Pré-Requis : Corpus Médical Faculté de Médecine de Grenoble Infection à VIH et SIDA (85) Association des Professeurs de Pathologie Infectieuse et Tropicale Juin 2003 Cours de bactériologie et virologie du PCEM Résumé : Le sida ou syndrome d immunodépression acquise, révélé en 1981, est la conséquence grave de l infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH),responsable une diminution de l immunité cellulaire qui est source d infections opportunistes. L amélioration des fonctions immunitaires sous multithérapie antirétrovirale a permis de réduire de façon importante la prévalence de ces infections. L infection par la VIH réalise actuellement une pandémie, dont la transmission par voie sexuelle est la plus fréquente. En 2000 on estime à 40 millions, le nombre de personnes infectées dans le monde. Mots-clés : Infections opportunistes, antirétroviraux 1. L agent pathogène Le Virus d Immunodéficience humaine (VIH) est un virus à ARN faisant partie du sousgroupe des lentivirus. Deux types sont actuellement connus le VIH-1 le plus commun (Europe, Amérique, Asie, Afrique) et le VIH-2 (Afrique de l Ouest). Malgré sa grande variabilité génétique, on retrouve sur la molécule d ARN trois gènes principaux communs à tous les autres rétrovirus : Le gène gag (responsable de la synthèse des protéines de capside et de core) Le gène pol (pour la transcriptase inverse, l intégrase et la protéase virale) Le gène env (pour les protéines de l enveloppe) Les cellules cibles du virus sont les cellules porteuses à leur surface de la molécule CD4, ayant une haute affinité avec la glycoprotéine d enveloppe du VIH, la gp120, on retrouve parmi elles les lymphocytes T CD4+, les monocytes-macrophages, les cellules folliculaires dendritiques, les cellules de Langerhans cutanées et les cellules microgliales cérébrales. Le cycle de réplication du virus dans ces cellules se déroule de la façon suivante : Le virus pénètre dans la cellule en se fixant au récepteur CD4, puis synthétise l ADN proviral à l aide de la transcriptase inverse. Cet ARN est ensuite intégré dans le noyau au génome cellulaire de la cellule hôte par l intermédiaire à l intégrase virale. Puis a lieu la transcription de l ADN proviral en ARN génomique grâce à l ARN polymérase de la cellule hôte. L ARN synthétise à l aide du matériel cytoplasmique les protéines virales qui seront assemblées par la protéase virale en nouvelles particules virales infectieuses. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 1/13
2. Transmission Le facteur déterminant du risque de transmission est la charge virale du produit biologique contaminant, celle-ci étant corrélée au stade de la maladie VIH chez le sujet contaminant : 2.1. Transmission sexuelle Mode responsable de plus de 90% des contaminations, elle s effectue par rapports hétérosexuels ou homosexuels avec une personne contaminée, certains facteurs locaux augmentant le risque (rapport anal réceptif, lésion génitale, saignement). Notons que les rapports oro-génitaux sont potentiellement contaminant mais à un risque moindre. 2.2. Transmission par le sang et ses dérivés Malgré le dépistage obligatoire depuis 1985, le risque de transmission lors de transfusion de produits sanguins reste de 1 pour 600 000 unités (période de séroconversion muette). Les tests de dépistage sont également effectués lors des dons d organe et de sperme. Le partage de matériel d injection contaminé par du sang chez les toxicomanes ainsi que l utilisation de matériel non stérilisé sont également responsables de transmission virale. 2.3. Transmission mère-enfant En l absence de mesures prophylactiques le risque de transmission est de 15 % en Europe et 30-40 % en Afrique, principalement en période néonatale (fin de grossesse, accouchement), le risque étant majoré par la gravité de la maladie de la mère, et minoré par l administration de zidovudine chez les mères non antérieurement traitées et par l accouchement par césarienne programmée. Ces deux mesures associées amènent le risque de transmission à 1-2 %. De plus, la transmission par l allaitement maternel étant avérée, celui-ci doit être interdit dans la mesure du possible. 3. Diagnostique biologique 3.1. Tests diagnostiques sérologiques la méthode immuno-enzymatique (ELISA), dépiste la présence d anticorps sériques spécifiques. le Western blot, met en évidence les anticorps dirigés contre différentes protéines du VIH, il est considéré comme positif en la présence d au moins un anticorps dirigé contre une protéine interne virale (anti p24) et contre une protéine d enveloppe (anti gp41, anti gp120 ou anti gp160). Le test ELISA est effectué en première intention (2 types de tests ELISA doivent être légalement effectués sur 2 prélèvement différents) et en cas de positivité, le diagnostic d infection doit être confirmé par un test en Western blot. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 2/13
En cas de primo-infection ou de situation à risque dûment datée, on peut détecter le virus pendant la phase sérologiquement muette, soit par la recherche d ARN viral plasmatique (positive au 10ème jour de la contamination) soit par l antigénémie p24 (positive entre le 12ème et 26ème jour). 3.2. Biologie 3.2.1. Bilan initial Le bilan initial d un patient séropositif pour le VIH doit comporter les examens suivants : NFS-plaquettes, transaminases, charge virale plasmatique (ARN VIH), taux des lymphocytes CD4 et CD8, sérologies VHB, VHC, syphilis, toxoplasmose, CMV, IDR à la tuberculine, radiographie du thorax. 3.2.2. Suivi Le suivi est réalisé tous les 3 à 6 mois en l absence de traitement rétroviral (tous les 4 à 6 mois si CD4 > 500 et tous les 3 mois si CD4 entre 200 et 400) et tous les 3 mois en cas de traitement antirétroviral : NFS-plaquettes, CD4 et CD8, ARN-VIH, transaminases et selon le traitement : glycémie, lipase, triglycéridémie, cholestérol. Avec de plus, les sérologies selon les résultats du bilan initial. 4. Clinique 4.1. Primo-infection La primo-infection s accompagne dans 50 à 80 % de symptômes survenant entre 1 et 8 semaines après la contamination et disparaissent spontanément en quelques semaines : fièvre, adénopathies douleurs musculaires, arthralgies rash cutané dysphagie douloureuse ulcérations buccales ou génitales manifestations neurologiques aiguës (méningite, encéphalite, paralysie faciale, myélopathie, neuropathie périphérique). On observe également une leucopénie puis un syndrome mononucléosique et une augmentation modérée des transaminases (dans 50 % des cas). 4.2. Phase asymptomatique Phase d infection chronique «cliniquement latente» mais «biologiquement active» avec réplication virale constante. On retrouve dans la moitié des cas un syndrome nommé «lymphadénopathie généralisée persistante» se présentant sous forme d adénopathies en général symétriques situées le plus fréquemment dans les régions cervicales, axillaires, sous-maxillaires ou occipitales. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 3/13
Spontanément, la diminution des lymphocytes CD4 est de 30 à 100 cellules CD4/mm3 par an en moyenne, conduisant au SIDA en 10 ans, mais avec des variations individuelles possibles, progresseurs rapides avec une entrée au stade SIDA en 2 à 3 ans et non progresseurs rapides à long terme avec une phase asymptomatique supérieur à 10 ans. 4.3. Formes symptomatiques dites mineures de l infection à VIH 4.3.1. Manifestations cutanées ou muqueuses Principalement infections d origine fongique ou virale, dont l apparition sans facteur favorisant connu, nécessite la recherche d une infection VIH : dermite séborrhéique de la face, du cuir chevelu plus rarement du torse prurigo d évolution chronique ou récidivante folliculites zona verrues, condylomes, molluscum contagiosum candidose buccale ou génitale leucoplasie chevelue des bords latéraux de la langue (due à l Epstein Barr Virus) 4.3.2. Manifestations hématologiques Ce sont habituellement thrombopénie, anémie et leucopénie en général asymptomatiques. 4.3.3. Symptômes constitutionnels Ils témoignent d une progression de l infection virale (CD4 < 200 et charge virale élevée). On retrouve : une altération de l état général une fièvre modérée mais persistante des sueurs nocturnes abondantes une perte de poids > 10 % une diarrhée se prolongeant au-delà d un mois 4.4. SIDA Le Syndrome d Immunodépression Acquise est le stade évolué de l infection à VIH, défini par la survenue de manifestations infectieuses opportunistes ou tumorales liées à la déplétion profonde de l immunité cellulaire. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 4/13
Tableau : Stade de la maladie (Popi) La plupart des infections opportunistes dont la survenue caractérise le stade SIDA surviennent lorsque les lymphocytes CD4 sont inférieurs à 200/mm³. Tableau : Risque d apparition des infections opportunistes selon le taux de CD4 (Popi) http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 5/13
4.4.1. Infections parasitaires 4.4.1.1. Pneumocystose La pneumonie à Pneumocystis carinii est l infection la plus fréquente dans les pays occidentaux, mais sa fréquence diminue depuis l utilisation systématique de prophylaxie primaire. Clinique : Elle se manifeste par une pneumopathie interstitielle ne répondant pas au traitement antibiotique habituel avec cliniquement une toux sèche, fébrile et une dyspnée d intensité croissante. La radiographie pulmonaire révèle typiquement des opacités interstitielles ou alvéolointerstitielles diffuses bilatérales, à prédominance péri-hilaire, sans épanchement pleural ni adénopathie, le cliché pouvant être normal à un stade précoce. Diagnostic : Il est réalisé en mettant en évidence des kystes ou des trophozoïtes de P. Carinii dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire ou d expectoration. Traitement : En première intention, cotrimoxazole (triméthoprime 20 mg/kg + sulfaméthoxazole 100 mg/kg) par voie orale ou intraveineuse pour une durée de 3 semaines associé à une corticothérapie par voie générale (prednisone 1mg/kg/j) en cas de Pa02 < 70 mmhg. Les alternatives possibles, en cas d intolérance, sont l atovaquone suspension per os à 750 mg/j X 2, la pentamidine IV ou IM à 2 à 3 mg/kg/j, l association clindamycine (900 mg X 3/j) et primaquine (15-30 mg/j) et dans les formes de gravité modérées un aérosol quotidien de pentamidine (300 mg/j). Prophylaxie : Le traitement prophylaxique qu il soit primaire, nécessaire tant que le taux de CD4 < 200 ou secondaire est basé sur la prise quotidienne de cotrimoxazole (à la dose de 80 mg de triméthoprime et 400 mg de sulfaméthoxazole par jour). On peut également utiliser l association dapsone (50 mg/j) et pyriméthamine (50 mg/semaine) ou l association d un aérosol mensuel de pentamidine (300 mg) et de la pyriméthamine (50 mg,3 jours par semaine) avec de l acide folique à 25 mg 3 fois par semaine (permettant de diminuer l effet hématotoxique du traitement). Ces traitements sont également actifs pour la prévention de la toxoplasmose. 4.4.1.2. Toxoplasmose cérébrale Cette pathologie correspond à la réactivation de kystes de Toxoplasma gondii latents disséminés dans l encéphale. Clinique : Les symptômes peuvent associer céphalées fébriles, somnolence, désorientation, crises comitiales, déficit moteur en fonction de la localisation du ou des abcès, et L imagerie cérébrale montre la présence d abcès cérébraux, multiples dans 80 % des cas (très évocateur de toxoplasmose), avec un aspect typique en cocarde entouré d un halo hypodense d œdème accentué par l injection de produit de contraste. Diagnostic : Il repose principalement, dans un premier temps, par une amélioration clinique ou radiologique sous traitement d épreuve. En effet, la sérologie est informative uniquement en cas de négativité et la recherche de tachyzoïtes dans les liquides biologiques (LCR, LBA) est peu sensible. Mais l absence d évolution favorable après 10 à 15 jours de traitement, doit http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 6/13
faire remettre en cause le diagnostic et conduire à la biopsie cérébrale stéréotaxique (permettant in fine de faire la différence avec le lymphome cérébral). Traitement : On propose une association de pyriméthamine (Malocide 50 mg/j) et de sulfadiazine (Adiazine 4 à 6 g/j) pour une durée de 6 semaines avec acide folique. En deuxième intention, il est possible d utiliser pyriméthamine (à 25 mg/j) associé à la clindamycine (1,2 g/j). Prophylaxie : Une prophylaxie primaire est mise en place si le taux de CD4 est inférieur à 200 et la sérologie toxoplasmique positive. Une prophylaxie secondaire est nécessaire tant que le taux de CD4 est inférieur à 200 cellules/mm3. On utilise les mêmes molécules que pour la prophylaxie de la pneumocystose. 4.4.1.3. Cryptosporidiose, microsporidiose, isosporose Clinique : Ces protozooses sont responsables de diarrhées d importance variable, avec souvent nausées, anorexie et une importante perte de poids. Diagnostic : Ces parasites peuvent être identifiés dans les selles, bien que leur présence n a pas systématiquement de valeur pathologique. Traitement : La cryptosporidiose n a pas de traitement spécifique mais la paromomycine à 2 g/j peut apporter une amélioration des symptômes. L Encephalitozoon intestinalis une forme peu fréquente de microsporodies est sensible à l albendazole, mais on ne possède pas de traitement pour l Encephalitozoon bieneusii forme plus fréquente du parasite. L infestation à Isospora belli relève d un traitement par cotrimoxazole. 4.4.2. Infections virales 4.4.2.1. Cytomégalovirus Clinique : L infection à CMV, très fréquente au cours du sida se manifeste dans 80 % des cas sous forme de rétinite. L examen au fond d œil associé à l angiographie met en évidence une nécrose hémorragique débutant à la périphérie de la rétine et évoluant de façon centripète. D autres formes sont possibles, avec atteintes digestives (oesophagite, gastroduodénite, colite), neurologiques (encéphalite, ventriculite, myéloradiculite, névrite), hépatique, splénique, pancréatique ou surrénalienne. Traitement : Le traitement d attaque repose sur une des molécules suivantes par voie intraveineuse : ganciclovir 5 mg/kg 2 fois par jour pendant 3 semaines foscarnet 90 mg/kg 2 fois par jour pendant 3 semaines cidofovir 5 mg/kg par semaine pendant 2 semaines Suivi d un traitement d entretien théoriquement à vie avec : soit par voie intraveineuse foscarnet (90 mg/kg/j), ganciclovir (5 mg/kg/j) ou cidofovir (5 mg/kg/ 2 semaines) http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 7/13
soit par voie orale ganciclovir (3 g/j en 6 prises) moins efficace mais plus pratique soit par injection intravitréenne hebdomadaire ou par implant intravitréen de ganciclovir (mais ce traitement n évite pas l évolution systémique de la maladie ou son extension à l œil controlatéral) Toutefois, le traitement d entretien peut être suspendu, sous réserve d une surveillance régulière, chez les patients sous traitement antirétroviral avec une stabilité de la charge virale et un taux de CD4 > 200. 4.4.2.2. Leuco-encéphalopathie multifocale progressive Clinique : L agent pathogène est le virus JC40, un papovavirus se réactivant lors de l immunosuppression et qui cause une démyélinisation de la substance blanche du système nerveux central. De façon progressive, apparaissent des troubles neurologiques, variables selon la localisation des lésions : déficit moteur, troubles de la sensibilité, troubles du comportement, syndrome cérébelleux.l évolution se fait sur quelques semaines. Diagnostic : Il peut être évoqué sur l IRM cérébrale montrant des lésions avec hyposignaux dans la substance blanche sans effet de masse et non rehaussées par le produit de contraste avec un hypersignal en T2. La détection du virus JC40 par PCR dans le liquide céphalo-rachidien est un élément en faveur du diagnostic, mais seule la biopsie cérébrale, peu pratiquée, apporte un diagnostic de certitude. Traitement : Il n existe pas de traitement spécifique du virus, si ce n est la restauration immunitaire obtenue par le traitement antirétroviral. 4.4.2.3. Autres virus L immunosuppression favorise l apparition d infection à HSV et à VZV, dans des formes sévères et volontiers récidivantes. 4.4.3. Infections fongiques 4.4.3.1. Candidoses C est l infection la plus fréquente du patient sidéen, on la retrouve essentiellement sous forme de candidose oropharyngée, traitée par suspension d amphotéricine B ou de miconazole ou par fluconazole par voie IV, ou d oesophagite, nécessitant un traitement par fluconazole IV. 4.4.3.2. Cryptococcose Céphalées fébriles et syndrome méningé peu bruyant voire absent caractérisent la méningite à cryptococoque. Le LCR montre moins de dix éléments blancs par mm³ avec hyperprotéinorachie et hypoglycorachie modérées et inconstantes, le diagnostic se fait sur l identification du germe à l examen direct (après coloration à l encre de chine) ou par culture mais surtout par la mise en évidence de l antigène cryptococcique dans le sang ou le LCR. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 8/13
4.4.4. Infections bactériennes 4.4.4.1. Tuberculose Clinique : De forme volontiers extra-pulmonaire ou mixte, cette infection est fréquemment rencontrée (10 à 15 %) particulièrement chez les sujets venant des pays d endémie (Afrique, Asie) ou vivants dans des conditions socio-économiques défavorables. Diagnostic : Le germe doit être mis en évidence soit à l examen direct soit en culture. Traitement : Il repose sur une quadrithérapie (rifampicine + isoniazide + pyrazinamide + éthambutol) pendant 2 mois suivie de 4 à 10 mois de bithérapie (rifampicine + isoniazide). 4.4.4.2. Mycobactériose atypique La plus fréquente est due à Mycobacterium avium intracellulare, M. kansasii et M. xenopi étant plus rares. Clinique : Elles sont responsables d infections disséminées avec fièvre, altération de l état général et perte de poids, sueurs nocturnes profuses et anémie, et plus rarement de formes localisées (ganglionnaire, hépatique, splénique, digestive ). Diagnostic : La mycobactérie peut être mise en évidence sur prélèvement sanguin, de liquide biologique ou par biopsie osseuse ou ganglionnaire. Traitement : Mycobacterium kansasii est sensible au traitement antituberculeux sauf au pyrazinamide mais les autres mycobactéries étant résistantes aux antituberculeux standards le traitement de référence est l association de clarithromycine, rifabutine et éthambutol. Prophylaxie : La prophylaxie est nécessaire si le taux de CD4 est inférieur à 50, par l intermédiaire de l azithromycine à 1200 mg par semaine, efficace sur Mycobacterium avium. 4.4.4.3. Autres infections bactériennes Les infections à pneumocoques et à Pseudomonas aeruginosa sont les plus fréquentes des infections communautaires et les infections à pyogènes sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients atteints de sida. Plus rarement on peut retrouver une infection à Bartonella quintana ou henselae responsable de lésions cutanées violacées pseudo-kaposiennes, de péliose hépatique et de fièvre prolongée. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 9/13
4.4.5. Cancers 4.4.5.1. Maladie de Kaposi Clinique : Elle se manifeste habituellement sous forme de macules, de plaques ou de nodules cutanés ou muqueux infiltrés, violacés avec diffusion viscérale dans un deuxième temps (poumons, tube digestif, foie, cerveau ). Elle est au virus HHV8 de la famille des herpès virus. Diagnostic : Il se fait histologiquement par identification d une prolifération angiomateuse et fibroblastique. Traitement : On propose un traitement par radio ou cryo-thérapie dans les formes cutanéomuqueuses limitées, l interféron alpha dans les formes cutanées peu étendues avec immunodépression modérée, les chimiothérapies cytostatiques étant réservées aux formes progressives étendues et viscérales. 4.4.5.2. Lymphomes La fréquence des lymphomes non hodgkiniens au cours de l infection VIH est de 200 à 500 fois plus élevée que dans la population générale et celle de la maladie de Hodgkin 5 à 20 fois. 4.4.5.3. Autres cancers La fréquence des cancers épithéliaux semble également s accroître chez les malades infectés par le VIH (principalement les cancers du col chez la femme et les cancers ano-rectaux chez l homme). 4.4.6. Manifestations neurologiques du VIH 4.4.6.1. Encéphalite à VIH Elle se traduit par un syndrome démentiel progressif sous-cortical. L IRM cérébral révèle des atteintes de la substance blanche et de la substance grise avec atrophie et dilatation ventriculaire et le LCR une légère protéinorachie. 4.4.6.2. Neuropathie périphérique Il s agit d une atteinte périphérique des membres inférieurs, essentiellement sensitive et douloureuse, de progression ascendante. 5. Traitement Le traitement de l infection VIH a pour objectif la réduction maximale de la réplication virale. Avec les traitements actuels, la charge virale devient indétectable dans 60 à 90 % des cas. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 10/13
Les indications actuelles de l instauration du traitement antirétroviral sont les suivantes : Chez tout patient symptomatique, c est à dire ayant présenté des complications liées au déficit immunitaire, Chez un patient asymptomatique dont le nombre de lymphocytes CD4 est < 350/mm3 quel que soit le niveau de charge virale, Chez un patient ayant entre 350 et 500 CD4/mm3, la décision est prise en fonction de la charge virale plasmatique (traitement conseillé pour une charge virale > 30 000 copies/ml ou rapidement évolutive) et la vitesse de chute des CD4. Actuellement le schéma thérapeutique de référence recommande l association de : deux inhibiteurs nucléosiques de la transcriptase reverse et un inhibiteur de protéase, deux inhibiteurs nucléosiques de la transcriptase reverse et un inhibiteur non nucléosique de la transcriptase reverse (traitement plus simple d utilisation), ou éventuellement trois deux inhibiteurs nucléosiques de la transcriptase reverse Tableau : Association préférentielle pour le traitement initial (Popi) En cas d échec ou d insuffisance d efficacité du traitement initial, il est recommandé une nouvelle association de 3 antirétroviraux différents de ceux initialement prescrits, dont le choix doit être guidé par des tests de résistance du virus aux molécules et par les dosages plasmatiques des médicaments antirétroviraux. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 11/13
Tableau : Inhibiteurs de protéase (Popi) Tableau : Inhibiteurs nucléosiques de la transcriptase reverse (Popi) http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 12/13
Tableau : Inhibiteurs non nucléosiques de la transcriptase reverse (Popi) 6. Vaccinations Dans la mesure du possible, il est préférable d éviter toute vaccination quand le taux de CD4 est inférieur à 200/mm³ et/ou quand la charge virale est élevée. Toute stimulation immunitaire, pouvant entraîner une augmentation transitoire de la charge virale plasmatique. vaccins recommandés : Tétanos (avec rappel tous les 10 ans), Poliomyélite (vaccin inactivé uniquement, avec rappel tous les10 ans) vaccins possibles : Diphtérie, Hépatite A et B, Grippe, Méningocoque A+C, Fièvre typhoïde, Fièvre jaune (en l absence d immunodéficience sévère), Pneumocoque vaccins contre-indiqués : Rubéole, BCG 7. Prévention Les différents axes de prévention sont : le dépistage prescrit par le médecin généraliste ou réalisé dans un Centre d Information et de Dépistage Anonyme et Gratuit (CIDAG), la prévention de la transmission sexuelle par l utilisation du préservatif, la prévention chez le toxicomane par voie intraveineuse par l aide au sevrage et l accès aux seringues à usage unique, la prévention de la transmission sanguine par le dépistage systématique des dons de sang et d organes, l utilisation de matériel à usage unique ou d une stérilisation adaptée et l établissement de mesures de précautions vis-à-vis des accidents d exposition sanguine. Références : E. Pilly 2002 18 édition GénEtPi 2001 3 édition Popi 2001 7 édition http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 13/13