de résistances aux antirétroviraux

Résistance aux nouveaux antirétroviraux HIV-1 resistance to new antiretroviral drugs Constance Delaugerre* de résistances aux antirétroviraux les plus anciens a stimulé la recherche L apparition de nouvelles molécules dans les anciennes classes thérapeutiques et la découverte de nouvelles classes thérapeutiques avec des actions à différents niveaux du cycle de réplication virale (figure 1). L ensemble des antirétroviraux disponibles et ceux proches de la commercialisation sont présentés dans le tableau I, p. 170. Malgré leur nouveauté, ils ne sont pas pour autant dénués de résistances potentielles et il nous a paru important de faire une revue des premières données de résistance pour toutes ces nouvelles molécules. Nouveaux antirétroviraux dans les classes anciennes Deux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Etravirine (ETV) [TMC 125, Intelence ] L étravirine est le premier INNTI de seconde génération car il conserve une activité chez des patients ayant été exposés et en échec aux INNTI de première génération, la névirapine et l éfavirenz. Les études in vitro montrent que l apparition d une résistance à l étravirine nécessitent plusieurs mutations, conférant à elle seule une résistance élevée à l éfavirenz et la Inhibiteur de corécepteur kinase TI 2. Fusion de TI, INTI 3. TI INNTI ARN 4. Intégration d intégrase Inhibiteur de fusion 6. Traduction ARNm 5. Transcription virale ARN génomique Noyau 7. Assemblage Bourgeonnement Maturation (protéase) protéines virales de protéase Figure 1. Cycle de réplication virale et cibles des antirétroviraux. * Service de virologie, hôpital Saint- Louis, Paris La Lettre de l Infectiologue Tome XXIII - n 5 - septembre-octobre 2008 169

Résumé Mots-clés Étravirine Rilpivirine Darunavir Maraviroc Vicriviroc Raltégravir Elvitégravir Résistance La résistance du VIH aux antirétroviraux de première génération est un problème majeur qui a conduit au développement de composés de seconde génération d une part et d inhibiteurs agissant sur des cibles nouvelles, d autre part. L étravirine est le premier inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse capable d inhiber des virus porteurs de mutations de résistance à l éfavirenz et à la névirapine. En effet, un nombre de 3 mutations semble nécessaire pour diminuer l efficacité de l étravirine chez des patients en échec des composés de première génération. Le darunavir est un inhibiteur de la protéase (IP) très efficace sur des virus résistants aux IP de première génération. Bien que la barrière génétique à la résistance du darunavir semble plus élevée que celle concernant les IP plus anciens, certaines mutations sont associées à la résistance à l amprénavir (chimiquement proche du darunavir). La résistance aux inhibiteurs du CCR5 est principalement liée à la sélection de variants à tropisme CXCR4 ou double/mixte présents en minorité au début du traitement et devenant majoritaires à l échec. Dans un tiers des cas, la souche détectée à l échec conserve un tropisme CCR5 mais avec sélection de mutations dans la boucle V3 de la GP120. Enfin, la résistance aux inhibiteurs de l intégrase est associée à la sélection de variants résistants au niveau du site actif de l enzyme, apparaissant rapidement et conférant probablement une résistance croisée entre le raltégravir et l elvitégravir. Cependant, pour ces deux dernières classes d antirétroviraux, les données de résistance disponibles sont encore très limitées. Highlights HIV resistance to first generation of antiretroviral drugs is a major problem which has led to development of second generation compounds and inhibitors acting on new viral targets. Etravirine is the first non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor active to inhibit nevirapine and efavirenz resistant viruses. Indeed, a number of three mutations seems necessary to decrease the effectiveness of etravirine in patients experiencing failure to first generation compounds. Darunavir is a protease inhibitor (PI) very effective on viruses resistant to first-pi generation. Although the genetic barrier to resistance of darunavir seems higher than it is for previous PI, some mutations are associated with resistance to amprenavir (chemically close to darunavir). Resistance to inhibitors of CCR5 is mainly related to the selection of variants CXCR4, or dual/mix present as minor quasispecies at the onset of treatment and becoming major at failure. In a third of cases, failure was associated with selection of CCR5 viruses but with mutations in the V3 loop of the GP120. Finally, resistance to integrase inhibitors is associated with the selection of resistant variants with mutations in active site of the enzyme, appearing quickly and probably conferring cross-resistance between raltegravir and elvitegravir. However, for these last two classes of antiretroviral, available resistance data are still very limited. Keywords Etravirine Rilpivirine Darunavir Maraviroc Vicriviroc Raltegravir Elvitegravir Resistance Tableau I. Antirétroviraux en 2008. nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) Zidovudine, AZT (Rétrovir, 1987) Didanosine, ddi (Videx, 1991) Zalcitabine, ddc (Hivid, 1992) Stavudine, d4t (Zerit, 1994) Lamivudine, 3TC (Epivir, 1995) AZT+3TC, CBV (Combivir, 1997) Abacavir, ABC (Ziagen, 1998) AZT+3TC+ABC (Trizivir, 2000) Ténofovir, TDF (Viread, 2001) Emtricitabine, FTC (Emtriva, 2004) ABC + 3TC (Kivexa, 2005) TDF + FTC (Truvada, 2006) non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Névirapine, NVP (Viramune, 1996) Delavirdine, DLV (Rescriptor, 1997) Éfavirenz, EFV (Sustiva, 1998) Étravirine, ETV (Intelence, 2008) Rilpivirine de la protéase (IP) Saquinavir-HGC, SQV- HGC (Invirase, 1995) Ritonavir, RTV (Norvir, 1996) Indinavir, IDV (Crixivan, 1996) Nelfinavir, NFV (Viracept, 1997) Saquinavir-SGC, SQV-SGC (Fortovase, 1997) Amprénavir, APV (Agenerase, 1999) Lopinavir/r, LPV/r (Kaletra, 2000) Atazanavir, ATV (Reyataz, 2004) Fosamprénavir, fosapv (Telzir, 2004) Tipranavir, TPV (Aptivus, 2005) Darunavir, DRV (Prezista, 2007) névirapine (1). En fonction des conditions expérimentales, les mutations Y181C, L100I, G190E, M230L, Y318F et de nouvelles mutations, telles que V179I/F, sont sélectionnées. Lors de l essai de phase IIb (TMC 125-C223) d évaluation de l étravirine chez des patients prétraités par INNTI avec une médiane de 2 (extrême de 0 à 5) mutations de résistance aux INNTI à l inclusion, il a été montré pour la première fois dans cette classe thérapeutique que plusieurs mutations sont nécessaires pour élever le niveau phénotypique de résistance à l étravirine (fold change [FC]) et qu au moins 3 mutations étaient nécessaires pour qu il y ait une diminution de la réponse virologique (2). Les données de résistance incluses dans l algorithme ANRS 2007 pour l étravirine sont issues des essais de de fusion (IF) Enfuvirtide, T20 (Fuzéon, 2003) d entrée de CCR5 Maraviroc, MRV (Celsentri, 2008) Vicriviroc, VCV d intégrase Raltégravir, RAL (Isentress, 2008) Elvitégravir, ELV phase III DUET étudiant une association darunavir/ ritonavir et étravirine chez des patients prétraités (3, 4). L analyse des mutations impactant la réponse à l étravirine a été réalisée dans un sous-groupe de patients ne recevant pas l enfuvirtide comme nouvelle molécule. Treize mutations influent sur la réponse à l étravirine : V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A, G190S. L impact sur la réponse est d autant plus grand qu il existe un plus grand nombre de mutations avant traitement, avec un seuil semblant se situer au-delà de 3. Des études récentes de prévalence de la résistance à l étravirine ( 3 mutations) dans des grandes bases de données de patients prétraités par névirapine et éfavirenz rapportent une proportion très importante 170 La Lettre de l Infectiologue Tome XXIII - n 5 - septembre-octobre 2008

des souches sensibles (> 90 %) dans les pays du Nord (5, 6) ainsi que dans les pays du Sud (> 75 %), représentant alors une option envisageable de traitement de seconde ligne (7, 8). Rilpivirine (RPV) [TMC278] Peu de données sur les mutations sélectionnées par cette molécule sont disponibles à ce jour. In vitro, aucune mutation n est sélectionnée après plusieurs passages pour une concentration de TMC 278 supérieure à 40 nm. Pour des concentrations plus basses (10 nm), les mutations L100L/I, V106V/I, Y181Y/C, M230M/I peuvent être sélectionnées, entraînant une augmentation de l index de résistance phénotypique respectivement d un facteur 7 et d un facteur 4 pour l EFV et le TMC 278 (9). Dans une étude réalisée chez des patients naïfs, après 8 jours de monothérapie, aucune mutation n a été mise en évidence (10). Par rapport aux INNTI de première génération, ces deux composés ont donc deux propriétés essentielles : l existence d une barrière génétique beaucoup plus robuste et la conservation d une activité sur les souches présentant certaines mutations de résistance aux INNTI de première génération. Un inhibiteur de la protéase : le darunavir (TMC 114, Prezista ) Le darunavir est un nouvel IP qui possède, à la différence de l amprénavir, un groupement bis-tétrahydrofuranyluréthanes (bis-thf). Son affinité pour la protéase du VIH-1 est plus élevée que celle de tous les autres inhibiteurs de protéase avec une phase de dissociation plus faible (11). Sur des souches sauvages de VIH, la CI 50 du darunavir est de 1 à 5 nm et la CI 90 de 2,7 à 13 nm. En culture avec des concentrations croissantes de darunavir, la sélection de souches virales résistantes au darunavir est plus lente et plus difficile qu avec les autres IP. Après des passages successifs en présence de darunavir, les mutations sélectionnées sont les suivantes : S37D, S37N, R41E, R41S, R41T, K55Q, K70E, A71T, V77I, I85V. La plupart de ces mutations sont différentes de celles qui sont sélectionnées avec les autres IP et n ont pas été décrites pour la plupart comme associées à la résistance. Les données de résistance issues des essais POWER de phase III, chez des patients en échec d IP, montrent que les mutations V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, G73S, L76V, I84V et L89V sont associées à une diminution de la sensibilité in vitro et à une moins bonne réponse à S24 à un traitement contenant du darunavir/ritonavir (600/100 mg x 2/j) [12]. La réponse virologique définie par la baisse d au moins 1 log de charge virale à S24 est retrouvée chez 75 % des patients qui ont un virus avec 0 à 2 mutations au darunavir, chez 45 % des patients présentant des virus avec 3 mutations, et chez moins de 30 % des patients porteurs de virus avec 4 mutations ou plus. L algorithme ANRS 2007 est issu de ces données. Dans l essai TITAN, qui s est adressé à des patients modérément prétraités et a été mené en comparaison avec le lopinavir, l efficacité virologique du darunavir entraîne une moindre sélection de mutations de résistance aux IP et aux nucléosides associés (13). La mutation sélectionnée chez 11 % des patients en échec du darunavir est la V32I. Récemment, des études de résistance chez les patients en échec de darunavir ont rapporté que les mutations sélectionnées étaient les mêmes que celles diminuant la sensibilité au darunavir (V32I, I54L/M, L33F, I84V et L89V), et que ces virus conservent une sensibilité au tipranavir (score de mutations algorithme ANRS 2007) [14, 15]. Comme on l observe avec l ensemble des IP boostées par le ritonavir, les échecs d une première ligne comprenant du darunavir ne sont pas associés à la sélection de virus résistants (16). Bien que la barrière génétique à la résistance du darunavir semble plus élevée que celle concernant les IP plus anciens, certaines mutations sont associées à la résistance à l amprénavir (chimiquement proche du darunavir). Chez des patients naïfs de darunavir, le nombre de mutations au darunavir est plus important chez les patients ayant reçu de l amprénavir que chez ceux ayant reçu l atazanavir ou du nelfinavir (17, 18). Nouveaux antirétroviraux de nouvelles classes Deux inhibiteurs du CCR5 Les corécepteurs CCR5 et CXCR4 sont indispensables à l infection par le VIH d une cellule CD4. Après fixation de la glycoprotéine d enveloppe GP120 virale avec le récepteur CD4, un changement de conformation permet la fixation d une région de la GP120, la boucle V3, avec les corécepteurs CCR5 et/ou CXCR4 (figure 2, p. 172). Les antagonistes du CCR5 sont des inhibiteurs allostériques. Ils ne bloquent pas directement l interaction CCR5-GP120. Ils se lient à une poche dans la région transmembranaire du CCR5. Cela va entraîner une La Lettre de l Infectiologue Tome XXIII - n 5 - septembre-octobre 2008 171

Résistance aux nouveaux antirétroviraux Ac monoclonaux anti-cd4 GP120 Corécepteur Fixation au récepteur CD4 GP41 CD4 Figure 2. Les inhibiteurs d entrée. Corécepteurs Attachement au corécepteur puis insertion du peptide de fusion dans la membrane cible Inhibiteur de fusion Formation d une épingle à cheveux et fusion aux membranes modification conformationnelle du CCR5, modifiant la conformation des domaines extracellulaires sur lesquels la GP120 ne peut plus, dès lors, se fixer (19). La fixation non compétitive au récepteur CCR5 conduit à une inhibition de l attachement de la protéine virale, de la fusion et enfin de la réplication virale. Maraviroc (Celsentri ) Le maraviroc présente une puissante activité antivirale in vitro et in vivo sur les virus à tropisme CCR5 (R5), y compris sur ceux qui sont multirésistants aux autres classes, mais n a pas d activité sur les virus CXCR4 (X4) ou à tropisme double R5/ X4 ou mixte R5+X4. L échappement aux antagonistes du CCR5 peut s expliquer par 3 mécanismes : émergence d une population minoritaire X4 déjà préexistante ou par un maintien du tropisme de la souche R5 qui devient résistante à la présence de l antagoniste. La concentration en maraviroc nécessaire pour inhiber 90 % de la réplication d un virus sauvage (CI 90 ) se situe en moyenne à 2 nmol/l. Après 16 passages en culture, il est possible d obtenir des isolats viraux résistants au maraviroc. Cette résistance se caractérise par la survenue d un plateau plus bas des courbes concentration/pourcentage d inhibition (pour une concentration identique, le pourcentage d inhibition maximale est plus faible) et non par l augmentation de la CI 50, avec la survenue de mutations dans la boucle V3 de la GP120. Ces virus R5 résistants au maraviroc sont encore capables de reconnaître le récepteur CCR5 malgré la présence de maraviroc. Aucune sélection de souches X4 n a été observée in vitro (19, 20). Dans les essais de phase III MOTIVATE 1 et 2, menés chez des patients prétraités infectés par un virus à tropisme R5, à la dose de 300 mg de maraviroc x 2/j, il existe une sélection de souches X4 dans environ 55 % des échecs sous maraviroc alors qu elle est inférieure à 10 % dans le groupe placebo. Le changement de tropisme est, dans les données cliniques disponibles à ce jour, lié à l émergence de virus X4 minoritaires préexistants (sélectionnés sous anti- CCR5), et non à un switch R5 en X4. En effet, les souches virales présentes lors de l échec virologique sont des souches X4 minoritaires, présentes déjà à l inclusion (mais non détectées par le test phénotypique Trofile TM ) ou absentes (avec les techniques hypersensibles) mais très différentes au niveau phylogénétique par rapport aux souches R5 retrouvées à l inclusion. D autre part, la réémergence des souches R5 à l arrêt du maraviroc conforte cette hypothèse (21). D après ces mêmes essais, les souches R5 peuvent persister dans 30 % seulement des échecs sous maraviroc (contre 90 % dans le groupe placebo) s accompagnant d une mise en évidence d une résistance dans seulement un tiers de ces échecs. De façon similaire aux résultats obtenus in vitro, ces souches se caractérisent par la baisse du plateau pour le pourcentage maximal d inhibition et non pas par une augmentation de la CI 50. Des mutations aux positions 13 ou 26 de la boucle V3 de la GP120 semblent intervenir dans la résistance au maraviroc avec cependant des profils différents selon les patients (22-24). Sur le faible nombre de patients étudiés, aucune mutation signature n a été mise en évidence jusqu à présent. Il n existe pas de résistance croisée vis-à-vis de l enfuvirtide. Dans une étude récente (MERIT) menée chez les patients naïfs de traitement antirétroviral, il a été constaté une efficacité virologique du maraviroc (300 mg x 2/j) inférieure à celle de l éfavirenz en considérant un seuil d indétectabilité à 50 copies/ ml (à noter que le bras MRV 300 mg x 1/j avait été arrêté prématurément en raison d une efficacité insuffisante) [25]. À l échec virologique, un tropisme X4 a été détecté chez 10 patients sur 32 (31,3 %) ayant un virus R5 à J0. Parmi les 12 patients en échec avec un virus qui reste R5, 2 seulement présentaient des mutations de résistance (localisées dans les tige et extrémité de la boucle V3). La plupart des rebonds étaient, cependant, associés à des taux plasmatiques de maraviroc suboptimaux. En 172 La Lettre de l Infectiologue Tome XXIII - n 5 - septembre-octobre 2008

revanche, comme dans les essais MOTIVATE, les patients en échec sous maraviroc avaient des taux de CD4 plus élevés que sous éfavirenz, quel que soit le tropisme viral à l échec (26). Vicriviroc (VCV) Le vicriviroc est un autre antagoniste du CCR5 actuellement en cours de développement. Comme pour le maraviroc, son efficacité virologique a été démontrée chez le patient prétraité infecté par des virus à tropisme R5, à la dose de 20 et 30 mg x 1/j. Chez 35 % des patients en échec virologique, un changement de tropisme (R5/X4 ou X4) a été détecté précocement avant S8 (27). Des modifications multiples dans la boucle V3 sont observées sans profil de résistance spécifique (28). Deux inhibiteurs d intégrase A. processing B. Blocage du transfert de brin C. Réparation A B C INTÉGRASE Gag Pol Env vital proviral cellulaire INBI INSTI RAL ELV L intégrase du VIH agit à plusieurs niveaux : une fois la transcription inverse effectuée (transcription de l ARN simple brin en double brin), l intégrase se fixe à l extrémité de l -VIH linéaire, au sein d un complexe de préintégration (CPI) afin de digérer les extrémités (activité processing) ; puis l ensemble passe dans le noyau de la cellule et l intégrase insère l -VIH proviral dans l génomique (activité de transfert de brin) ; l ensemble est ensuite réparé par des enzymes cellulaires et virales (figure 3). Si ce phénomène ne s accomplit pas, l proviral persiste quelques jours sous forme circulaire avant d être éliminé. Par conséquent, il existe deux familles d intégrase : la première (INBI ou inhibiteur de la fixation) inhibe la première étape en bloquant la fixation de l intégrase sur l viral (pas de développement clinique actuel) ; la seconde (INSTI ou inhibiteur de transfert de brin) se fixe sur le complexe viral-intégrase et bloque la fixation sur l cellulaire. Les composés évalués actuellement dans les essais thérapeutiques appartiennent à cette seconde famille : le raltégravir (MK-0518) et l elvitégravir (GS-9137). L intégrase virale est une protéine de 288 aminoacides codée par l extrémité du gène pol. Les inhibiteurs de transfert se fixent au niveau du site catalytique (DDE : D64, D116, E152). Les mutations de résistance apparaissent autour du site catalytique. Les premières données in vitro montrent que la résistance aux inhibiteurs d intégrase serait ainsi gouvernée par la sélection de mutations dans le gène de l intégrase aux codons V72I, F121Y, T125K et V151I. Figure 3. de l intégrase. Les données très récentes obtenues à partir des essais cliniques semblent montrer une barrière génétique faible et une résistance croisée importante pour les inhibiteurs d intégrase actuellement en développement. Le développement rapide des mutations de résistance est associé à une diminution de la capacité réplicative. Comme la protéase, la séquence de l intégrase présente un polymorphisme important au niveau des positions dans le domaine central responsable de l activité catalytique V72I, V151I, M154I, V165I, V201I. Ce polymorphisme semble identique entre les souches virales de type B et non-b (29). Récemment, une analyse par séquençage de 1 200 virus du groupe M, de 100 du groupe O et de 4 du groupe N provenant de patients naïfs d inhibiteurs d intégrase rapporte que les résidus catalytiques ainsi que les résidus 148 et 155 correspondant aux mutations primaires pour le raltégravir sont bien conservés (30). Cependant, un polymorphisme élevé au niveau de 98 des 255 résidus (31,6 %) est décrit pour 11 sites de mutations associé à la résistance aux inhibiteurs d intégrase (72, 74, 112, 125, 153, 157, 160, 163, 201, 206, 280). Pour le VIH-2, il existe également un polymorphisme naturel important avec une hétérogénéité de 40 % par rapport au VIH-1, cependant les inhibiteurs d intégrase sont actifs sur le VIH-2 (31). La Lettre de l Infectiologue Tome XXIII - n 5 - septembre-octobre 2008 173

Résistance aux nouveaux antirétroviraux Retrouvez les références bibliographiques sur le site : www.edimark.fr Raltégravir (MK-0518, Isentress ) La concentration en raltégravir nécessaire pour inhiber 50 % et 95 % de la réplication d un virus sauvage (CI 50 et CI 95 ) est respectivement de l ordre de 10 nmol/l et 33 ± 23 nmol/l (en présence de 50 % de sérum humain). Avec des concentrations croissantes de raltégravir, la mutation primaire sélectionnée après 11 semaines de culture est la Q148K. Le raltégravir présente une activité sur une grande variété de souches virales, y compris sur celles qui sont résistantes aux autres antirétroviraux, que le tropisme soit R5 ou X4. Il n y a pas d effet du ritonavir sur la pharmacocinétique du raltégravir. Les résultats obtenus à la dose de 400 mg x 2/j, à partir de 2 essais parallèles (BENCHMRK 1 et 2) chez des patients prétraités montrent une survenue fréquente de mutations (70 %) parmi les échecs virologiques (32, 33). Dans ces 2 essais et dans l essai 005 (34), il existe deux voies principales de sélection de la résistance : Q148 ou N155, avec émergence de mutations secondaires qui augmentent la résistance et restaurent la capacité réplicative. Les profils de mutations retrouvés sont les suivants : N155H seule ou associée à (E92Q, V151I, T97A, G163R, L74M), Q148K/R/H seule ou associée à (G140S/A, E138K), plus rarement Y143R/C + (L74A/I, E92Q, T97A, I203M, S230R). Toutes ces mutations sont proches du site catalytique et sont similaires à celles sélectionnées in vitro. Dans une autre étude, 4 profils de mutations sont rapidement observés lors du rebond s associant à des mutations entraînant toute une résistance au raltégravir (35) : G140S+ Q148H, N155H, E92Q, E157Q. Elvitégravir (GS-9137) La concentration en elvitégravir nécessaire pour inhiber 50 % de la réplication d un virus sauvage (CI 50 ) est faible, de l ordre de 2 nmol/l. En culture avec des concentrations croissantes d elvitégravir, les mutations sélectionnées sont des mutations primaires T66I et E92K et des mutations secondaires H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q, R263K responsables d une diminution de la sensibilité à l inhibiteur. Cette baisse de sensibilité est variable en fonction des profils de mutations sélectionnés (36). Les résultats obtenus à la dose de 125 mg x 1/j en association avec 100 mg de ritonavir montrent que les profils suivants sont les plus fréquemment observés : E92Q + N155H, N155H + autres mutations, E138K + S147G + Q148R, G140S/C + Q148R/H/K. Les profils contenant E92Q + N155H, E138K + S147G + Q148R, G140S/C + Q148R/H entraînent une résistance croisée vis-à-vis du raltégravir (37). La résistance croisée paraît très importante entre ces deux anti-intégrases et a été démontrée par l absence de réponse virologique avec le raltégravir chez un patient en échec d elvitégravir (38). Conclusion L émergence de la résistance aux antirétroviraux a été pendant de nombreuses années une des limites majeures de la prise en charge thérapeutique des patients infectés par le VIH. Le développement de molécules dites de seconde génération, dont la barrière génétique à la résistance est très élevée, et celui de molécules inhibant des cibles nouvelles du cycle de réplication du virus nous permettent de construire des schémas thérapeutiques capables de contrôler la réplication virale, seule garante de l absence de sélection de résistance. Il est, cependant, important de bien connaître les mécanismes de résistance de ces nouveaux inhibiteurs pour anticiper les risques et mettre en place les stratégies thérapeutiques les mieux adaptées à chaque patient. 174 La Lettre de l Infectiologue Tome XXIII - n 5 - septembre-octobre 2008

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