Radiopharmaceutiques : diagnostic et applications
Les traceurs en oncologie Cible moléculaire Radiopharmaceutique 90 Y 90 Y Gamma: Scinti/SPECT-CT Récepteur: SMS Antigène: ACE Transporteur: GLUT1 90 Y Peptide Anticorps Analogue NorA, Glucose Béta +: TEP/Petscan Béta -: Thérapie
Imagerie en oncologie Imagerie métabolique FDG, FLT, Choline AnnexinV Hypoxie 4
TEP FDG en oncologie Développement clinique rapide de la TEP au 18 F-FDG Place majeure d une imagerie moléculaire tridimentionnelle corps entier non invasive Staging, évaluation thérapeutique Données métaboliques sur la masse tumorale Données pronostiques Absence de spécificité tumorale du 18 F-FDG
Imagerie pronostique
Imagerie pronostique
Imagerie pronostique TEP FDG et bilan initial dans la myélome: critères TEP de mauvais pronostiques
Imagerie en oncologie Imagerie métabolique FDG, FLT, Choline AnnexinV Hypoxie Imagerie phénotypique Imagerie des Récepteurs Antigènes. 9
Imagerie phénotypique, imagerie prédictive Approche phénotypique en médecine nucléaire Imagerie des biomarqueurs: Diagnostic Radiopharmaceutique moléculaire à l échelle Gamma du : corps Scinti/SPECT-CT entier 90 Y 90 Y 90 Y β+ : TEP/Petscan Thérapie Peptide ciblée froide ou par radiothérapie Anticorps moléculaire Β-; α : Thérapie 10
AcM: vecteur d intérêt en imagerie et en thérapie Immunociblage développé depuis 15 ans Nouvelles cibles moléculaires pertinentes Progrès de la technologie anticorps: en chimie, immunologie, ciblage Thérapie ciblée prometteuse Radioimmunothérapie (RIT):efficacité démontrée pour les lymphomes, à confirmer pour les tumeurs solides Intérêt diagnostique démontré en anatomo-pathologie
Nos axes de recherche en immunociblage Préciblage (ciblage en deux temps) des tumeurs ACE positive Anticorps innovants dans le cancer du sein Anticorps anti-cd22 dans la leucémie aigue Alpha-immunothérapie du myélome et du carcinome prostatique
Un exemple : le pré-ciblage anti-ace Une cible moléculaire : l ACE - Un anticorps bispécifique anti- ACE et anti-haptène. - Un haptène marqué avec des émetteurs gamma ou b+ pour l imagerie et b- pour la thérapie. - L AcBs est injecté dans un premier temps et le haptène radiomarqué dans un second temps. 13
JNM 1993 JNM 1997 JNM 1998
anti-cea x anti-dtpa-indium BsMAb and, 4 days later, 5 mci of di-dtpa-111in Images 24h after hapten injection Barbet et al., J Nucl Med, 1998, 39, 1172-1178.
ipet FDG-PET inflammation Tumor Tumor
Pretargeted immuno-pet in breast cancer FDG TF2 + 68 Ga-IMP-288 Courtesy of Françoise Kraeber-Bodéré and Caroline Rousseau, CHU de Nantes, ICO, Nantes 18
Pretargeted immuno-pet in colo-rectal cancer En cours d inclusion 55 patients, Promotion CHU 19
Développement de radiopharmaceutiques les plus spécifiques possibles : -Pour améliorer le diagnostic -Améliorer le suivi thérapeutique -Adapter, grâce à l imagerie, la prise en charge thérapeutique du patient Imagerie théranostique Dans l idéal, concept du compagnon diagnostic
Radiopharmaceutique Compagnon Immuno-TEP = outil non invasif d étude de l expression et de l accessibilité de biomarqueurs à l échelle du corps entier. RPM Compagnon: RPM permettant la sélection des patients chez qui une thérapie ciblée serait susceptible d apporter un bénéfice. Cibles potentielles: Tumeurs mammaires : ACE, HER2, CD138, macrophages Tumeurs prostatiques : PSMA, Trop2, autres? Hémopathies : CXCR4, CD38, autres? Tumeurs solides/hémopathies : PD-L1/PD1 Maladies neurodégénératives :? Questions transversales : Choix du radioéléments, marquage et contrôle Validation préclinique et clinique Aspects réglementaires Imagerie quantitative ( 18 F, 68 Ga, 64 Cu, 89 Zr ) Autres?
Anti-HER2: sélection des patients pour des thérapies ciblées Evaluation du statut HER2 neu par immuno-tep : prédire la réponse à l herceptin 89 Zr-trastuzumab PET 64 Cu-trastuzumab Dijkers EC et al. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: 586-592 Mortimer JE et al. J Nucl Med 2014; 55:23 29
Antibodies that block the PD-1/PD-L1 interaction have shown impressive anti-tumor activity. great advance in cancer treatment. All patients do not respond to immune checkpoint blockade. Those with tumors expressing PD-L1 are most likely to respond to PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors. Need for diagnostic and prognostic in vivo imaging tools to assess the PD-L1 status. Ohaegbulam KC et al., Trends Mol Med (2015) 21: 24-33. Review
Merci de votre attention
RECHERCHE FONDAMENTALE, PRÉCLINIQUE & CLINIQUE ENSEIGNEMENT THÉORIQUE & PRATIQUE CIMA: IMAGERIE MULTIMODALE BALISTIQUE DIAGNOSTIQUE STAGING SUIVI THÉRAPEUTIQUE MÉDECINE NUCLÉAIRE PRODUCTION DE RADIOPHARMACEUTIQUE + ENSEIGNEMENT GMP VILLA MEDISCIENCES LA CLINIQUE de la RIT ICO/CHU
Notre vision Alpha thérapie ( 211 At) : sécuriser la producfon et fabriquer des produits innovants (rupture thérapeufque et besoins des pafents) : créafon d une filière Européenne, Les théranos0ques ( 64 Cu, 89 Zr, 44m/44 Sc) : imaginer de nouveaux compagnons diagnosfcs (imager pour mieux traiter en chimio ou en radio), La produc0on GMP : de la clinique à la producfon centralisée, L innova0on en modalités d imagerie, L accompagnement spécialisé des sociétés : centre EU de référence, La transversalité hors oncologie : la RIT pour d autres pathologies.
LA FABRIQUE Un espace de mutualisa0on des moyens et de compétences pour : 1- La producfon de radiopharmaceufques et de disposiffs en condifons GMP pour le diagnosfc et la thérapie, distribufon NaFonale et Européenne, 2- Un environnement spécifique pour le développement de modalités d imagerie, 3- La maturafon : usine à projets/produits : Accueil de l innovafon NaFonale (Labex IRON, AVIESAN,..) et Européenne (Cluster RadiopharmaceuFque) jusqu à la clinique (POC), acceuil de spin- off, 4- L enseignement théorique et prafque GMP : CRCNA et partenaires industriels. Environnement spécifique radioac0f et pharmaceu0que
CAPACITÉS DE PRODUCTION 1- Centres de médecine nucléaire ICO/CHU : pour des besoins internes, pas de distribufon possible sauf dérogafon. 2- L APUI (Annexe de la Pharmacie à Usage Interne) équipement hospitalier hébergé par Arronax : ProducFon de radiopharmaceufques pour des lots de phase I et II, distribufon Régionale et NaFonale dans les centres APUI. Equipex Arronax plus OpéraFonnelle mi- 2016. 3- La Fabrique : producfon de radiopharmaceufques pour des lots de phase III et plus et distribufon NaFonale et Européenne + lots de phase I, II et distribufon Européenne. OpéraFonnelle en 2018.
Environnement spécifique radioac0f et pharmaceu0que Une équipe support Mission de l équipe de LA FABRIQUE : CoordinaFon Support (OP, AQ, AR) Conseils ProducFon 18F et dérivés : 18F- LA FABRIQUE LA FABRIQUE GMP IMAGERIE INCUBATION FORMATION SUPPORT CONSULTING
LA FABRIQUE LA FABRIQUE AcFvité économique, emplois, innovafons technologiques et aeracfvité A B C D Matura0on Incuba0on Forma0on E F RADIOPHARMACEUTIQUE OpéraFons Industrielles RadioacFf GMP Assurance Qualité ExperFse Réglementaire Développement IMAGERIE
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