 Emtansine release Inhibition of microtubule polymerization Lysosome P P P Internalization Nucleus Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

31 EMILIA!Study!Design! HER2-positive LABC or MBC (N=980) Prior taxane and trastuzumab Progression on metastatic treatment or within 6 months of adjuvant treatment 1:1 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV Capecitabine 1000 mg/m 2 PO bid, days 1 14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day PO qd PD PD Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease Primary endpoints: PFS by independent review, OS, and safety Key secondary endpoints: PFS by investigator, ORR, DOR Statistical considerations: Hierarchical statistical analysis was performed in pre-specified sequential order: PFS by independent review OS secondary endpoints - PFS analysis: 90% power to detect HR=0.75; 2-sided alpha 5% - OS analyses: 80% power to detect HR=0.80; 2-sided alpha 5%

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34 lapatinib mg/d 296%Pt%HER2%+,% Median%%of%prior%regimen%with%T%=%3% lapatinib mg/d + trastuzumab weekly Blackwell et al, JCO 2010 Blackwell et al, JCO 2010

35 44%%

36 CONCLUSION

37 CONCLUSION

38 Cible% thérapeubque% Thérapies% ciblées% Efficaces% Trastuzumab% Pertuzumab% LapaBnib% Bevacizumab% Mécanismes% Résistance% Stratégies% thérapeubques%

39 Docetaxel+! Trastuzumab+! Pertuzumab! TODM1! Capecitabine!+! LapaCnib!ou! Trastuzumab!+! LapaCnib!

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