Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Conception et application des molécules bioactives de l Université Strasbourg 1 Avril 2008
Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Conception et application des molécules bioactives de l Université Strasbourg 1 avril 2008
Rapport du comité d'experts L'Unité de recherche : Nom de l'unité : Conception et application des molécules bioactives Label demandé : UMR CNRS N si renouvellement : UMR 7175 Nom du directeur : Luc LEBEAU Université ou école principale : Université de Strasbourg 1 Autres établissements et organismes de rattachement : CNRS Dates de la visite : 14, 15 et 16 Janvier 2008 2
Membres du comité d'évaluation Président : M. Joel BOCKAERT, Professeur, Université de Montpellier I Experts : M. Serge BOITEUX, Directeur UMR217CNRS-CEA, Fontenay aux Roses M. Jean-Claude BROCHON, Professeur, LBPA, ENS Cachan. Mme Maïté COPPEY-MOISAN, DR, Institut Jacques Monod, Université Paris 6 M. Daniel HENRION, Directeur du Laboratoire de Biologie Neurovasculaire Intégrée, Université d'angers M. Martin LOHSE (présent le 15 après-midi et le 16), Prof. Dept. of Pharmacology and Toxicology, Univ. Wuerzburg, Allemagne Mme Isabelle MICHAUD-SORET, DR, CEA Grenoble M. Didier MORIN, Professeur, Université Paris XII M. Charles TELLIER, (représentant de la section 21), Professeur, Université de Nantes M. Patrick COUVREUR, Professeur, Université Paris-Sud M. Gérard DELERIS, Professeur, Groupe de Chimie Bioorganique, Universite Victor Segalen Bordeaux 2 M. Stéfano MARULLO, DR, Institut Cochin, Paris M. Ange PANCRAZI, Professeur, Université de Cergy Pontoise Mme Nathalie VERGNOLLE, DR, Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan Expert(s) représentant des comités d évaluation des personnels (CNU, CoCNRS, CSS INSERM, représentant INRA, INRIA, IRD..) : M. Jean MARTINEZ, représentant du CoNRS (section 16), Faculté de Pharmacie, Université Montpellier I 3
Observateurs Délégué scientifique de l'aeres : M. Pierre CHARDIN Représentant de l'université ou école, établissement principal : Mme Sylvianne MULLER, Université Strasbourg 1 M. Philippe CARBON, Université Strasbourg 1 Représentant(s) des organismes tutelles de l'unité : M. Thierry MEINNEL, DSA CNRS SDV M. Jean-Marc PARIS, DSA CNRS Chimie 4
Rapport du comité d'experts 1 Présentation succincte de l'unité Nombre d enseignants-chercheurs: 6 Nombre de chercheurs statutaires: 15 Nombre d ingénieurs, techniciens et administratifs : 6 (+ 1 CDD) Nombre de doctorants: 26 Nombre de postdoctorants: 12 Nombre de HDR: 14 Nombre de HDR encadrant des thèses : 7 Nombre de thèses soutenues depuis Janvier 2004 : 27 Durée moyenne lors des 4 dernières années: 42 mois (3 ans 1/2) Nombre de membres bénéficiant d une PEDR: 4 Nombre de publiants parmi les chercheurs et enseignants-chercheurs statutaires: 21 2 Déroulement de l'évaluation Cette unité est issue du LC1, une unité de recherche de grande taille qui avait été créée lors du précédent contrat quadriennal. Ce laboratoire, qui avait comme logique l'existence d'un IFR commun (IFR85) et une communauté d'intérêt "Interface Chimie-Biologie" et de thématique Médicament-Pharmacologie-Chimie- Biotechnologies, constituait un des premiers pôles dans ce domaine en France et en Europe. Il était issu de la fusion fin 2004 de 6 laboratoires, 3 de la faculté de Pharmacie (UMR7034 ; UMR7081 ; UMR7514 ) et 3 de l'esbs (UMR7100 ; UPR9003 ; UMR9050). Cette fusion avait été fortement incitée par le CNRS et l'ulp dans le but de créer un LC (laboratoire co-piloté et co-géré). Dans le cadre de la préparation de l actuel contrat quadriennal, il est proposé de fermer le LC1 et de crééer 4 nouvelles unités issues de cette unité. Ces 4 unités ont été évaluées par le même comité de visite. Le déroulement des deux jours et demi d'évaluation a été le suivant: Exposés du directeur du LC1 et des quatre porteurs de projet des UMR Exposé de tous les chefs d'équipe et de quelques responsables d'axe thématique au sein des équipes Visite des équipes Entretien avec les tutelles Entretien avec les membres des collèges ITA et chercheurs L'organisation de la visite, l'accueil et la qualité des documents fournis ont été remarquables. Les travaux du comité se sont passés dans un excellent climat et les décisions prises l'ont été au consensus. 5
3 Analyse globale de l unité, de son évolution et de son positionnement local, régional et européen Raisons de la demande de fermeture du LC1 : La réussite aurait accru la visibilité internationale des acteurs de ce site. Malheureusement, ce laboratoire n'a pas été un succès et les acteurs et personnels ont, dans leur grande majorité, exprimé leur désir de mettre fin à l'expérience. Le Comité d'évaluation regrette cet échec. Sans rentrer dans les détails, les raisons de l'échec avouées par les acteurs sont: - Une mise en difficulté d'organisation liée à la taille - Une implication des tutelles plus faible que promise - Une difficulté de co-pilotage entre des départements SDV et Chimie du CNRS - Retard de la mise en place des aspects scientifiques par rapport aux aspects administratifs - L'idée (erronée à notre avis) que l'on a plus de moyens pour quatre laboratoires indépendants que pour un seul. D'autant que les moyens accordés depuis 3 ans (voir plus loin) ne sont négligeables - Une concurrence accrue pour la promotion des ITA dans une grande structure - Une différence de stratégie entre certains acteurs (stratège centrée sur une recherche très en aval (médicament)) versus une recherche plus fondamentale, même si la valorisation n'est pas négligée. Il est dommage que les acteurs n'aient pas laissé assez de temps à l'expérience LC1. Malgré cela, le comité d'évaluation ne suggère pas le maintien du LC1 "vu le contexte" et propose, sur la base des évaluations qui suivent, de créer quatre UMR. Le comité regrette que les nouveaux regroupements d'équipes n'aient pas suivi une logique de "thématique scientifique'". Il en résulte une certaine hétérogénéité des thématiques au sein de certaines UMR. Cette situation associée à la faible masse critique de certaines équipes à leur qualité scientifique générale, nous a conduit à proposer certaines restructurations dans les UMR de J.-L. Galzi et M. Hibert. Le comité note aussi que les différents porteurs de projet doivent "sérieusement" discuter la répartition des ITA au sein des nouvelles équipes. Le renouvellement de l'ifr85 n'étant pas demandé, les 16 ITA de l'ifr doivent rejoindre les UMR. Ici aussi, une discussion avec tous les acteurs est nécessaire. Les points positifs du LC1: Une meilleure connaissance entre chercheurs et personnels des deux sites (Pharmacie et ESBS) concernant les travaux, les instruments de recherche et les collaborations possibles. Cela a été plusieurs fois mentionné par les chercheurs eux-mêmes; Il est clair que ce LC1, mais aussi les UMR demandées sont très bien intégrés dans les structures régionales et nationales (cancéropole, pôle de compétitivité, Genopole (ex) RTRA chimie); La valorisation par le LC1 a été excellente avec 23 brevets et des entreprises émanant de ces laboratoires: Neuro3D, Euroclide/Faust, Prestwick, Sloware, Greenpharma, NeuroMedix, IDEALP Pharma ); Le rôle dans la formation est excellent avec de nombreux enseignants-chercheurs à l'esbs et à la Faculté de Pharmacie (55 enseignants-chercheurs et 65 chercheurs). Il y a 110 doctorants; La qualité scientifique globale du LC1 et des quatre demandes est bonne, même si un effort doit être fait sur le niveau des publications et sur la visibilité internationale; Le LC1 a su développer des Instruments de recherche mis à disposition de communautés scientifiques au-delà des quatre unités. Issues de l IFR85 et du LC1-UMR7175, quatre plates-formes ont été construites : Une plate-forme labellisée RIO-IBiSA et Génopole, la plate-forme de chimie biologie intégrative de Strasbourg (PCBIS) qui comprend trois services, un service de gestion de librairies de composés chimiques, un service de production de cible et un service de criblage. Cette plate-forme est rattachée comme département à l UMR Marcel Hibert. Elle a obtenu une certification ISO 9001. Le service Chimiothèque est aussi impliqué dans la gestion de la Chimiothèque nationale, dans la gestion et distribution de la Chimiothèque de Prestwick Chemical pour le GIS maladie rare et a été choisi pour gérer un sous ensemble de molécules représentatives de la Chimiothèque nationale. La plate-forme est localisée en faculté de pharmacie (Chimiothèque et criblage) et à l ESBS (production de cibles). Elle fait aussi partie des plates-formes de service du pôle de compétitivité d Alsace «Innovations Thérapeutiques». 6
Une animalerie souris et rat localisée à la faculté de Pharmacie; Un service RMN qui doit s agrandir et évoluer vers un service d analyse chimique RMN-Masse; Un service de cytométrie et un service de microscopie cellulaire qui doit évoluer vers un service de cytométrie-microscopie cellulaire intégrant les appareillages de la plate-forme de (actuellement à l ESBS) et la plate-forme de microspectrométrie. Cette plate-forme est rattachée à l UMR d Yves Mély et pourrait évoluer à terme vers une plate-forme IBiSA en synergie avec la plate-forme RIO d imagerie de l Institut de Génétique et de Biologie cellulaire (IGBMC, campus Illkirch). Dans le cadre des projets d UMR, une plates-formes d institut est en émergence : Plate-forme d étude de la biodisponibilité de molécules chimiques chez l animal localisé à l ESBS (Techmed). Cette plate-forme devrait évoluer à terme vers une plate-forme labellisée IBiSA et constituée avec la plate-forme PCBIS les plates-formes du centre de découverte de molécules actives «drug discovery center». Cet ensemble de deux plates-formes est soutenu dans le prochain pla Etat- Région Alsace et crée ainsi une chaîne de valeur allant de la découverte d une molécule active à son utilisation dans des modèles animaux. Par ailleurs, chacune des UMRs a développé un parc instrumental accessible à la communauté scientifique présente en faculté de Pharmacie ou à l Ecole Supérieure des Biotechnologies de Strasbourg. Les membres du comité de visite ont été impressionnés par le succès aux ANR et à la recherche de fonds. Analyse de la vie de l'unité LC1 Le comité a constaté que l'ensemble des acteurs ne s était pas approprié la stratégie du LC1. Toutefois, La gestion financière n a pas soulèvé de problèmes. Les services communs sont bien organisés et tout le monde y a accès en général, de façon payante. Le LC1 a bénéficié d'un octroi de 7 ITA CNRS (2 IR, 1 IE, 2 AI, 2T) et 1 IATOS, ce qui nous semble pas si mal! Il a recruté 8 CR et 15 enseignants-chercheurs, pas si mal! L'hygiène et la sécurité semble poser un problème à la Faculté de Pharmacie (nettoyage, sécurité, incendie). Conformément au cahier des charges de l AERES, le comité de visite a évalué individuellement les éqipes de chacune des UMR. Si le comité a jugé trés satisfaisante ou satisfaisante l activité et/ou les projets de certaines équipes, d autres doivent encore faire leur preuve sur leur sujet et sur les publications. D autres équipes ne sont pas apparues mûres pour la création et pourraient rejoindre d'autres équipes afin de réduire la dispersion thématique. 4 Analyse équipe par équipe et par projet Ce laboratoire situé à la Faculté de Pharmacie comprend 21 chercheurs et enseignants- chercheurs, 7 ITA et IATOS, 67 non statutaires (35 doctorants et 12 post-doctorants). Il est internationalement reconnu en synthèse organique, bivectorisation, et chimie bioorganique. Équipe Biovectorologie: Cette équipe est centrée sur deux activités principales ; (i) la conception de vaccins entièrement synthétiques à l aide de liposomes fonctionnalisés ; l application concerne le traitement prophylactique et/ou thérapeutique de pathologies tumorales ; (ii) le recouvrement d implants par la déposition de polymères «couche à couche», afin de conférer à ces implants des propriétés nouvelles. Bien que ces deux thèmes ne soient pas directement liés, ils sont développés avec les mêmes outils de bioconjuguaison. Les publications de ce groupe sont de très bonne qualité (Adv Mater, Bioconj. Chem etc ). Le responsable de l équipe est jeune et prometteur. Le comité de visite a eu un avis très favorable sur cette jeune équipe. Équipe Chimie Bioorganique: Cette équipe est composée d'un PR et de deux CR CNRS, d'un MC d'un AI. Elle va accueillir 1 DR émérite et un CR pour le prochain quadriennal. Le domaine de travail de l'équipe concerne tout particulièrement, pour sa configuration actuelle, l'étude des interactions ligands fluorescents / récepteurs d'agonistes nicotiniques et de biomolécules cagées. Elle comprendra une composante d'enzymologie moléculaire. Des travaux mettant en jeu 7
l'étude de la liaison aux récepteurs NMDA ou celle des benzodiazépines aux récepteurs du GABA ont permis de développer une ingénierie des marqueurs de photoaffinité très inventive. Des agonistes nicotiniques fluorescents ont été développés vis-à-vis de récepteurs neuronaux de type 42. Particulièrement productive a été l'utilisation de biomolécules cagées dans des approches diverses de photoprotéolyse, ou qui mettent en jeu l'incorporation d'un acide aminé non naturel dans les protéines ou encore impliquées dans l'adhésion cellulaire (peptides de type crgd). L'arrivée dans l'équipe du groupe d undr émérite, apportera un volet différent mais très cohérent. Il concerne l'enzymologie chimique de la SmNACE, une cible particulièrement prometteuse dans des approches thérapeutiques de la bilharziose. L'équipe a eu une production raisonnable dans des journaux de très bon niveau et a déposé un brevet; quatre thèses ont été soutenues. Le comité de visite a eu un avis très favorable sur cette équipe. Équipe Biophysico-chimie des récepteurs canaux : Nouvelle jeune équipe (2 chercheurs, 1 AI, 1 post-doc) implantée sur le site depuis quelques mois en provenance du laboratoire de Jean-Pierre Changeux à l Institut Pasteur de Paris. Le projet de recherche est la biophysico-chimie des récepteurs canaux, particulièrement ceux du groupe P2X (activés par l ATP). L objectif: déterminer les modes de reconnaissance du ligand et d activation du canal. Les approches: utilisation multidisciplinaire de la biologie moléculaire, biochimie, électrophysiologie moléculaire. Les stratégies: marquage par photoaffinité, cystéine-scanning, mutagenèse et étude de récepteurs chimères (base structurale de la sélectivité ionique), dynamique d activation sur molécule unique. L intégration dans l UMR est bonne, les interactions se faisant surtout avec les chimistes qui contribuent à la construction des différentes sondes moléculaires. Publications de haut niveau (PNAS, EMBO J, Nature). Certainement une des jeunes équipes les plus prometteuses du site. Le comité de visite a eu un avis très favorable sur cette jeune équipe. Équipe Chimie organique appliquée : L'équipe de chimie organique appliquée, dirigée par L. Lebeau développe des thérapies de recherche centrées autour de : (i) la synthèse de systèmes lipidiques fluorés ; (ii) la méthodologie de synthèse en chimie du phosphore, en particulier la synthèse d'analogues stables de polyphosphates d'intérêt biologique ; (iii) la synthèse de marqueurs fluorescents destinés à être utilisés dans des dosages immuno-enzymologiques ; (iv) la synthèse d'outils (analogues du monastrol) pour l'étude des kinésines, en particulier de la kinésine humaine Eg5 dont l'inhibition permet de bloquer sélectivement les cellules en division (dont les cellules cancéreuses), sans perturber la dynamique des microtubules. L'activité scientifique de cette équipe est significative (14 publications, 3 chapitres d'ouvrages, 5 conférences sur invitation, 1 brevet). Le comité de visite a eu un avis très favorable sur cette jeune équipe. Équipe Chimie génétique : L activité de cette équipe est centrée sur la conception et le développement de vecteurs non viraux pour le transfert au niveau intracellulaire de gènes, d oligonucléotides et de sirna. De nombreuses réalisations intéressantes sont à porter à l actif de cette équipe : synthèse automatisée d oligonucléotides cationiques, synthèse d oligoéthylèneimines polyethylèneglycols diblocs et sirna cationiques. Les publications de ce groupe sont de très haut niveau (JACS, PNAS, Gene Med. etc ). Au travers de son ancien responsable, ce groupe s est hissé parmi les tous meilleurs mondiaux. Comme pour l équipe précédente, la responsabilité de l équipe sera assurée à l avenir par un jeune chercheur de qualité. Le comité de visite a eu un avis extrêmement favorable sur cette équipe. Équipe Pharmacie Biogalénique : L activité de cette équipe est centrée sur l amélioration de la biodisponibilité des médicaments, notamment par la synthèse des polymères hydrolysables au niveau du côlon ou le développement de nouveaux agents tensioactifs et microémulsions pour la voie orale. Cette équipe aborde aussi, comme la précédente, la problématique de la formulation d acides nucléiques. Il s agit d une nouvelle équipe qui est dirigée par un jeune professeur de pharmacie galénique qui apportera, sans conteste, une dimension de valorisation aux travaux de cette équipe. Bien que de très bonne qualité (Angew Chem, JACS), les publications sont principalement issues de l équipe de Chimie Génétique. Le responsable qui a quelques bonnes publications à son actif devra, cependant, veiller à inscrire son nom comme auteur principal des futures publications de l équipe. Le comité de visite a eu un avis favorable sur cette équipe. 8
Équipe Chimie des systèmes moléculaires complexes : Cette équipe se compose d un DR, de 2 CR, 1 T, de 12 doctorants et de 6 post-doctorants. Les thématiques du groupe peuvent être réparties selon trois directions, reconnaissance moléculaire, synthèse de nano-objets, synthèse bio-organique et valorisation. Dans le domaine de la reconnaissance moléculaire, des résultats très prometteurs ont été obtenus dans la mise au point de techniques d impression moléculaire et la préparation de nanosphères imprimées pour la reconnaissance spécifique d oligosaccharides. Dans le domaine des nano-objets, un brevet et en cours de dépôt pour la production de nano-bagues et les premiers résultats ont par ailleurs montré l innocuité de ces nano-objets. Un autre aspect concerne le tri sélectif de nano-tubes de carbone de type "zigzag", "chiral" ou "chaise". La conception et la préparation d amphiphiles sélectif de l hélicité des NTs ont ainsi abouti, permettant par reconnaissance supramoléculaire à la sélection de différents NTs. Dans le domaine de la synthèse de substances d intérêt thérapeutiques des cibles comme les anticancéreux, comme le triptolide et le salinosporamide, et antidiabétique comme la nigellamine, ont été définies. Dans cette optique ce sont des réactions efficaces et sélectives qui ont été mises en œuvre. Dans le cas du salinosporamide c est une réaction originale issue de ce même laboratoire qui constitue la réaction clé dans la stratégie. Cette réaction tandem à 3 composantes permet une séquence aldolisation-lactonisation avec un excellent rendement, et présente en outre un caractère très général en synthèse organique. Pour la synthèse de la nigellamine, c est une catalyse bio-organique d aldolisation intramoléculaire qui a été envisagée. Cette réaction initialement peu efficace a été étudiée selon un criblage de différents catalyseurs, et ce sont des biocatalyseurs dérivés de base amidine et guanidine qui ont été sélectionnés pour conduire à des réactions d aldolisation avec des rendements et excès énantiomériques très élevés. Cette méthode devrait rapidement trouver des développements en synthèse organique par la voie d une chimie éco-compatible. En termes de valorisation, l équipe compte de nombreuses collaborations nationales et internationales, académiques et industrielles, a déposé 5 brevets pendant ce quadriennal et a obtenu 4 contrats et 2 partenariats industriels. Le bilan scientifique de cette équipe est très satisfaisant et fait état de 39 publications, 5 brevets, 12 conférences invitées et 15 soutenances de thèse. Le groupe bénéficie d une incontestable notoriété au plan international avec des projets et des thématiques de très haut niveau scientifique et une expertise largement reconnue dans le domaine de la synthèse organique et des nano-objets. Le comité de visite a eu un avis très favorable sur cette équipe. 5 Conclusions Points forts: Ce laboratoire est internationalement reconnu en synthèse organique, biovectorisation, et chimie bioorganique. La quasi totalité des équipes confirmées sont excellentes: Équipe Chimie Bioorganique, Équipe Chimie organique appliquée, Équipe Chimie génétique, Équipe Chimie des systèmes moléculaires complexes. Deux jeunes équipes sont très prometteuses: Équipe Biovectorologie, Équipe Biophysico-chimie des récepteurs canaux. L'ensemble est donc très attractif. Points à améliorer, recommandations: l équipe Pharmacie Biogalénique a un très bon niveau de publication en collaboration avec l équipe de Chimie Génétique, nous l encourageons a faire ses preuves comme équipe autonome. Le comité de visite a eu un avis très positif sur ce laboratoire et a en particulier remarqué la présence en son sein de deux jeunes chercheurs particulièrement prometteurs. 9