Leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques

CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS Leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques Alain DELMER Hématologie Clinique CHU de Reims DES hémato 25 sept. 2015

LLC classification de Binet définition des aires lymphoïdes stade A stade B Hb 100 g/l et plaq 100 x 10 9 /l < 3 aires lymphoïdes atteintes Hb 100 g/l et plaq 100 x 10 9 /l 3 aires lymphoïdes atteintes 1 2 stade C Hb < 100 g/l et/ou plaq < 100 x 10 9 /l quel que soit le nombre d aires lymphoïdes atteintes 4 5 3 70 à 80% de stades A au moment du diagnostic Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206 2

Classification de Binet survie globale Pflug et al., Blood 2014 3

LLC pourquoi des facteurs pronostiques? maladie hétérogène évolution clinique variable avancées biologiques constantes permettant de mieux comprendre cette hétérogénéité et l échec des traitements nécessité de mieux anticiper l évolution afin de guider le choix de la stratégie thérapeutique arrivée de nouvelles drogues (thérapies ciblées ) facteurs pronostiques validés biomarqueurs (et leurs tests compagnons?) 4

Facteurs pronostiques/prédictifs : qu en attend-on? des informations aux différentes étapes de la maladie évaluation du risque évolutif potentiel de la maladie au moment du diagnostic (par ex., stades A) et ultérieurement aide à la décision thérapeutique : choix des drogues et de la stratégie globale, prédiction de la probabilité de succès ou à l inverse d échec d un traitement donné (par ex., chimiothérapie FC-R et altération de la voie p53) en 1 ère ligne et à la rechute prédiction de la toxicité des traitements (par ex., cytopénies induites par les immuno-chimiothérapies) 5

LLC cytogénétique (FISH) pronostic Döhner et al., NEJM 2000 6

LLC statut mutationnel IgVH pronostic Kröber et al., Blood 2002 7

LLC facteurs pronostiques résumé (2000-2010) bon pronostic mauvais pronostic stade A pas de prolifération stades B ou C signes de prolifération TDL long > 12 mois TDL court (< 12 mois) thymidine kinase sérique N ale thymidine kinase élevée B2M normale B2M élevée CD38(-) présence de mutations somatiques VH ZAP70(-) del(13q) isolée ou absence d anomalie cytogénétique CD38(+) absence de mutations somatiques VH ZAP70(+) del(11q), del(17p), caryotype complexe, t(14;19) 8

LLC facteurs pronostiques/prédictifs mais de quoi? intervalle libre sans nécessité de traitement (stades A) réponse au traitement (de 1 ère ligne) durée de la réponse (survie sans progression) et de la survie globale gravité d une rechute toxicité des traitements 9

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Stades A pronostic survie sans progression 340 pts de stade A analyse multivariée lymphocytose, B2M, CD38, TK (thymidine kinase) sérique, cytogénétique (FISH), statut mutationnel IgVH, ZAP70 lymphocytose sanguine (> 13 G/L), B2M (> 2.5 mg/l), CD38 (> 7%), TK > 10 0/1 facteur 2/3/4 facteurs 0 20 40 60 80 100 120 140 PFS médiane = 16 mois dans groupe haut risque Letestu et al., Blood 2010 10

Stades A pronostic survie sans progression B ou C 340 pts de stade A étude multiparamétrique lymphocytose (> 13 G/L) bêta 2 microglobuline (> 2.5 mg/l) expression du CD38 (> 7%) aucun facteur défavorable un seul facteur défavorable 2 ou 3 facteurs défavorables thymidine kinase (seuil 10 U) basse élevée bon pronostic (0 ou 1 facteur) PFS > 85% à 7 ans mauvais pronostic (2 facteurs ou plus) PFS 20 mois Letestu et al., Blood 2010 11

LLC intervalle libre avant 1 er traitement Nomogram for time to first treatment taille du plus gros ganglion cervical taux de LDH (pondéré selon le statut VH) nombre de sites ganglionnaires FISH Wierda et al., JCO 2011 12

LLC FCR vs FC résultats CLL8 trial (GCLLSG) Suivi médian 5.9 ans FC (n = 409) FCR (n = 408) réponse complète (RC) 22% 44% réponse globale (RP) 80% 90% survie sans progression (médiane) 33 mois 57 mois survie globale (médiane) 86 mois non atteinte neutropénies retardées FC FCR après 2 mois 8.8% 16.6% > 12 mois 3.7% 3.9% seconds cancers 136 tumeurs solides 74 LAM/SMD 24 Richter 38 Hallek et al., Lancet 2010 Fischer et al. ASH 2012 13

LLC 1 ère ligne FCR vs FC facteurs pronostiques survie sans progression survie globale Hazard ratio p Hazard ratio p FCR 0.479 < 0.001 0.581 0.009 B2M > 3.5 mg/l 1.450 0.005 2.287 < 0.001 PS ECOG 1 1.731 0.009 del(17p) 7.642 < 0.001 9.013 < 0.001 VH non muté 1.478 0.013 âge > 60 ans 1.339 0.022 leucocytes > 50 G/L 1.432 0.011 Hallek et al., Lancet 2010 14

mutations de TP53 fréquence et survie (st. B/C, 1 ère ligne) mutations retrouvées dans 8.5% des cas (28/328) sans délétion 17p dans 4.5% des cas (14/291) avec délétion 17p dans 4% des cas cas avec délétion 17p : mutation sur l autre allèle du gène TP53 (14/16 soit 87%) aucune réponse complète si mutation de TP53 pronostic péjoratif et identique si mutation isolée ou associée à del(17p) survie sans progression survie globale cohorte CLL4 du GCLLSG : F vs FC Zenz et al., JCO 2010 15

MRD après traitement valeur prédictive CLL8 trial étude maladie résiduelle par cytométrie en flux (sang et moelle) en cours de traitement et à 2 mois de la dernière cure de FC ou FCR 493 pts étudiés sur les 817 inclus 3 catégories de MRD : < 10-4 (faible), 10-4 à < 10-2 (intermédiaire), et 10-2 (élevée) niveau MRD N pts % PFS (mo) OS (mo) < 10-4 141 49% 68.7 NA 10-4 - < 10-2 104 36% 40.5 NA 10-2 45 16% 15.4 48.4 FC FCR MRD < 10-4 35% 63% Bottcher et al., JCO 2012 16

MRD après traitement valeur prédictive CLL8 trial signification pronostique MRD faible (< 10-4) indépendante du bras de traitement survie sans progression survie globale Bottcher et al., JCO 2012 17

LLC médiocre pronostic des rechutes précoces survie globale des patients en rechute après FC ou FCR (étude CLL8) selon la durée de rémission (calculée à partir du début du traitement de seconde ligne ) Stilgenbauer, Hematology 2010 18

LLC rechutes après FCR devenir (MDACC, Houston) 300 pts FCR 1 ère ligne 112 rechutes/réfractaires traitements variés : FCR-like (33 pts), CFAR (9 pts), rituximab ± GM-CSF ou corticoïdes (26 pts), campath (16 pts), divers autres traitements dont phases I CR 17 (16%) et PR 46 (41%) survie médiane 33 mois (OS 40% à 5 ans) pronostic conditionné par délai 1 ère ligne rechute délai N pts OR CR OS (mo) < 36 mo 43 42% 12% 12 36 mo 69 65% 17% 44 Kim et al, Blood 2014 19

score de Pflug groupe allemand (GCLLSG) cohorte de training = 1948 pts 3 essais allemands (1997-2006) CLL1 : 876 pts stades A W&W versus fludarabine (pts à «haut risque») CLL4 : 375 pts < 65 ans F versus FC CLL8 : 817 pts FC versus FCR 23 paramètres pronostiques cohorte de validation (Mayo Clinic) = 676 pts nouvellement diagnostiqués sexe, âge, délai dg ttt, stade, PS ECOG, signes B, données de l hémogramme, anomalies génétiques, ZAP70, statut mutationnel IGVH, LDH, stk, B2M, EFS, PFS, OS, TFS Pflug et al., Blood 2014 20

score de Pflug groupe allemand (GCLLSG) niveau de risque score % de Patients survie à 5 ans faible 0-2 25 95 % intermédiaire 3-5 38 82 % élevé 6-10 34 68 % très élevé 11-14 4 19 % variables retenues del (17p) TK > 10 U/L B2 micro > 3,5 mg/l 1.7 à 3.5 mg/l IGHV non muté ECOG > 0 del (11q) sexe masculin âge > 60 ans score 6 2 2 1 1 1 1 1 1 Pflug et al., Blood 2014 21

score de Pflug groupe allemand (GCLLSG) A : survie globale (ensemble de la population) B : survie sans progression (population traitée) Pflug et al., Blood 2014 22

score de Pflug groupe allemand (GCLLSG) C : intervalle libre sans traitement (TFS) (population non initialement traitée) Pflug et al., Blood 2014 23

Fréquence des principales mutations selon le stade Del(13q)/+12 Au diagnostic Progression avant 1 er trait t Rechute ou réfractaires fréquence similaire tout du long de l évolution Richter TP53 mut/del 5-10% 15% 45% 60% ATM mut/del 10-20% 20-35% 25-30% ( 10%) NOTCH1 5-10% 13-20% 13-20% 30-40% SF3B1 5-10% 15% 20% ( 6%) BIRC3 5% NA 25% ( 0%) des mutations de NOTCH1, SF3B1 et BIRC3 peuvent apparaitre au cours de l évolution (sélection clonale) Adapté de Rossi et al., Mediterr J Hematol Infect Dis 2012 Foa et al., Haematologica 2013 24

nouvelles mutations CLL8 trial (GCLLSG) : FC vs FCR CLL8 (n=573) CLL3X (n=80) CLL2H (n=97) TP53 11.5 % 30.0 % 37.4 % NOTCH1 10.0 % 13.8 % 13.4 % SF3B1 18.4 % 26.3 % 17.5 % fréquence des mutations de TP53, Notch et SF3B1 dans les cohortes CLL8 (1 ère ligne, FC vs FCR), CLL3X (high-risk, allo-sct) et CLL2H (F-refractory, alemtuzumab) PFS HR p-value OS HR p-value FCR 0.544 <.001 FCR 0.654 0.002 TP53mut 3.607 <.001 TP53mut 4.470 <.001 SF3B1mut 1.355 0.012 NOTCH1mut interaction NOTCH1mut interaction 1.331 0.344 1.652 0.022 analyse multivariée intégrant les nouvelles mutations (étude CLL8 : FC vs FCR) Stilgenbauer et al., ASH 2012 et Blood 2014 25

PFS selon mutations TP53, Notch1 et SF3B1 1 ère ligne étude CLL8 (GCLLSG) : FC vs FCR (1 ère ligne de traitement) 573 cas analysés sur 817 inclus (70%) TP53 11.5 %, Notch1 10 %, SF3B1 18.4 % Notch1 et SF3B1 presque mutuellement exclusives (les 2 mutations : 0.5%) survie sans progression Stilgenbauer et al., ASH 2012 et Blood 2014 26

Mutations TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1 et BIRC3 (1) TP53/ATM loci : 17p (TP53) et 11q22.3 (ATM) mécanisme : inactivation délétion et mutations (effet dominant négatif) voie impliquée : dommages de l ADN stabilité du génome NOTCH1 récepteur transmembranaire /partie intracellulaire (= facteur de transcription) clivée par gamma-secrétases et rapidement dégradée mécanisme : dégradation Notch1 voie impliquée : NFkB ± MYC et TP53 SF3B1 Splicing Factor 3b, subunit 1 locus : 2q33.1 mécanisme : modification de la fonction voie impliquée : splicing des pré-arnm dans la LLC : altération de la réponse TP53/ATM en réponse aux dommages de l ADN BIRC3 Baculoviral IAP repeat containing 3 genes (BIRC3, c-iap2, locus 11q22.2) Locus: 11q22.2 (centromérique de 6 Mb de ATM) mécanisme: inactivation par délétion ou mutation voie impliquée: NFkB ( ) 27

Mutations TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1 et BIRC3 (2) TP53/ATM association avec caryotypes complexes double anomalie TP53 et ATM rare : 1% des LLC mais 11% des LLC avec 17p(-) conséquences cliniques: PFS et survie (ATM, TP53) chimiorésistance (TP53) petits sous-clones aussi péjoratifs SF3B1 association avec délétion 11q22-23 et mutation de ATM conséquences cliniques : intervalle libre sans traitement survie résistance à la fludarabine? NOTCH1 association avec trisomie 12, plus fréquent chez pts avec IGVH non mutée conséquences cliniques : survie pas de bénéfice du rituximab (en association avec FC, étude CLL8) risque accru de Richter BIRC3 association avec délétion ATM (proche voisinage) conséquences cliniques : survie résistance chimiothérapie (de façon similaire à anomalie de TP53) 28

Cumulative probability of OS (%) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Cumulative probability of OS (%) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Nouveaux sous-groupes pronostiques survie globale données cytogénétiques et nouvelles mutations 4 groupes pronostiques Matched general population del13q14 Normal +12 del11q22-q23 del17p13 Matched general population del13q14 Normal/+12 NOTCH1 M/SF3B1 M/del11q22-q23 TP53 DIS/BIRC3 DIS FISH seule FISH + nouvelles mutations 0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 14 Years from diagnosis Years from diagnosis Rossi et al., Blood 2013 29

Nouveaux sous-groupes pronostiques survie globale données cytogénétiques et nouvelles mutations (n = 583) 4 groupes pronostiques cytogénétique seule cytogénétique + mutations anomalie % pts survie 5 ans survie 10 ans groupes % pts survie 5 ans survie 10 ans del(13q) 33.2% 83.9% 53.3% N al 36.4% 78.0% 57.1% +12 14/1% 62.5% 47.5% del(11q) 6.7% 54.7% 41.3% del(13q) 26.6% 86.9% 69.3% N al /+12 39.1% 77.6% 57.3% Notch1/SF3B1 del(11q) 17% 65.9% 37.1% TP53/BIRC3 17.3% 50.9% 29.1% del(17p) 9.6% 48.5% 30.6% Rossi et al., Blood 2013 30

LLC facteurs pronostiques intervalle libre sans Tx taux de réponse* survie sans progression survie globale CD38 TK > 10 B2 microglob. IgVH non muté del(11q) del(17p)/tp53 mut Notch1 mut SF3B1 mut BIRC3 mut MRD non détectable * après traitement de première ligne type FCR 31