Fièvre méditerran diterranéenne enne familiale Actualités Pr Isabelle Koné-Paut Centre de REférence des Maladies Auto-Inflammatoires Service de Pédiatrie générale Rhumatologie pédiatrique CHU de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre http://asso.orpha.net/ceremai/index.html
Un nouveau concept Des maladies «auto»-inflammatoires Une prédisposition génétique à produire de l inflammation sans raison apparente Des manifestations intermittentes, se ressemblant entre les différentes maladies Un même circuit de déclenchement de l inflammation semble impliqué à des étapes différentes Met en jeu les monocytes et les leucocytes Pas d auto-anticorps (immunité innée)
Les maladies auto-inflammatoires Début dans l enfance Manifestations inflammatoires, articulaires, digestives et cutanées Les tissus touchés sont infiltrés de globules blancs [polynucléaires neutrophiles] Crises «limitées» Histoire familiale Evolution possible vers l amylose Inflammation détectable dans le sang pendant les crises
Auto-Inflammatory diseases Immune system Innate immunity First line of defense Immediate response Non-specific Acquired immunity Action after 3 days Specific - Antigen Molecules recognized : Pathogen- and Damage Associated Molecular Patterns (PAMPs and DAMPs) by Pattern Recognition Receptors (PRRs) In macrophages, neutrophils and dendritic cells
Auto-Inflammatory diseases Immune system Innate immunity PAMPs DAMPs(eg : ATP PRRs (eg :LPS (bacteria) TLR Acquired immunity NF- κb NLR Inflammasome Caspase-1 IL-1β Pro-IL-1β IL-1β Inflammation Macrophages TLR : Toll-like receptor NLR : NOD-like receptor Fever
Nod-Like Receptors NLR FAMILY NOD NALPs IPAF NAIPS CIITA 5 types 14 types IL1-β converting enzyme protease activating factor Neuronal apoptosis inhibiting factor MHC classii transactivator N terminal
Activation de l inflammasome NALP3
Fonctions biologiques de l interleukine interleukine-1 Médiateur puissant de l inflammation Produit surtout dans les monocytes Réponse de phase aiguë Fièvre, hypotension, sécrétion d ACTH, production d IL-6 Synthèse hépatique de CRP et de protéine SAA Inflammation aiguë Infiltration de neutrophiles et de macrophages dans les tissus
Les syndromes CAPS Syndromes liés au déficit en Cryopyrine CIAS1, NALP3, NLR3 Un spectre clinique de gravité croissante Urticaire familiale au froid Syndrome de Mückle et Wells Syndrome CINCA/NOMID
Syndrome de Mückle et Wells
CINCA /NOMID
Signes neurologiques des CAPS Céphalées Surdité de perception Méningite aseptique SMW, CINCA Œdème papillaire, névrite optique Retard psychomoteur CINCA Autres?
Les Mutations du gène CIAS1/NALP3
SMW-CINCA/Anakinra Petites séries de patients, Anakinra: 1-2mg/kg/j Efficacité spectaculaire sur les signes cliniques y compris les atteintes articulaires du CINCA Arrêt de la perte auditive (1 cas de régression totale), régression d amylose Efficacité biologique: CRP, SAA, VS Amélioration de la qualité de vie (PEDsQoL) Diminution nette de la sécrétion d IL-1β induite par le LPS dans les cellules des patients Hawkins P et al: Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2):607-12. Kicker P et al, abstract ACR, Boston 2007 Kuemmele-Deschner B et al, ACR abstract, Boston 2007 Gattorno et al: Arthritis Rheum 2007
Rilonacept/ CAPS 44 patients inclus, Rilonacept [IL-1 Trap] 160mg/semaine, 24 semaines double aveugle puis ouverte suivi 24 semaines Efficacité soutenue, clinique et biologique Douleur injection, infections respiratoires Un DC par méningite à pneumocoque Agrément obtenu par la FDA pour le traitement des CAPS H Hoffmann, abstract ACR, Boston 2007, Rome 2008
From innate to adaptative immunity Phagocytose TLRs INFγ Dendritic cell TL TH1 Inflammatory cytokines Antigen presentation TH2 IL-4 Innate immunity Acquired immunity
Mc Dermott MF Plos Med 2006
Syndrome de Mückle et Wells
La Fièvre Méditerran diterranéenne enne familiale [FMF]
Un peu d histoire.. Apparue depuis plus de 2000 ans et probablement aux temps prébibliques Une description précise Siegal 1945 (sérosite héréditaire, épanalepsie) Une maladie héréditaire.mamou, Cattan, Benhamou Un traitement Goldfinger Un gène 2 consortiums Une nouvelle protéine au cœur de l inflammation et de l apoptose..la pyrine
Le «parcours» de la FMF
D après R Manna Hôpital Gemelli Rome La FMF en Italie
La FMF au Japon! KIM S et al Clinical study of 7 cases of familial Mediterranean fever with MEFV gene mutation Intern Med. 2007;46(5):221-5. Epub 2007 Mar 1. Department of General Medicine, Chiba University, Chiba, Japan. kim-shinho@mx4.ttcn.ne.jp
Le gène Identifié en 1997 MEFV Localisation 16p13.3 Consortium français Pr Delpech PARIS Pr Demaille MONTPELLIER Pr Goossens CRETEIL Pr Weissenbach EVRY
La protéine Pyrine/ Marenostrine (781 aa) Présente dans les globules blancs: neutrophiles et monocytes activés Intervient à plusieurs niveaux Le traffic à l intérieur de la cellule L inflammation médiée par les cytokines, l interleukine 1++ Le processus de mort cellulaire programmée (apoptose)
Gènes et protéines impliqués dans les maladies auto-inflammatoires From Stojanov S, Cur Opinion Rheumatol 2005
Effet des mutations Elles sont surtout situées dans un domaine terminal de la protéine (B30.2) Autour d un site d interaction avec une autre protéine, la caspase 1 Chae JJ, PNAS, 2006 La protéine «sauvage», atténue la sécrétion d IL1-β
Les manifestations cliniques
Une histoire typique. 1 Bettina, 6 ans Poussées de fièvre 40 C durée 2 jours, 1/15 jours avec frissons Douleurs épigastriques et FID violentes Gène respiratoire Myalgies 1 arthrite fugace du genou droit Origine Afrique du Nord Le père a les mêmes symptômes
Une image caractéristique ristique Plaque érysipélatoïde Sièges les plus fréquents Cheville Dos du pied Région prétibiale
Une histoire typique. Biologie «en crise» Leucocytes 15 000, neutrophiles 90% CRP 60 mg/l Explorations urinaires normales Mise sous Colchicine 0,5 mg/j, disparition des crises Génétique: 2 mutations fondatrices M694V/ M694V FMF clinique et génétique
Les Prodromes 50% des patients ont des signes, jusqu à 24h avant la crise. Anxiété, irritabilité Vertiges Frissons sans fièvre Diarrhée Constipation Boulimie Gène respiratoire Goût anormal Sensation de brûlure cutanée Pharyngite Douleurs dorsales Douleurs des avant-bras Jambes lourdes Myalgies d effort Lidar, et al. J Rheumatol 2006
La fièvre Fièvre avec douleurs abdominales signes articulaires douleurs thoraciques
Pendant la crise L inflammation dans le sang
Les douleurs abdominales Epigastriques Fosse iliaque droite Tout l abdomen Le ventre est tendu++ Troubles digestifs Ressemble à une appendicite ou une péritonite++
FMF Plaque érysipélatoide
Une histoire atypique. 1.. Abdel. 9 ans, ATCD =0 Appendicectomie il y a 3 semaines, orchite, fièvre élevée depuis, purpura vasculaire Myalgies insoutenables Polynucléose, PCR: 100, VS 120/h CK, LDH normales Quels diagnostics? Biopsie musculaire: pas de myosite, pas de vascularite
Une histoire atypique. 2.. Corticothérapie: 60 mg/j, apyrexie en 24 h Génétique: 2 mutations M694I Parents composites M694I, E148Q Asymptomatiques FMF clinique et génétique «myalgies fébriles prolongées»
Des myalgies D effort, provoquées par l endurance ++ (fréquentes) Accompagnant les crises, disparaissant avec elles Oedèmes épisodiques (mollets) Myalgies fébriles prolongées (rares) Langevitz et al Pseudo PAN Biopsie musculaire normale Corticothérapie
Signes cliniques chez 91 patients avec FMF Koné-Paut et al, Rheumatology 2000 N patients 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 fièvre doul.abd doul.thor cut.muq arthrites arthralgies appendicetomie splénomégalie myalgies protéinurie diarrhée/constip
FMF et vascularites Purpura rhumatoïde Vasculitis in familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 1997. H Ozdogan et al PAN Maladie de Behçet MEFV mutations in Behcet's disease. Hum Mutat. 2000. I touitou et al MICI Inflammatory bowel disease in non-ashkenazi Jews with familial Mediterranean fever. Lancet 2000, D Cattan et al La FMF aggrave les manifestations des vascularites et de l AJI
Le Traitement Goldfinger NEJM 1972
Colchicine Introduite en 1972 Inhibe le chimiotactisme des neutrophiles Microtubules Inhibe l expression des molécules d adhésion leucocytaire In vitro: effet tératogène potentiel: polyploïdie Non prouvé in vivo (par analyses cytogénétiques chez les patients) Grossesses normales, enfants normaux Fertilité féminine et masculine non affectée Passe dans le lait maternel: 1/3 de la dose thérapeutique est retrouvée chez le BB
Réponse à la Colchicine PTS EFFET OPTIMAL EFFET MODERE DOUTEUX PAS DE RESPONSE Colchicine 155 74,02% 11,69% 11,04% 3,25% D après une communication de R Manna, Rome no responders doubt partial partial/good good very good
Et si cela résiste? Colchicine IV: 1mg/semaine en association avec dose orale quotidienne Intravenous colchicine for treatment of patients with familial Mediterranean fever unresponsive to oral colchicine. J Rheumatol. 2003 Interféron alpha: au tout début de la crise ou en préventif? Anti-TNF? Anti-IL-1
Et l amylose? Complication ou maladie associée évoluant en parallèle? Probablement 2 gènes différents (amylose de type II) De type AA déposée dans tous les vaisseaux sauf cérébraux Surtout rénale: protéinurie, syndrome néphrotique plus rarement cardiaque Diagnostic histologique: rouge Congo (biréfringence des dépôts) Prévention par colchicine+++ Traitement: immunosuppresseurs, transplantation rénale
Importance of monitoring SAA levels Lachmann H et al, N Engl J Med. 2007 Jun 7;356(23):2361-71.
FMF et fertilité? Fertilité: FMF, colchicine et amylose Femmes: inflammation péritonéale, insuffisance ovarienne, pertes fœtales liées aux crises (plus rares pendant la grossesse) Hommes: oligoazoospermies très rares, motilité des spermatozoïdes affectée pour des taux plasmatiques de colchicine >10 ng/ml (nl:3 ng/ml) FMF et menstruation: effet protecteur des oestrogènes sur les crises Effet colchicine like Oestrogènes et colchicine, substrats du même cytochrome au niveau hépatique
Le diagnostic de FMF Livneh, arthritis and rheumatism Critères majeurs Péritonite (généralisée) Pleurite (unilatérale) ou péricardite Monoarthrite (hanche, genou, cheville) Fièvre isolée Critères mineurs Attaque incomplètes sur 1 ou plusieurs sites Abdomen Poumon Articulation Douleur des jambes induite par effort Réponse à la colchicine Diagnostic Au moins 1 critère majeur, ou au moins 2 critères mineurs
Le diagnostic de FMF en 2008 15 laboratoires en Europe, différentes stratégies, développement de tests standardisés Tableau typique: nombre limité de mutations fondatrices: M649V, V726A, M680I, M694I, E148Q >70% + A744S et I692del (arabes), R761H (arméniens), F479L (grecs) Diagnostic génétique: 2 mutations (1/chromosome) 1 seul allèle muté ou pas de mutation: FMF non exclue Tester la colchicine Rechercher les autres fièvres périodiques
Les Déficits en Mévalonate Kinase Mutations d un seul gène, MVK (MKD) Ensemble de maladies RARES? Dr Séverine Guillaume Rhumatologie pédiatrique severine.guillaume@bct.aphp.fr CHU Bicêtre
Syndrome Hyper-IgD (HIDS ou Dutch-type periodic fever) Van der Meer J. et al. Lancet 1984, 1: 1087 Acidurie Mévalonique (MVA) Hoffmann G. et al. NEJM 1986, 314: 1610 Registre international des HIDS plus de 300 cas 60% des HIDS du registre sont hollandais ou français MKD
Syndrome Hyper-IgD (HIDS ou Dutch-type periodic fever) Van der Meer J. et al. Lancet 1984, 1: 1087 Acidurie Mévalonique (MVA) Hoffmann G. et al. NEJM 1986, 314: 1610 Crises fébriles récurrentes Spectre clinique continu Crises fébriles récurrentes Crises fébriles récurrentes Troubles neuro. et opht. variés Retard mental, Ataxie cérebelleuse Cataracte, Dystrophie rétinienne Dysmorphie faciale Retard de croissance staturale ADP, HSM, Cholestase,
Frenkel J, CRI 2005 Obici L, A&R 2004 Hoffmann G, OJRD 2006 Prietsch V, Pediatrics 2003
A quoi ressemblent les crises fébriles? HIDS décrit en 1983/84 (variant de maladie de Still) et MVA en 1986 (1 er déficit ds la voie de biosynthèse du cholestérol) Attaques récurrentes +/- régulières de fièvre - avant l âge d 1 an (75%) - avant 3 ans (90%) - début brutal, pic à 40 C, frissons - durée = 2 à 8 jrs Récurrences variables toutes les 2 à 12 sem Facteurs déclenchants++ (vaccination, infections VAS, traumatisme mineur, chirurgie, stress) Drenth J. NEJM 2001
Symptômes associés aux crises fébriles? De manière variable - Adénopathies cervicales douloureuses, ADP intraabdominales - Douleurs abdominales, vomissement, diarrhée - Céphalées - Arthralgies, arthrites transitoires des grosses articulations d apparition retardée par rapport au début de la maladie - Éruption cutanée - Hépatosplénomégalie - Aphtose buccale, parfois bipolaire
- Éruption maculo-papuleuse érythémateuse, urticarienne, pétéchies, purpura, érythème noueux Drenth NEJM 2001 Frenkel Journées du CRI 2005 Takada A&R 2003 - Évolution des crises fébriles spontanément favorable avec le temps
Physiopathologie des déficits en mévalonate kinase Transmission autosomique récessive Mutations (faux-sens++, Ins, Del) sur les 2 allèles du gène MVK, codant pour la mévalonate kinase (12q24) Déficit enzymatique partiel (activité MK résiduelle de 1 à 10%): syndrome hyper-igd Déficit enzymatique complet (activité MK proche de 0%): acidurie mévalonique
A quoi sert la MK? Ubiquitous and MA Accumulation d Acide Mévalonique intra- et extracellulaire avec effet possiblement toxique sur certains organes (SNC, Oeil) Adapté de Drenth J et al. NEJM 2001
Mais aussi La prénylation des protéines cytopl (GTPases), effectuée par la Géranyl Géranyl and MA Ubiquitous Transférase est l élément défectueux clé dans les MKD conduisant à l hypersecrétion d IL-1β par les monocytes (IL-1β = pyrogène puissant, proinflammatoire) Adapté de Drenth J et al. NEJM 2001
Peut-on incriminer l ILl IL-1β dans les MVK? Dérégulation de production d IL-1β par les cellules mononucléées des pts HIDS, en réponse à des stimuli non spécifiques (anticd2/anticd28) in vitro Quel est le mécanisme d hypersecrétion d IL-1β? Défaut de prénylation des protéines? IL-1β secretion (pg/ml) 5000 2500 0 Frenkel Arthritis Rheum 2002 H. Controls HIDS (n=10) (n=7) Pro-Caspase-1 Pro-IL-1β Caspase-1 (ICE) inflammation IL-1β Activation inappropriée de la caspase 1 + Export accru IL-1β
Diagnostic Orientation clinique (+ origine?) Déficit partiel (syndrome hyper-igd) Déficit complet (acidurie mévalonique) Elevation des IgD sériques (ni constante, ni spécifique) Acidurie mévalonique (en période fébrile pour les formes modérées-hids) Activité mévalonate kinase basse ou effondrée Recherche des mutations dans le gène MVK Pas de mutation chez près de 50% des HIDS «variants HIDS» à début tardif
Quid des nouveaux traitements? Biothérapies - Anti-TNFα : case reports, qq succès - IL-1Ra : essais en cours en Hollande car efficacité rapportée en case reports dans les HIDS Traitement curatif : greffe de MO intrafamiliale (Neven B. et al NEJM 2007, Arkwright et al. NEJM 2007)
Fièvre récurrente inexpliquée Identifier la fièvre, éliminer une infection Suspicion de FR Reconnaître le pfapa (Diagnostic clinique) Suspicion de FRH Clinique typique et ethnie à risque de FMF Tableau atypique Autre ethnie Mutations dans MEFV Avis d expert