Hépatite chez un patient atteint d'une affection par le VIH. Véronique Pinzani (1), Dominique Larrey (2)

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1 Hépatite chez un patient atteint d'une affection par le VIH Hépatite chez un patient atteint d'une infection par le VIH Véronique Pinzani (1), Dominique Larrey (2) (1) Service de Pharmacologie Médicale et Toxicologie, CHU Lapeyronie, (2) Service d Hépatologie et de Gastro-entérologie, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier Points clés Chez les malades atteints par le VIH, les anomalies hépatiques sont fréquentes et d origine très diverses. A coté des causes non spécifiques, infectieuses ou toxicologiques, il existe des causes spécifiques à la pathologie VIH et dépendantes du statut immunitaire (EBM I). Les très nombreux médicaments anti-rétroviraux disponibles comportent pour la plupart un risque d hépatotoxicité rendant le diagnostic et la prise en charge plus difficile (EBM II). Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse (INTR) peuvent être responsables d une toxicité mitochondriale avec hépatomégalie et stéatose hépatique. Les inhibiteurs non nucléosidiques (INN) se caractérisent essentiellement par des atteintes hépatiques aiguës associées à des réactions d hypersensibilité (EBM II). Les antiprotéases (IP) peuvent toutes être responsables de deux types d'hépatites : hépatites aiguës cytolytiques et stéatose/stéato-hépatite en association avec une lipodystrophie (EBM II). Les IP sont presque toutes des substrats du CYP 3A4 et interagissent par compétition entre elles et avec d autres médicaments (EBM II). Le ritonavir est un très puissant inhibiteur du métabolisme hépatique des autres antiprotéases. De ce fait, leur concentration plasmatique, et donc leur effet thérapeutique, sont très augmentés : «effet booster». Il est donc recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques des IP et des INN afin de limiter leur toxicité notamment chez les patients co-infectés ou ayant une insuffisance hépatique (EBM III).

2 Chez un patient co-infecté par le VHC et/ou le VHB et très immunodéprimé, l instauration d'un traitement antirétroviral peut provoquer une réactivation virale B ou C du fait de la restauration immunitaire. Une élévation limitée et asymptomatique des transaminases ne doit pas conduire à l interruption du traitement antirétroviral. En cas de traitement préalable efficace contre l'hépatite C ou B, il est important de ne pas l'interrompre pour éviter un effet rebond viral avec majoration du risque d agression hépatique (EBM II). L'insuffisance hépatique sévère contre indique l'emploi de certains antirétroviraux : éfavirenz, ritonavir, lopinavir, atazanavir, et abacavir. Les posologies de névirapine, nelfinavir, amprénavir, indinavir doivent être adaptées selon leur concentration plasmatique.

3 Les anomalies hépatiques sont fréquentes chez les malades atteints par le VIH. Une hépatomégalie ou des anomalies biologiques hépatiques sont observées chez environ 60% des patients infectés par le VIH (1). Les causes à rechercher incluent les causes habituellement recherchée en cas d atteinte hépatique chez les patients non infectés par le VIH, notamment hépatites virales, prises de produits toxiques (alcool, cocaïne, Ecstasy ou autre amphétamine) (2). Il s y ajoute également une toxicité potentielle du VIH, le foie constituant un réservoir possible de l'infection virale (3), et la recherche de pathologies liées à une éventuelle immunodépression. Ainsi, selon le stade de l'infection VIH, il est également nécessaire de rechercher des causes plus spécifiques, notamment des infections opportunistes (herpès, cytomégalovirus, Mycobacterium avium intracellulaire, microsporidies...) atteignant le foie ou lrd voies voies biliaires (4), ou des tumeurs (Syndrome de Kaposi, lymphome).. L'avènement en 1996 de traitements antirétroviraux efficaces a considérablement modifié le pronostic des patients atteints par le VIH. Les immunodépressions graves sont moins fréquentes, rendant certaines infections rares (mycobactéries), au prix de polythérapies prolongées. Toutefois, de nouvelles pathologies iatrogènes de ces médicaments sont apparues. Le foie, site principal du métabolisme des traitements anti-vih est devenu la principale cible de leurs effets indésirables. On estime entre 10 et 40 % les augmentations des transaminases lors de l instauration d un traitement antirétroviral, dont 2 à 18 % nécessitent l arrêt du traitement (transaminases > 5 N ou hépatite symptomatique) (1, 5, 6). C'est pourquoi cette mise au point est ciblée sur l'hépatotoxicité des traitements antirétroviraux. Sur les plans cliniques et biologiques, on rencontre les trois principales variétés d'atteinte hépatique aiguës : cytolytiques, cholestatiques et mixtes. Toxicité hépatique des antirétroviraux Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse (INTR) L incidence de l hépatotoxicité des INTR est évaluée à 6% dans une méta-analyse regroupant 21 essais thérapeutiques et malades sur l ensemble des antirétroviraux (7).

4 Les INTR peuvent être responsables d une toxicité mitochondriale d expression multisystémique (pancréatique, hépatique, neuromusculaire et rénale) qui survient dans un délai variable de quelques mois à plusieurs années de traitement (8). Ces atteintes mitochondriales sont dues à une inhibition de l ADN polymérase mitochondriale nécessaire à la réplication de l ADN des mitochondries, provoquant un dysfonctionnement de la betaoxydation des acides gras et de la chaîne respiratoire. On note une augmentation de la concentration plasmatique des lactates et du rapport lactates/pyruvates. L acidose lactique (ph < 7.25, lactatémie > 5 mmol/l), est l expression la plus grave de cette toxicité mitochondriale. Certains facteurs de risque sont signalés : obésité, sexe féminin, et situations pouvant augmenter les besoins énergétiques du fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale (intervention chirurgicale, infection, grossesse). Classiquement, on observe une hépatomégalie, une augmentation isolée des transaminases ou une hépatite de type mixte. A la biopsie hépatique, on note la présence de mitochondries géantes, puis une stéatose hépatique macrovacuolaire sans fibrose, ni nécrose. Il existe aussi de rares cas sévères, avec, histologiquement une stéatose microvésiculaire (6). Les INTR demeurent toutefois parmi les moins fréquemment hépatotoxiques parmi les traitements du VIH. Sept INTR sont actuellement disponibles : zidovudine (Rétrovir ), zalcitabine (Hivid, peu utilisée), didanosine (Videx ), lamivudine (Epivir ), stavudine (Zérit ), abacavir (Ziagen ), emtricitabine (Emtriva ). Il existe également trois associations de molécules commercialisées sous le nom de Combivir et Trizivir, Kivexa. La toxicité hépatique de la zidovudine est documentée depuis les années La stavudine, la zalcitabine et la didanosine sont les plus hépatotoxiques (sévérité et fréquence). Leur association est donc déconseillée. L hépatotoxicité de la didanosine est dose dépendante et se rencontre surtout pour des concentrations plasmatiques supérieures à 10 mg/kg (6). La combinaison ribavirine-didanosine est contre-indiquée en raison d une interaction métabolique qui augmente les concentrations plasmatiques de didanosine. La lamivudine et l abacavir sont les inhibiteurs nucléosidiques les moins souvent hépatotoxiques. L'abacavir peut être à l'origine de réactions d'hypersensibilité avec atteinte hépatique (9).

5 Inhibiteurs non nucléosidiques (INN) Dans la méta-analyse indiquée précédemment, l incidence de l hépatotoxicité de cette classe d antirétroviraux a été évaluée à 8% (7). La toxicité des INN se caractérise essentiellement par des réactions d hypersensibilité : fièvre, éruption cutanée, hyperéosinophilie, adénopathies, dyspnée (8). Cette hypersensibilité peut être sévère si on n'interrompt pas rapidement le traitement et évoluer vers une forme plus sévère décrite sous le terme international de DRESS syndrome (pour Drug Reaction Eosinophilia Systemic Symptoms), ou encore vers un syndrome de Stevens Johnson ou un syndrome de Lyell. L'atteinte hépatique fait partie de ce syndrome d'hypersensibilité et survient généralement au cours des 6 premières semaines de traitement (8) ; elle est rarement isolée. L'histologie hépatique est caractérisée par une nécrose hépatocytaire, une cholestase, une infiltration éventuelle par des éosinophiles du parenchyme et des espaces péri-portaux. Le risque de survenue d'une réaction d hypersensibilité est plus élevé chez les malades coinfectés VIH-VHC, les femmes et les patients ayant un taux de CD4 élevé, supérieur à 250/mm3 avant traitement. Il a surtout été décrit pour la névirapine (10,11). Il existe également une hépatotoxicité métabolique, dose dépendante des INN, de survenue plus tardive, généralement à l issue de 4 à 5 mois de traitement. Trois INN sont disponibles actuellement : la névirapine (Viramune ), l'éfavirenz (Sustiva ) et la delarvirdine (Rescriptor, peu utilisée). La névirapine est la plus hépatotoxique. Antiprotéases (IP) : L incidence de l hépatotoxicité de cette famille de médicaments a été évaluée à 6% (7). Deux types d atteintes hépatiques sont décrits : hépatite aiguë cytolytique et hépatopathie stéatosique associée à une lipodystrophie (11,12). Les IP peuvent toutes être responsables d une augmentation des transaminases. Les hépatites sévères (transaminases > 5 N ou symptomatiques) se rencontrent globalement dans

6 10 % des cas, et jusqu à 30 % pour le ritonavir (Norvir ) lorsque celui ci est utilisé à pleines doses. Trois facteurs d hépatotoxicité sont identifiés : co-infection par le VHC ou le VHB, prise d'alcool et âge avancé (1, 5, 13). Le syndrome de lipodystrophie apparaît après plusieurs mois de traitement et se caractérise par une augmentation du rapport de la graisse viscérale sur la graisse sous-cutanée et s associe à une stéatose voire une stéatohépatite et à des anomalies métaboliques avec insulinorésistance et hyperlipidémie. Il survient après plusieurs mois de traitement. La silhouette corporelle se modifie avec un embompoint abdominal, un amaigrissement des membres avec lacis veineux proéminents et un amincissement de la face creusée par des rides profondes. Les triglycérides s élèvent, le cholestérol plasmatique augmente de 50%, la fraction HDL du cholestérol baisse, l insuline plasmatique et le peptide C montent. Chez les malades ayant une lipodystrophie, une augmentation des transaminases survient dans 50% des cas. La stéatose peut être associée à des lésions inflammatoires (stéatohépatite. Dans ce cas, la biopsie hépatique met en évidence l'accumulation de triglycérides dans les hépatocytes, et de possibles lésions nécrotico-inflammatoires hépatocytaires. Les IP peuvent également déterminer des hépatites aiguës cytolytiques. Celles ci peuvent être dose-dépendantes (14). En effet, les IP se comportent comme des inhibiteurs du cytochrome P-450 à des degrés divers sauf le tipranavir. Le ritonavir à des doses < 200 mg/j peut ainsi augmenter fortement la concentration plasmatique d autres médicaments, en particulier d autres IP (cf. paragraphe sur les interactions médicamenteuses). Un dosage sérique de l'ip associée est souvent nécessaire pour éviter un surdosage et une toxicité dose dépendante (14). Les médicaments métabolisés par le foie peuvent également conduire à des voies métaboliques anormales et générer des métabolites toxiques. Ces réactions sont le plus souvent de type idiosyncrasique. Le nelfinavir est aussi métabolisé par les cytochromes 2D6 et 2C19 dont l activité est génétiquement polymorphe. Ceci contribue à la variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques (15). Une hyperbilirubinémie non conjuguée par inhibition de la glucuronoconjugaison comme dans la maladie de Gilbert peut être observée avec l indinavir (Crivixan ) (8) et chez plus de 40 % des patients traités par atazanavir (Reyataz ) (8). Cette hyperbilirubinémie est rarement responsable d'arrêt de traitement.

7 Neuf IP sont disponibles actuellement : saquinavir (Invirase et Fortovase ), indinavir (Crixivan ), ritonavir (Norvir ), nelfinavir (Viracept ), amprénavir (Agénérase ), le fosamprénavir (Telzir ), lopinavir (Kalétra ), atazanavir (Reyataz ), tipranavir (en ATU). Le risque de développer une hépatite est faible pour le saquinavir et le nelfinavir et, est rare pour l'amprénavir comparés à l indinavir, le ritonavir et le lopinavir (1,16). Des cas d'hypersensibilité avec atteinte hépatique ont toutefois été rapportés avec l amprénavir (17). Autres antirétroviraux Les trois autres molécules sur le marché sont le ténofovir (Viread, inhibiteur nucléotidique), l'enfuvirtide (Fuzéon, inhibiteur de fusion) et l adesleukine (Macrolin, immunomodulateur). Ces médicaments ne sont pas métabolisés par le foie. Interactions médicamenteuses et toxicités associées Les antirétroviraux sont le plus souvent lipophiles, ce qui optimise leur pénétration intracellulaire. Leur élimination fait intervenir des réactions d oxydation et de conjugaison. Plusieurs d entre eux sont oxydés par les cytochromes P450s (CYP), ce qui les exposent ainsi que les traitements associés à des interactions médicamenteuses. En effet, l activité de ces CYPs peut être induite ou, au contraire, inhibée. Ainsi, le saquinavir, l'indinavir, le nelfinavir, l'amprénavir, le lopinavir, l'atazanavir sont tous substrats des CYP 3A et interagissent par compétition. Le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP 3A utilisé pour multiplier par 10, 30, voir 50 les aires sous la courbe des antiprotéases associées. Cette augmentation de concentration recherchée est parallèle au risque d augmentation de leur toxicité (16). Enfin, les effets des anti-rétroviraux sur les CYP peuvent également modifier le métabolisme d autres molécules éventuellement associées, majorant leur risque

8 d hépatotoxicité. C est notamment le cas des imidazolés, des antidépresseurs sérotoninergiques (fluoxétine, paroxétine), et des statines (simvastatine) (14, 18). Les voies métaboliques impliquant des réactions de conjugaison sont impliquées dans l hépatotoxicité des antirétroviraux mais aussi dans la toxicité accrue des sulfamides et du paracétamol chez le patient atteint par le VIH (19). Cette augmentation de toxicité est en partie expliquée par déficit en glutathion présent chez le patient VIH (19). Une prise massive aiguë d alcool paraît aussi augmenter l hépatotoxicité des antirétroviraux (5). Dans ce cas, le risque relatif d hépatotoxicité est estimé à 5,8 au cours des 9 premiers mois après l instauration après initiation du traitement anti-viral (5). L impact spécifique de l alcoolisme chronique sur la toxicité des antirétroviraux est difficile à analyser. Une toxicomanie active constitue également un facteur de risque d hépatoxicité à ne pas négliger ; les prises de cocaïne ou de dérivés amphétaminiques sont notamment à rechercher systématiquement (20). Problèmes posés par les co-infections La co-infection VIH/VHC et VIH/VHB ou toute hépatite virale augmente le risque d'hépatotoxicité des anti-rétroviraux. Ce risque est multiplié par 5 si il existe une co-infection par le VHC et par 9 en cas de co-infection par le VHB (1). Les hépatites sont souvent plus sévères et peuvent être potentiellement fatales chez ces malades (1). L hépatite C augmenterait la toxicité des anti-rétroviraux par perturbation de leur métabolisme ou encore par une toxicité mitochondriale surajoutée (22). Par ailleurs, l'atteinte hépatique due aux virus B et C fait intervenir le système immunitaire. L amélioration rapide de l'état immunitaire des patients atteints par le VIH à tendance à rompre l immunotolérance vis-à-vis du VHC et du VHB et restaure l agressivité du système immunitaire contre le foie. De ce fait, une élévation des transaminases peut être notée. Une réactivation du virus B serait plus fréquente qu'une réactivation du virus C lors de l'instauration du traitement anti-vih. Elle ne devrait pas faire arrêter le traitement antirétroviral tant qu elle reste limitée et asymptomatique (8).

9 S'il existait antérieurement un traitement efficace contre l'hépatite C ou B, il est important de ne pas l'interrompre pour éviter un effet rebond viral avec majoration de l agression hépatique lors de l'instauration du traitement anti-vih. Les problèmes posés par les co-administrations des médicaments ont fait l objet de recommandations lors de la conférence de consensus européenne sur le traitement des coinfections par le VIH et le VHC ou le VHB qui s est tenue en 2005 (23). En cas de co-infection par le VHC, l utilisation de névirapine s accompagne d un risque d hépatotoxicité accrue. La toxicité est plus fréquente chez la femme, en début de traitement et quand le taux de CD4 est élevé (23). La névirapine doit donc être utilisée avec prudence chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC. La mise en route d une tri-thérapie antirétrovirale chez les co-infectés doit se faire selon les recommandations actuelles d utilisation des antirétroviraux pour les patients mono-infectés par le VIH. Pour la co-infection VIH-VHB, il faut noter que 3 molécules commercialisées pour le VIH, la lamivudine, le ténofovir et l emtricitabine, sont également actives vis-à-vis du VHB ( 23). Conclusion L infection par le VIH est associée à de multiples facteurs d atteinte hépatique. Les traitements antirétroviraux sont lourds et associent un minimum de 3 molécules, ce qui place d'emblée le malade dans une situation de risque d'interactions médicamenteuses. A cela, s'ajoutent le traitement des co-morbidités, et les traitements prophylactiques d infection opportuniste. Le diagnostic d'hépatopathie médicamenteuse est donc particulièrement difficile mais demeure un diagnostic d'élimination. Une analyse précise du stade de l infection par le VIH, de ses conséquences, et des co-morbidités est indispensable afin d évaluer le rapport bénéfice/risque que comporte l arrêt éventuel d un traitement efficace dans cette pathologie.

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