SOMMEIL ET NUTRITION : APPROCHE CHRONOBIOLOGIQUE PAR LES RYTHMES HORMONAUX

45 ème J.A.N.D. 28 janvier 2005 SOMMEIL ET NUTRITION : APPROCHE CHRONOBIOLOGIQUE PAR LES RYTHMES HORMONAUX E. Challet Laboratoire de Neurobiologie des Rythmes CNRS UMR7518 - Université Louis Pasteur, 12, rue de l Université 67000 Strasbourg

Résumé Les noyaux suprachiasmatiques, site de notre horloge circadienne principale, modulent le sommeil et la prise alimentaire de telle sorte que l un et l autre ne surviennent pas aux mêmes moments du cycle journalier. Les rythmes hormonaux sont influencés, certains plus que d autres, par le sommeil et/ou l horloge suprachiasmatique. Des changements radicaux de l homéostasie du sommeil (par ex., privation) ou de l apport calorique (par ex., restriction) influent sur le fonctionnement de l horloge suprachiasmatique et les rythmes hormonaux. De plus, une désynchronisation chronique retentit sur le sommeil et peut provoquer des altérations métaboliques. Les interactions entre rythmicité circadienne, homéostasie veille-sommeil et prise alimentaire sont donc multiples et réciproques, et leur dérèglement a des conséquences pathogènes sur notre physiologie quotidienne. 1

De multiples aspects de notre physiologie varient en fonction de l heure du jour. L un des exemples les plus apparents est le cycle veille-sommeil. De nombreuses autres variables biologiques présentent également une organisation rythmique à l échelle des 24 h; il s agit notamment de la prise alimentaire ou encore de la température corporelle. La plupart de ces variations biologiques journalières sont générées par une horloge interne. Chez les mammifères, l horloge interne principale est localisée dans le cerveau, à la base de l hypothalamus, plus précisément dans les noyaux suprachiasmatiques. L horloge suprachiasmatique joue un rôle primordial dans l organisation temporelle globale de l organisme, en particulier par la synchronisation d oscillateurs périphériques présents notamment dans le foie (1). Le cycle lumière-obscurité est le facteur synchroniseur le plus puissant de l horloge suprachiasmatique. La photothérapie, qui consiste à exposer les sujets à des lumières de très forte intensité, peut être utilisée à des fins biomédicales pour soigner les troubles du sommeil, synchroniser les travailleurs de nuit ou en horaires tournants, traiter certaines formes de dépressions saisonnières (2). D autres facteurs que la lumière, dits facteurs non-photiques, participent à la synchronisation de l horloge suprachiasmatique et/ou des oscillateurs périphériques. Bien qu elles soient de diverse nature, les variables affectant l homéostasie du sommeil (par exemple, privation de sommeil) ou de la prise alimentaire (par exemple, faible disponibilité alimentaire) sont parmi les facteurs non-photiques les mieux caractérisés. Autrement dit, le cycle veille-sommeil et la prise alimentaire sont régulés à la fois par des processus homéostatiques et circadiens. Ainsi, les relations entre sommeil et prise alimentaire sont modulées par la fonction circadienne. Cependant, l état de veille-sommeil, d une part, et les facteurs nutritionnels, d'autre part, peuvent rétroagir à leur tour sur le système circadien (Fig. 1). Rétine Noyaux Suprachiasmatiques Cycle Veille-Sommeil Prise alimentaire Figure 1 : Représentation schématique des interactions entre sommeil, prise alimentaire et horloge circadienne (noyaux suprachiasmatiques). 2

Influence du sommeil et de l horloge suprachiasmatique sur les rythmes hormonaux La plupart des hormones sont sécrétées d une manière rythmique. Des facteurs circadiens et l état de veille-sommeil interagissent pour contrôler ces rythmes hormonaux. Le sommeil agit sur la sécrétion de plusieurs hormones, comme la prolactine et l hormone de croissance (GH). Les pics de sécrétion de prolactine et de GH sont corrélés positivement aux ondes lentes de l activité électro-encéphalographique (caractérisant le sommeil profond et survenant en majorité en début de nuit). La sécrétion journalière de GH dépend largement du premier épisode de sommeil lent en début de nuit (3). La sécrétion nocturne de thyrotropine (TSH) est fortement influencée à la fois par le sommeil (ou sa privation) et l horloge suprachiasmatique (4). D autres rythmes hormonaux, comme la mélatonine et le cortisol, sont plus directement contrôlés par l horloge suprachiasmatique (5). La mélatonine, synthétisée dans la glande pinéale, a la particularité d être sécrétée uniquement durant la période nocturne. Cette sécrétion rythmique peut donc véhiculer des signaux circadiens aux structures-cibles de l organisme. La sécrétion nocturne de mélatonine est sous le contrôle étroit des noyaux suaprachiasmatiques (6,7) ; elle est ainsi utilisée couramment comme marqueur de la phase de l horloge suprachiasmatique, sous réserve que la synthèse de mélatonine endogène ne soit pas inhibée par une exposition à la lumière (7). Chez l humain, la mélatonine exogène a un effet légèrement sédatif et permet non seulement de traiter certains troubles du sommeil (6-8), mais aussi d accélérer la resynchronisation après un voyage transméridien (6-7). Le cortisol (et les corticostéroïdes en général) est sécrété par les glandes surrénales juste avant l heure habituelle de réveil et durant les premières heures de la phase active. Si le cortisol peut lui aussi transmettre des signaux temporels à des tissus-cibles, sa sécrétion est aussi stimulée par des situations de stress et d exercice physique, indépendamment de la régulation circadienne. Ainsi, le suivi des profils hormonaux journaliers fournit des informations relatives à l organisation temporelle en général des sujets étudiés. Des anomalies plus ou moins marquées de ces profils hormonaux permettent donc d évaluer des perturbations circadiennes telles qu elles peuvent survenir lors du vieillissement et chez des travailleurs de nuit ou en horaires tournants. Conséquences nutritionnelles et circadiennes d une privation de sommeil De prime abord, le sommeil peut apparaître simplement comme un état de repos. Il constitue néanmoins un état physiologique complexe, caractérisé par différentes phases de sommeil profond (ondes lentes électro-encéphalographiques) et de sommeil paradoxal (REM pour rapid-eye movement, à ondes rapides). Même si son rôle n'est pas encore parfaitement identifié, le sommeil est nécessaire à la survie de l organisme. Chez l animal, une privation totale de sommeil est léthale à moyen terme (9). Une privation de sommeil de courte durée ou chronique est néanmoins une pratique expérimentale courante pour faire varier l aspect homéostatique du sommeil. En effet, la durée du sommeil de récupération est corrélée à la durée de la privation. La privation de sommeil est une situation associée à une forte dépense énergétique, conduisant à une balance énergétique négative en conditions chroniques (9). Chez l humain, une privation partielle de sommeil pendant 6 nuits consécutives est suffisante pour provoquer une moins bonne tolérance au glucose, une baisse de la TSH et une augmentation du cortisol en fin de journée (10). L effet synchroniseur (c est-à-dire de remise à l heure) de la lumière sur l horloge suprachiasmatique est basé sur des déphasages qui surviennent d un jour sur l'autre en présence d un cycle lumière-obscurité (1). Parallèlement à son impact sur le métabolisme et les sécrétions 3

hormonales, un manque de sommeil agit également sur l horloge suprachiasmatique en réduisant les déphasages induits par la lumière (Fig. 2). Cette réduction n est plus détectable si la privation de sommeil est associée à une administration de glucose (11). Déphasages (h) Privation de sommeil Témoin Lumière Obscurité Figure 2 : Chez des souris maintenues à l obscurité, la privation de sommeil réduit les déphasages du rythme circadien d activité-repos provoqués par un créneau de lumière (100 lux pendant 10 min) appliqué en début de période d activité («Lumière»). Les souris maintenues en obscurité permanente (pas d exposition à la lumière), qu elles soient témoins ou privées de sommeil, ne présentent pas de déphasages significatifs («Obscurité»). D après (11). Conséquences d une restriction alimentaire sur le cycle veille-sommeil et le système circadien La prise alimentaire spontanée présente une rythmicité journalière en opposition de phase à celle du sommeil. Lorsque la nourriture est disponible à volonté, l organisation temporelle des grandes fonctions et des oscillations dans les organes périphériques dépend à la fois de signaux temporels (nerveux et hormonaux) distribués par l horloge suprachiasmatique et d autres facteurs, comme la prise alimentaire. Chez les rongeurs nocturnes, un accès limité à la nourriture pendant la période de repos (c està-dire, de jour) est un puissant synchroniseur des oscillations des tissus périphériques, comme le foie (12,13). Les décalages de phase des oscillations hépatiques en réponse à un accès diurne à la nourriture n affectent pas le fonctionnement des noyaux suprachiasmatiques et peuvent même persister lorsque ceux-ci sont lésés (13). Ces données indiquent ainsi que les processus de synchronisation alimentaire des organes périphériques ne sont pas dépendants de l horloge suprachiasmatique. Chez l humain également, des altérations dans l expression des rythmes journaliers ont été constatées lorsque les prises alimentaire et hydrique sont limitées à la période de repos (de nuit, dans ce cas), comme cela se fait pendant le Ramadan (14). Ces altérations concernent en particulier un décalage de phase important du rythme journalier de glycémie, décalage qui pourrait résulter d'un effet direct sur le foie. De plus, un unique repas riche en glucides pris le matin ou le soir modifie la phase du rythme de température corporelle (effets périphériques?), mais n entraîne pas de changement significatif du rythme de mélatonine, suggérant que cette restriction alimentaire temporelle n a pas de propriété synchronisatrice suffisante pour modifier la phase de l horloge suprachiasmatique (15). 4

Rythme de synthèse de mélatonine Mélatonine (ng/pinéale) Ad libitum Nourrissage hypocalorique Jour Nuit Temps (h) Figure 3 : Avance de phase du rythme circadien de sécrétion de mélatonine chez des rats exposés à un cycle lumière-obscurité et nourris avec seulement une ration hypocalorique quotidienne (flèche verticale) comparés à des rats ayant un accès ad libitum à la nourriture. D après (16). Chez l animal cependant, contrairement à la restriction alimentaire temporelle évoquée ci-dessus, un nourrissage hypocalorique diurne est un synchroniseur suffisamment efficace pour modifier la synchronisation des noyaux suprachiasmatiques par la lumière, en provoquant une avance de phase des rythmes de synthèse de mélatonine (Fig. 3) et du cycle veille-sommeil (Fig. 4). Autrement dit, une restriction calorique conduit à un changement d organisation temporelle du cycle veille-sommeil: les animaux nocturnes présentent alors une activité partiellement diurne (16-17). La privation de nourriture s'accompagne d une augmentation de la veille et d une réduction du sommeil aussi bien paradoxal que lent (18). Rythme d activité-repos Nourriture ad libitum Nourrissage hypocalorique (une ration par jour) Activité (Tours de roue) Jour Nuit Jour Nuit Temps (h) Temps (h) Figure 4 : A gauche, rythme d activité-repos chez des rats exposés à un cycle lumière-obscurité et nourris ad libitum. A droite, avance de phase de ce rythme quand les animaux ont un nourrissage hypocalorique quotidien, fourni de jour (flèche verticale). D après [16,17]. 5

Conséquences d une désynchronisation sur le métabolisme et le sommeil Chez des personnes travaillant de nuit, les paramètres des rythmes de glycémie et d insuline sont altérés et il en est de même pour la corrélation entre ces deux variables (19,20). Après une inversion du cycle veille-sommeil, un déphasage a été noté pour d autres rythmes hormonaux: TSH, cortisol et mélatonine (21). En outre, la structure du sommeil (diurne) est perturbée et la somnolence nocturne est fréquente (22). Des animaux soumis à une inversion chronique du cycle lumière-obscurité présentent une désynchronisation du rythme veille-sommeil. De plus, la régulation de l insuline est perturbée par rapport à des témoins maintenus en cycle lumière-obscurité normal (23). Par ailleurs, une surcharge lipidique se traduit fréquemment par de légères modifications de l organisation temporelle du cycle veille-sommeil (24-26). Cependant, chez l animal, la surcharge lipidique causée par un régime riche en graisse saturée n est pas augmentée par une désynchronisation du cycle veille-sommeil. En conclusion, les relations entre sommeil, prise alimentaire et horloge circadienne sont complexes. Les exemples évoqués révèlent la plasticité des interactions existant entre ces trois facteurs, leur contribution respective pouvant varier grandement en fonction des circonstances. A l heure actuelle, ces interactions sont encore peu explorées. Une meilleure connaissance des mécanismes impliqués permettrait de proposer de nouveaux traitements, notamment nutritionnels, avec un contrôle temporel de leur administration pour prévenir ou corriger les dysfonctionnements circadiens et les troubles du sommeil observés chez un nombre sans cesse croissant d individus (vieillissement, travail en horaire tournant, travail de nuit, ). Bibliographie 1. Lowrey P.L., Takahashi J.S. - Mammalian circadian biology: elucidating genome-wide levels of temporal organization. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 2004, 5, 407-41. 2. Rosa R.R., Bonnet M.H., Bootzin R.R., Eastman C.I., Penn P.E., Tepas D.I., Walsh J.K. - Intervention factors for promoting adjustement to nightwork and shiftwork. Occupat. Med., 1990, 5, 391-414. 3. Van Cauter E., Plat L., Copinschi G. - Interrelations between sleep and the somatotropic axis. Sleep, 1998, 21, 553-66. 4. Gronfier C., Brandenberger G. - Ultradian rhythms in pituitary and adrenal hormones: their relations to sleep. Sleep Med. Rev., 1998, 2, 17-29. 5. Weibel L., Brandenberger G. - The start of the quiescent period of cortisol remains phase locked to the melatonin onset despite circadian phase alterations in humans working the night schedule. Neurosci. Lett., 2002, 318, 89-92. 6. Skene D.J., Lockley S.W., Arendt J. - Use of melatonin in the treatment of phase shift and sleep disorders. Adv. Exp. Med. Biol., 1999, 467, 79-84. 7. Cajochen C., Kräuchi K., Wirz-Justice A. - Role of melatonin in the regulation of human circadian rhythms and sleep. J. Neuroendocrinol., 2003, 15, 432-37. 8. Jan J.E., Espezel H., Appleton R.E. - The treatment of sleep disorders with melatonin. Dev. Med. Child. Neurol., 1994, 36, 97-107. 9. Everson C.A. - Functional consequences of sustained sleep deprivation in the rat. Behav. Brain Res., 1995, 69, 43-54. 10. Spiegel K., Leproult R., Van Cauter E. - Impact of a sleep debt on metabolic and endocrine function. Lancet, 1999, 354, 1435-39. 6

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ERRATUM fig 2 Chez des souris maintenues à l obscurité, la privation de sommeil réduit les déphasages du rythme circadien d activité-repos provoqués par un créneau de lumière (100 lux pendant 10 min) appliqué en début de période d activité («Lumière»). Les souris maintenues en obscurité permanente (pas d'exposition à la lumière), qu elles soient témoins ou privées de sommeil, ne présentent pas de déphasages significatifs («Obscurité»). D après [11].