LES MEDICAMENTS EN PEDIATRIE (Dr Karouby) - Généralités : spécificités de la prescription d un médicament en pédiatrie - Classes thérapeutiques les plus utilisées chez l enfant - Essais thérapeutiques en pédiatrie GENERALITES Généralités Calcul d une posologie infantile Usage : posologie en fonction du poids d = Poids (kg) x D / 70 kg Adaptation selon la classe d âge et selon les spécificités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES DU NN ET DE L ENFANT (1) Immaturité et différences de fonctionnement physiologique : * modifications du devenir du médicament dans l organisme * risque d accumulation du médicament CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES DU NN ET DE L ENFANT (2) Résorption Voie orale ++: * achlorhydrie du NN ( ph = 4 pdt 3 à 6 semaines) : absorption diminuée du phénobarbital, du diazépam, de la rifampicine * vitesse de vidange gastrique ralentie * immaturité de la fonction biliaire donc * vitesse de résorption intestinale diminuée pour les médicaments à 1/2vie courte, Cmax CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES DU NN ET DE L ENFANT (3) Voie percutanée : * Rapport élevé SC/ poids * Hydratation de la peau élevée et couche cornée mince Risque important de surdosage A éviter Voie IM : * Résorption réduite et aléatoire (fluctuation flux sanguin musculaire, faible masse musculaire, faible mobilité) - Voie IV ++: Difficulté d abord : petit calibre des veines 1
CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES DU NN ET DE L ENFANT (4) Distribution Liaison aux protéines plasmatiques : réduite donc Volume de distribution : augmenté Compartiment adipeux : réduit Métabolisme Immaturité des réactions enzymatiques : prolonge l effet des médicaments CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES DU NN ET DE l ENFANT (5) Elimination Immaturité de la fonction rénale : filtration glomérulaire réduite Espacement des doses et diminution des posologies des médicaments à élimination rénale importante (aminosides, vancomycine ) CARACTERISTIQUES DE LA PRESCRIPTION PEDIATRIQUE (1) POSOLOGIE PEDIATRIQUE - Dose adulte non extrapolable au NN et à l enfant - Prendre en compte les pathologies associées et les médicaments associés - Vérification impérative et systématique des doses administrées NECESSITE DE FORMES PHARMACEUTIQUES ADAPTEES - Instruments de mesure adaptés pour formes liquides (pipettes) - Ajustement exact de la dose administrée (dilution) - Comprimé inadapté chez l enfant de moins de 6 ans (risques de fausse route) - Suppositoire peu fiable : irritant, expulsion PROBLEMATIQUE : MANQUE IMPORTANT DE SPECIALITES ADAPTEES AUCUNE EVALUATION pour 75 % des médicaments utilisés en pédiatrie CONSEQUENSES PRATIQUES de l utilisation des formes adultes - Risque d inexactitude ou d erreur de la dose administrée - Risque de contamination microbienne (sirops ouverts) - Risque de toxicité de certains excipients (alcool!) - Problèmes d aromatisation Quelques chiffres Dans l UE : 80 millions d enfants de moins de 15 ans = 16 % de la population totale (2009) LES MEDICAMENTS Prescription hors AMM importante : 30 % en ville, 67 % à l hôpital, 94 % en soins intensifs. Le plus souvent, pathologie proche mais non comprise dans l AMM, ou pas de données chez l enfant. Manque de médicaments pédiatriques 2
Qu est ce qu une AMM Autorisation de Mise sur le Marché Délivré par une autorité de santé (AFSSaPs en Fr, FDA aux US, EMEA en Europe..) Le dossier décrit la fabrication du principe actif, du médicament, les études cliniques et non-cliniques Une seule demande de renouvellement au bout de 5 ans PSUR : Periodic Safety Update Report (rapport périodique de pharmacovigilance) Qu est ce qu une AMM (2) Phase 1 Petit nb de volontaires sains :études de tolérance, doses max; études de PK (ADME) Phase 2 Courte durée, petit nb de volontaires sains (IIa) puis patients (IIb): Efficacité, PK chez le malade, poso max, modalités d adm, principaux EI à court terme Phase 3 Essais comparatifs, plusieurs 100 n de patients : durées de traitement + longues, évaluation par rapport à un placebo ou une référence Rapport bénéfice/risque, tolérance à long terme, IAM (dossier d AMM constitué) Phase 4 Post-AMM: pharmacovigilance La prescription en pédiatrie (1) Médicaments dotés d une AMM pédiatrique Médicaments réservés à l adulte Contre-indication : ne pas outrepasser sauf cas rare Absence de posologie pédiatrique : extrapolation de la dose adulte, modulation Absence d indication pédiatrique = absence de preuve d efficacité Absence de forme galénique pédiatrique : déconditionnement et autres astuces La prescription en pédiatrie (2) Médicaments dépourvus de mention particulière Indication pouvant correspondre à une pathologie pédiatrique avec une posologie en mg/kg potentiellement adaptable à l enfant Les formes orales liquides (1) : sirop, solution, suspension, gouttes buvables Avantages : Goût (coloration, édulcoration, aromatisation) Facilité du fractionnement Facilité en cas de sonde gastrique Diminue les effets irritants Action + rapide (pas de dissolution) Inconvénients : Encombrement important Problème de conservation Les formes orales liquides (2) : sirop, solution, suspension, gouttes buvables! ATTENTION AUX OUTILS DE MESURE Seringues, pipettes, cuillères Graduation en Kg, ml, gouttes Les unités peuvent être différentes de celles prescrites Inscrire la date d ouverture sur le flacon 3
LES COMPRIMES Les formes orales solides (1) Avantages :. Facilité d emploi (volume réduit, résistance). Dosage précis. Principes actifs peu solubles. Enrobage : masque saveur désagréable - Inconvénients :. Forme concentrée : toxicité digestive.contre-indiqués chez les moins de 6 ans. Les formes orales solides (2) Comprimés particuliers Comprimés gastro-résistants. Protection du principe actif. Ne jamais couper un comprimé gastro-résistant - Comprimés à libération prolongée Eviter de couper LES GELULES Les formes orales solides (3) - Déconditionnement, - Mélange à de la nourriture. LES POUDRES OU GRANULES - Dissolution préalable dans de l eau < 4 ans : Les médicaments par voie inhalée : traitement de l asthme - Sprays - Chambre d inhalation (BBH, Nespacer) > 4 ans : - Sprays - Chambre d inhalation embout buccal (Volumatic, Nébuhaler) Les médicaments par voie inhalée : traitement de l asthme (2) Les formes injectables > 5-6 ans : - Chambre d inhalation ou système poudre - Turbuhaler, Ventodisk, Sérévent discus Certaines spécialités peuvent être administrées par voie orale (mais pas systématiquement) Ne pas garder le flacon ou l ampoule entamé sauf indication contraire Attention aux dilutions : G5% ou NaCL 0,9% (respecter le volume) Attention au mode de perfusion : IVD, IVL, perfusion continue Attention au dosage ( ex : morphine) 4
Les antalgiques PRINCIPALES CLASSES THERAPEUTIQUES Objectif : obtenir un soulagement rapide et durable Evaluation de la douleur avec une échelle adaptée à l âge de l enfant ( EVA, échelle des visages ) : avant et après administration Antalgique adapté d emblée à l intensité de la douleur Les antalgiques de niveau 1 D emblée à dose maximale ATTENTION : Ne pas augmenter la dose mais associer un autre antalgique PARACETAMOL : voie orale ( Doliprane*) et IV (Perfalgan*) IBUPROFENE : voie orale ( Nureflex* et Advil*) KETOPROFENE : voie orale (Toprec*) et IV (Profénid*) DICLOFENAC : suppositoire (Voltarène*) CODEINE : Les antalgiques de niveau 2 (1) CODENFAN A associer avec de l ibuprofène ou du paracétamol 1 ml = 1 mg de codéine AMM à 1 an Effets secondaires : vomissements, nausées, sédation CO-DOLIPRANE : cp sécables DAFALGAN-CODEINE : gélules EFFERALGAN-CODEINE : effervescent Les antalgiques de niveau 2 (2) NALBUPHINE, NUBAIN Effet plafond Voie rectale possible Si inefficace : passer rapidement à la morphine Effet secondaire : sédation TRAMADOL : AMM pédiatrique Les antalgiques de niveau 3 (1) «Bonne» posologie : meilleure analgésie, sans trop effets indésirables MORPHINE IV ATTENTION : nombreux dosages de 1 à 250 mg, concentration exprimée en pourcentage Titration puis perfusion continue sur pompe PCA Convertir les posologies de morphine IV en morphine orale: Pour la voie orale, multiplier par 3 (voir 4) la quantité donnée par voie IV (et 2 pour la voie SC) 5
Les antalgiques de niveau 3 (2) MORPHINE ORALE : Morphine à libération immédiate ( active en 30 à 60 min., pendant 4h) : Gélules dosées : à 0.5 mg, 1, 2, 3, 4 mg préparées par la pharmacie Sévrédol cp sécables : 10 mg, 20 mg Actiskénan gélules : 5 mg, 10 mg, 20 mg Morphine Aguettant sirop à 5 mg/ml : la pipette délivre 0.5 mg par graduation ( attention : la graduation commence à 2.5mg) Les antalgiques de niveau 3 (3) Morphine retard, LP ( active en 2 à 4 h., pendant 12h) : Skénan (gélules ouvrables) : 10, 30, 60, 100, 200 mg Moscontin ( cp non sécable, à ne pas écraser) : 10, 30, 60, 100 mg Interdose à libération immédiate = 10 à 20 % de la dose retard, intervalle de 60 min. Les douleurs provoquées (1) Prémédication : nalbuphine rectale ou morphine orale MEOPA Kalinox, Medimix Formation du personnel Eviter l association à d autres agents sédatifs Effets cliniques : analgésie de surface, anxiolyse +/- euphorie, sédation consciente Indication : gestes de courte durée (- de 30 min.) et effractions cutanées (PL, myélo ) Effets indésirables réversibles en qql min. :nausée, vomissement Les douleurs provoquées (2) Privilégier l auto administration 3 min. avant le début du geste Poursuivre l administration pendant toute la durée du geste Garder un contact verbal Avantages : rapidité d action, réversibilité, sécurité, simplicité Inconvénients : efficacité non prédictible, - marquée chez les enfants de moins de 3 ans Les douleurs provoquées (3) EMLA Prévient la douleur liée aux effractions cutanées Respecter le temps de pose Durée d anesthésie après retrait : 1 à 2 heures SOLUTIONS SUCREES Saccharose 30%, glucose 30% Diminue voir supprime la douleur chez l enfant de moins de 3 ans Associée à la succion (synergie d action) T C > 38.5 C Les antipyrétiques (1) En 1ère intention : Paracétamol : bonne évaluation, absence d agressivité gastrique Seulement en 2ème intention : Aspirine Ibuprofène (Kétoprofène, après 6 mois, peu utilisé) 6
Les antipyrétiques (2) Traitement de la fièvre chez l enfant de moins de 3 ans : seuls le paracétamol et l aspirine peuvent être utilisés Utilisation en alternance durant les 1ères 48h Existent sous forme de sachets, suppositoires, sirop Respecter les doses et le délai entre les prises (généralement toutes les 6h) Les Anti-infectieux Classe de médicaments la plus importante : - nombre de molécules différentes - volume de prescriptions en ville et à l hôpital. Résistances de plus en plus fréquente : mésusage Critères de choix : - nature du germe - sensibilité de la bactérie - localisation de l infection - mode d administration - contre-indications - coût du traitement Surveillance des traitements antiinfectieux Les B-lactamines (Clamoxyl, Augmentin, Tienam ) - Accidents allergiques fréquents, croisés : réadministration contre-indiquée - Troubles digestifs, diarrhées - Troubles hématologiques (NFS) Les aminosides (Amiklin, Gentamicine) - Toxicité cochléo-vestibulaire : céphalées, nausées, vomissements, troubles de l équilibre, atteinte auditive irréversible) - Néphrotoxicité : ne pas associer à d autres médicaments néphrotoxiques (Furosémide, amphotéricine B..) - Dosages plasmatiques Les macrolides (Josacine, Zeclar ) - Très bonne tolérance - Alternative si intolérance aux B-lactamines - Administrables à la femme enceinte - Interactions médicamenteuses : augmentation des taux plasmatiques de la théophylline, de la carbamazépine risque de surdosage Les quinolones (Ciflox, Oflocet ) - Hors AMM : contre-indiquées chez les moins de 15 ans - Risques de tendinites : surveiller les douleurs musculaires - Risques de troubles de la croissance - Photosensibilisation 7
Les glycopeptides (Vancomycine, Targocid teico) - Réservés aux infections sévères - Néphrotoxicité - Ototoxicité - Vancomycine : toxicité veineuse (500 mg/125 ml) et injection lente Traitement de l asthme (1) < 4 ans : - Chambre d inhalation (BBH, Nespacer) - ß2-mimetiques : Bricanyl (Ne), ventoline (BBH) - Corticoïdes : Bécotide 250 (BBH), Pulmicort 200 (Ne), Flixotide (BBH) dès 1 an > 4ans : - Chambre d inhalation embout buccal (Volumatic, Nébuhaler) - id < 4 ans + Flixotide spray 50, 125, 250 Sérévent 25 ou 50 et Sérétide spray 50, 125, 250 Traitement de l asthme (2) Médicaments d urgence > 5-6 ans : Voir document joint - Chambre d inhalation ou système poudre - ß2 : Bricanyl tubuhaler, ventodisk, sérévent discus - Corticoïdes : Pulmicort turbuhaler 100, 200, 400 et Flixotide diskus 100, 250, 500 - ß2 + Corticoïdes : Sérétide diskus 100, 250, 500 et Symbicort turbuhaler 100, 250, 500 Surveillance renforcée Essais thérapeutiques en pédiatrie Médicaments à marge thérapeutique étroite - Digoxine (troubles digestifs et sensoriels, anomalie de l ECG) - Théophylline (tachycardie, agitation, vomissements, convulsions) - Teneur en alcool des solutions buvables (toxique pour le NN) Problèmes éthiques majeurs Consentement des deux parents pour les mineurs Randomisation : tirage au sort des traitements administrés Essai comparatif : versus placebo ou molécule de référence Double ou simple aveugle Importance du rôle infirmier Retour des emballages vides et des unités thérapeutiques non utilisées à la pharmacie 8
QUIZZ -à quelle famille appartient la tobramycine? - La voie IM est à privilégier chez le nourrisson -Il faut espacer les doses pour les médicaments à élimination rénale -Les quinolones peuvent provoquer nephro et oto toxicité 9