Traitement prophylactique des levures en réanimation Pr Hervé Dupont Pôle Anesthésie-Réanimation CHU d Amiens
Sepsis sévère et choc septique Etude multicentrique européenne (n=1177) en réanimation 15,2% 41,6% 38,4% C. non albicans 22% Autres 8% C.albicans 70% (Vincent, Crit Care Med 2006)
Infection en réanimation 13793 patients dans 1265 réanimations en Europe un jour donné dont 51% étaient infectés (Epic 2) Anaérobie (3%) Autres (6%) Candida (12%) CGP (34%) BGN (45%) (Vincent, JAMA 2009)
Facteurs de risque de candidémie Très nombreux facteurs décrits: Neutropénie Cathéter vasculaire central (nutrition parentérale) Colonisation préalable Antibiothérapie antérieure Chirurgie abdominale lourde Insuffisance rénale Corticothérapie ou anti-h 2 Gravité de la maladie Durée de séjour en réanimation (Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)
Adhésion colonisation Invasion neutropénie brûlure prématurité iléus Exogène Endogène Dissémination (Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)
Place du traitement préventif Définitions???: Traitement prophylactique: traitement donné à toute une classe de population (réanimation, chirurgie digestive.) Traitement préemptif: traitement donné à une population colonisée à levure avec d autres facteur de risques mais qui n ont pas de signes de candidose systémique Traitement probabiliste: signes d infection systémique après élimination des étiologies bactérienne chez des patients à risque (Dupont, Réanimation 2007)
n = 39 patients Index Colonisation Développement d un index de colonisation : nombre de sites colonisés sur nombre de sites prélevés IC > 0,5 è Se 100 % ; Sp 69 %; VPP 66 %; VPN 100 % (Pittet, Ann Surg 1994)
Index de colonisation Analyse multivariée des facteurs de risques d infection à Candida spp : Apache II : OR 1,03 par point, IC 95 % [1,01-10,5] p = 0,007 Index colonisation corrigé : OR 4 IC 95 % [2,2-7,4] p 0,001 (Pittet, Ann Surg 1994)
Règle clinique (1) Etude de 1251 patients de réanimation chirurgicale 36 cas de candidose invasive pendant le séjour 4 facteurs indépendant de candidose invasive Diabète insulinodépendant EER ATB large spectre Nutrition parentérale 20% 15% 10% 16,6% Règle + Règle - 5% 5,1% 0% Candidose (Papithou, Med Mycol 2005)
Règle clinique (2) Etude rétrospective multicentrique de 2890 patients 84 infections prouvées à candida Table 2 Post-hoc performance of selected predictive rules on the complete population analyzed Rule a (n=2,890) Rule description 1(n=2,889) Any antibiotic use (day 1 3) AND CVC (day 1 3) 2(n=2,879) Any antibiotic use (day 1 3) AND CVC (day 1 3) AND at least one of the following additional risk factors: any surgery (day 7 0); immunosuppressive use (day 7 0); pancreatitis (day 7 0); TPN (day 1 3); any dialysis (day 1 3); steroid use (day 7 3) 3(n=2,859) Any antibiotic use (day 1 3) OR CVC (day 1 3) AND at least two of the following additional risk factors: any surgery (day 7 0); immunosuppressive use (day 7 0); pancreatitis (day 7 0); TPN (day 1 3); any dialysis (day 1 3); steroid use (day 7 3) No. of patients selected by rule (% of total) No. of cases selected by rule (% of total) Infection rate among IC patients Not selected by rule (%) Selected by rule (%) Relative risk b p-value c Sensitivity Specificity PPV NPV 1,801 (62.3) 78 (88.6) 0.9 4.3 4.71 (2.45, 9.06) <0.001 0.89 0.38 0.04 0.99 916 (31.8) 58 (65.9) 1.5 6.3 4.14 (2.69, 6.39) <0.001 0.66 0.69 0.06 0.98 303 (10.6) 30 (34.1) 2.3 9.9 4.36 (2.85, 6.67) <0.001 0.34 0.90 0.09 0.97 (Ostrosky-Zeichner, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007) IC invasive candidiasis, CVC central venous catheter, TPN total parenteral nutrition, PPV positive predictive value, NPV negative predictive value a Outcome information was available for a total of 2,890 subjects. Because some of these subjects had missing information for some risk factors, the assessment of performance for each particular 274 Eur J Clin Microbiol Infect D
Règle clinique (3) Essai de créer un score plus performant, rétrospectif Utilisation du score antérieur en ajoutant d autres facteurs 597 patients inclus (Ostrosky-Zeichner, Mycoses 2009)
Règle clinique (4) Etude rétrospective chez 352 patients (cas/contrôle) Que des études rétrospectives, VPN +++ (Hermsen, Crit Care 2011)
«Candida score» Etude multicentrique en réanimation sur 1669 patients dont 97 infections prouvées à Candida Définitions des infections stricte (pas d infections urinaires ++) 4 FDR indépendants d infection trouvés: Chirurgie admission : OR=2,71-IC95%=[1,45-5,06] Nutrition parentérale: OR=2,48-IC95%=[1,16-5,31] Sepsis sévère: OR=7,68-IC95%=[4,14-14,22] Colonisation multiple: OR=3,04-IC95%=[1,45-6,39] (Leon, Crit Care Med 2006)
«Candida score» Développement d un score en fonction des coefficients de l analyse multivariée: Présence élément suivant Nutrition parentérale totale Colonisation multiple à Candida Sepsis sévère Chirurgie admission Points 1 point 1 point 2 points 1 point Score > 2,5 : Sensibilité 81%, Spécificité 74% (Leon, Crit Care Med 2006)
«Candida score» n Etude de 1107 patients restant plus de 7 jours en réanimation: 834 patients colonisés à candida et 58 candidoses prouvées Candida score 3 (IC 95%) Index colonisa6on 0,5 (IC95%) Aire sous ROC 0,77 (0,71-0,83) 0,63 (0,56-0,71) Sensibilité 77,6 (66,9-88,3) 72,4 (60,9-83,9) Spécificité 66,2 (63,0-69,4) 47,4 (44,0-50,8) Valeur prédicnve posinve 13,8 (10,0-17,5) 8,7 (6,2-11,3) Valeur prédic6ve néga6ve 97,7 (96,4-98,9) 96,1 (94,2-98,0) (Leon, Crit Care Med 2009)
Etudes publiées (n=14) Author Year Popula6on Pa6ents Colonisa6on Number Treatment Dose Dura6on Type Ables 2000 Surgical ICU KTVc, PTN, MV>48h, Broad ATB 24% 119 fluconazole 400 mg NA pre- empnve ARDS Network 2000 Acute lung injury No risk factors NA 234 ketoconazole 400 mg 48h a`er MV ann- inflammatory Eggigmann 1999 Surgical ICU DigesNve surgery 40% 49 fluconazole 400 mg 16 d prophylaxis Garbino 2002 ICU SDD, MV > 48h 48% 220 fluconazole 100 mg end MV pre- empnve Havlicek 2008 ICU Risk score 10 NA 147 Itraconazole 400 mg NA pre- empnve He 2003 Surgical ICU Acute pancreanns NA 75 fluconazole 100 mg NA prophylaxis Jacobs 2003 ICU SepNc shock 6% 71 fluconazole 200 mg Parizkova 2000 ICU MV > 48h, ATB > 24h, ICU admi < 5d shock duranon ann- inflammatory NA 38 fluconazole 100 mg ICU LOS prophylaxis Pelz 2001 Surgical ICU ICU LOS 3d 75% 260 fluconazole 400 mg ICU LOS prophylaxis Sandven 2002 DigesNve surgery PeritoniNs NA 109 fluconazole 400 mg 1 dose prophylaxis Savino 1994 Surgical ICU ICU LOS 2d NA 292 ketoconazole 200 mg ICU LOS prophylaxis Schuster 2008 ICU ICU LOS 4d, fever > 4d, Broad ATB 21% 270 fluconazole 800 mg 14 d pre- empnve Slotman 1987 Surgical ICU 3 risk factors/14 20% 74 ketoconazole 200 mg ICU LOS pre- empnve Yu 1993 ICU Sepsis NA 56 ketoconazole 200 mg ICU LOS ann- inflammatory
Etudes non publiées (n=3) Author Year Popula6on Pa6ents Colonisa6on Number Treatment Dose Dura6on Type Ostroski- Zeichner 2013 ICU Clinical score NA 219 caspofongine 50 mg ICU duranon pre- empnve NCT00048750 2003 ICU High risk NA 102 micafongine 100 mg ICU duranon pre- empnve INTENSE 2013 ICU Intra- abdominal infecnons NA 241 micafongine 100 mg At least 72h pre- empnve AnN- Inflammatoire 17,60% Pré- empnf 47,10% Prophylaxie 35,30%
Prophylaxie Etude prospective randomisée de patients chirurgicaux (n=249) 31 infections (12%) (pb définitions ++) 50% 40% P=0.09 Fluconazole Placebo 30% 20% 10% 0% Yeast infecnon (Peltz, Ann Surg 2001)
N=101 N=103 P=.15
Mortalité de 39,6% groupe fluconazole vs 39,8% groupe placebo (Garbino, Intensive Care Med 2002)
270 patients à risque en réanimation randomisés fluconazole (800mg/j pendant 15j) vs placebo 60% 50% 40% 30% 55% 57% 54% 51% Fluconazole Placebo 20% 10% 5% 9% 16% 10% 0% Echec Non résolunon fièvre Candidose invasive Tt annfongique autre Mortalité de 24% groupe fluconazole vs 17% groupe placebo (Schuster, Ann Int Med 2008)
Méta-analyse? Impact sur la mortalité (Shorr, Crit Care Med 2005) (Vardakas, Crit Care Med 2006)?? (Dupont, Réanimation 2007)
Métaanalyse: mortalité (Dupont, données personnelles)
Mortalité: impact de la qualité méthodologique (Dupont, données personnelles)
Mortalité: biais Test de Begg: p=0,004 Test de Egger: p=0,001 (Dupont, données personnelles)
Méta-analyse? Impact sur les infections (Shorr, Crit Care Med 2005) (Vardakas, Crit Care Med 2006)?? (Dupont, Réanimation 2007)
Infections (Dupont, données personnelles)
Infections: impact de la qualité méthodologique (Dupont, données personnelles)
Infection: biais Test de Begg: p=0,009 Test de Egger: p=0,005 (Dupont, données personnelles)
Prophylaxie non absorbable? Métanalyse de 15 études (amphob ou nystatine) Infections urinaire OR=0,3-IC95% [0,10-0,74] Infections respiratoires OR=0,6-IC95% [0,28-1,16] Candidémies OR=0,5-IC95% [0,17-1,58] Mortalité OR=0,9-IC95% [0,77-1,05] En faveur du traitement En faveur du placebo (Ho, Crit Care Med 2005)
Impact écologique de l utilisation de fluconazole? Comparaison de 2 périodes d utilisation de fluconazole en prophylaxie (Magill, Ann Surg 2009)
Facteurs de risque de souche de Candida non-albicans 146 patients avec une candidémie dont 67 non-albicans (Chow, Clin Infect Dis 2008)
Facteurs de risque de souche de Candida non-albicans 339 candidémies en Espagne dont 52% de C. albicans et 48% de Candida non albicans (Rodriguez, Clin Microbiol Infect 2010)
Facteurs de risque de souche résistante au fluconazole 226 candidémie dont 30 résistantes au fluconazole (13,3%) Facteurs de risques indépendants de souche fluco R en analyse multivariée: Insuffisance rénale chronique sous jacente: OR 4,8 IC95% [1,5-15,9] Neutropénie: OR 4,9 IC95% [1,5-16,2] Exposition antérieure au fluconazole: OR 5,1 IC 95% [1,7-15,6] (Garnacho-Montero, Antimicrob Agents Chemother 2010)
Et les échinocandines? 2441 candidémies CMI de 0,77 à 2,31 P=0,001 n Fdr indépendants d infection avec une souche de sensibilité diminuée: ü Au fluconazole: n Age 15 ans: OR=2,45 [1,39-4,31] n Expo fluco: OR=2,17 [1,51-3,13] ü A la caspofongine: n Age<15 ans: OR=2,53 [1,43-4,48] n Expo caspo: OR 4,79 [2,47-9,28] CMI de 0,07 à 0,16 P<0,001 (Lortholary, Antimicrob Agents Chemother 2010)
Conclusions Ne pas inclure les études dont l objectif était de tester l effet anti-inflammatoire des azolés Aucune évidence de diminution de mortalité à la fois avec les attitudes prophylactiques que préemptives. Toutes les études montrent une diminution du nombre d infections avec les 2 attitudes, mais aucune isolément n est significative. Biais +++ De plus les définitions d infections fongiques utilisées dans les études sont très discutables incluant les infections sur sonde urinaires, les pneumopathies Enfin, on a beaucoup de mal à croire que la diminution du nombre d infections n est absolument pas associée à une diminution de mortalité chez des patients aussi graves