Université Pierre et Marie Curie Introduction à la pathologie neurologique Niveau DCEM1 2005-2006 J.J. Hauw C. Duyckaerts D. Seilhean Laboratoire de Neuropathologie Raymond Escourolle, GH Pitié-Salpêtrière Mise à jour : 17 octobre 2005
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La neuropathologie est l anatomie pathologique du système nerveux. L examen morphologique est réalisé sur des échantillons habituellement fixés par le formaldéhyde, puis coupés après inclusion en paraffine. Ont été sélectionnées, au sein des maladies neurologiques : Une démence organique dégénérative : la maladie d Alzheimer (début insidieux, évolution lentement progressive ; 3 à 10 ans). Une démence organique infectieuse : la maladie de Creutzfeldt-Jakob (début insidieux, évolution plus rapidement progressive ; 4 à 18 mois). Une maladie inflammatoire des fibres myélinisées du système nerveux central : la sclérose en plaques (évolution par poussées régressives ou progressive). Les tumeurs intracrâniennes (évolution progressive en tache d huile, de révélation parfois plus brutale). Les hémorragies intra-crâniennes (début brutal, évolution variable). 1 La maladie d Alzheimer La maladie d Alzheimer est à l origine de la plus fréquente des démences Les démences ont un poids épidémiologique majeur. Prévalence des démences en France : 850 000 ; Prévisions : 1 270 000 en 2020 en raison du vieillissement de la population Incidence : 250 000 par an (JF Dartigues ; chiffres de 2005) La prévalence augmente avec l âge, de façon apparemment exponentielle, à partir de 65 ans. En France, près d une personne sur trois est démente après 90 ans. Le diagnostic de la démence d Alzheimer est clinico-pathologique. Le patient est atteint d une démence (selon, par exemple, les critères du DSM-IV) et l examen du cerveau montre des lésions caractéristiques : les dégénérescences neuro-fibrillaires. Il s agit d une accumulation de protéine tau (tubule associated unit) anormalement phosphorylée dans certains neurones. les plaques séniles, caractérisées par une accumulation de peptide l A bêta dans l espace extra-cellulaire de certaines régions cérébrales Elles ont entourées de prolongements nerveux où s est accumulée la protéine tau anormale. Le peptide A bêta, issu d un précurseur transmembranaire, s accumule en raison d un déséquilibre entre deux mécanismes de clivage du précurseur (alpha-sécrétase agissant au sein du peptide, bêta [et gamma] sécrétases à son extrémité). Le peptide soluble (et surtout sa forme 1-42) précipite en fibrilles riches en feuillets bêta-plissés -et donc amyloïdes- insolubles On ne sait pas précisément les relations unissant les deux lésions. Elles apparaissent tôt (vers 20-30 ans chez certaines personnes) et s accumulent progressivement avec le vieillissement cérébral. La moitié de la population est touchée vers 45 ans pour la pathologie de tau, vers 75 pour celle de l A bêta, Les centenaires sont constamment atteints. Le mécanisme précis de la mort neuronale n est pas précisément connu (mais elle est très liée à la pathologie de tau). Comme celle-ci, elle affecte d abord le cortex temporal interne (où une atrophie du cortex cérébral est visible macros- 2005-2006 Introduction à la pathologie neurologique - JJ Hauw, C Duyckaerts, D Seilhean 3/7
copiquement de façon précoce), puis elle gagne les aires limbiques et associatives et épargne longtemps les aires primaires... De multiples systèmes de neurotransmetteurs (acétylcholine, noradrénaline, sérotonine, somatostatine ) sont affectés. Néanmoins, la plasticité dendritique et synaptique persiste chez les personnes âgées et des précurseurs neuronaux sont observés chez l adulte, qui permettent une certaine compensation de la perte fonctionnelle neuronale. La maladie d Alzheimer semble en fait liée à une apparition plus rapide, chez les malades, des lésions du vieillissement cérébral qui atteignent alors le seuil d expression clinique avant la mort de la personne. Cette maladie est due à des facteurs génétiques (par exemple des mutations du gène du précurseur du peptide Aβ dans certaines familles à transmission autosomique dominante ou des polymorphismes particuliers du gène de l ApoE) et sans doute aussi à des facteurs épigénétiques accélérant la vitesse d accumulation des lésions. En tout cas, certaines personnes très âgées (centenaires) sont indemnes de la maladie. Le diagnostic clinique de la maladie d Alzheimer n est pas toujours exact. Après autopsie, on constate que la valeur prédictive du diagnostic clinique est de 80 % et seulement de 45 % quand on ne retient que les cas purs de la maladie (où il n y a ni lésion vasculaire ni maladie de Parkinson associée). 2 La maladie de Creutzfeldt-Jakob La maladie de Creutzfeldt-Jakob est parfois confondue cliniquement avec celle d Alzheimer. Très rares, d allure dégénérative, habituellement démentielles, pouvant être sporadiques, génétiques (autosomiques dominantes) ou infectieuses, les maladies à Prions sont, dans les 3 cas, transmissibles. Aucun traitement n est efficace. Selon la théorie de Prusiner, elles sont causées par le changement de forme d une protéine normale de l organisme, la PrPc, qui devient amyloïde (riche en feuillets bêta), insoluble, très résistante (PrP res) et infectieuse (PrPsc). La conversion de la PrPc en PrPsc est exceptionnelle (aléatoire?) dans les formes sporadiques, plus fréquente dans les mutations du gène de la PrP (chromosome 20) ou les contaminations, en pratique toujours iatrogènes. Raretés épidémiologiques (100 à 120 cas par an en France), énigmes biologiques, les maladies à Prions restent un défi pour la santé publique en raison de la persistance d une épidémie larvée de formes iatrogènes dues à l hormone de croissance isolée d hypophyses prélevées après la mort («extractive») et au développement d une petite épidémie de nouvelle variante après ingestion de viande bovine contaminée (14 cas en France, dont 5 en 2005 ; 33 nouveaux cas attendus, les derniers après 2020 si les transmissions secondaires iatrogènes de cette variante sont évitées). Le diagnostic des formes habituelles repose sur l examen du cerveau : spongiose, gliose astrocytaire, perte neuronale, plaques amyloïdes et autres dépôts de PrPres révélés par l immunohistochimie et le Western blot. La diffusion aux tissus lymphoïdes de la PrPsc dans les cas de nouvelle variante permet son diagnostic par la biopsie de l amygdale. 3 La sclérose en plaques La sclérose en plaques est la principale maladie démyélinisante humaine. Il s agit d une maladie fréquente (environ 35000 patients en France). Si elle ne diminue pas l espérance de vie, elle est en revanche la deuxième cause de handicap de l adulte jeune après les accidents de la route. 4/7 Introduction à la pathologie neurologique - JJ Hauw, C Duyckaerts, D Seilhean 2005-2006
Des plaques multiples de démyélinisation à bords nets d âges différents, associées parfois à une remyélinisation sont observées dans la substance blanche du système nerveux central, débordant parfois sur la substance grise adjacente. La destruction de la myéline avec respect de l axone est caractéristique, mais des lésions axonales apparaissent tant aux stades chroniques que dans certaines formes aiguës ou nécrotiques des plaques. Le mécanisme immunopathologique de la maladie (ou des maladies) reste mal compris. La cellule impliquée dans la destruction myélinique est le macrophage, mais la rupture de la barrière hémato-encéphalique, et les immunités à médiations humorale et surtout cellulaire sont impliquées dans le processus physiopathologique. Outre la destruction sélective de la gaine de myéline, l apoptose des oligodendrocytes, cellule dont dépend cette gaine, a été aussi décrite. La capacité de régénération des oligodendrocytes myélinisés et de différenciation de leurs précurseurs module les possibilités de la remyélinisation des plaques. Les lésions affectent préférentiellement la substance blanche des hémisphères cérébraux (notamment les régions périventriculaires), les voies optiques, la calotte mésencéphalique et les voies oculomotrices, le cervelet et les pédoncules cérébelleux, ainsi que les faisceaux médullaires. 4 Les tumeurs intra-crâniennes Les tumeurs intra-crâniennes (2 à 3000 décès par an en France) sont caractérisées par des symptômes et des signes cliniques d apparition insidieuse et de progression lente ou subaiguë, «en tache d huile». Dans des cas non exceptionnels, toutefois, une hémorragie ou l apparition d un kyste intratumoral est responsable d un début brutal, «pseudo vasculaire». L œdème cérébral, constant, aggrave l effet de masse produit par la tumeur. Il peut être de mécanisme vasogénique (passage de transsudats du sang vers l espace extracellulaire), cytotoxique (augmentation de la teneur en eau des cellules endothéliales et des astrocytes, à un moindre degré des neurones, à la suite de tout traumatisme) ou hydrocéphalique (augmentation de la quantité du liquide interstitiel à la suite du blocage des voies de circulation du LCR). Tout processus expansif intra-crânien entraîne le risque d un engagement cérébral (issue d une partie du parenchyme cérébral dans un orifice inextensible). Les principaux sont : temporal (lobe temporal interne faisant issue, de haut en bas, dans le foramen ovale en cas de processus hémisphérique latéralisé ; compression du III, du mésencéphale, notamment de la formation réticulée et de l artère cérébrale postérieure ; surtout hémorragies mésencéphaliques de Duret) diencéphalique : engagement principalement hypothalamique dans le foramen ovale en raison d une tumeur médiane ou de tumeurs bilatérales amygdalien (amygdales cérébelleuses dans le trou occipital ; compression du bulbe et déplacement de l artère cérébelleuse postéro-inférieure) cingulaire sous la faux du cerveau dans les processus hémisphériques latéralisés ; engagement du culmen cérébelleux de bas en haut dans le foramen ovale en cas de processus expansif de la fosse postérieure. Parmi les tumeurs intra-crâniennes, la distinction est importante entre les tumeurs extra-parenchymateuses (qui refoulent sans envahir le tissu nerveux), de pronostic plus favorable que celui des tumeurs intraparenchymateuses, généralement inextirpables même si elles sont bénignes. L astrocytome diffus est la plus fréquente des tumeurs intraparenchymateuses primitives (60 %). Cette tumeur est souvent hémisphérique, parfois du tronc cérébral ou de la moelle. Elle est caractérisée par une longue évolution, particulièrement insidieuse, les premiers symptômes (crises par exemple) révélant souvent une tumeur vo- 2005-2006 Introduction à la pathologie neurologique - JJ Hauw, C Duyckaerts, D Seilhean 5/7
lumineuse. Très infiltrant, ne comportant pas d hémorragie ou de nécrose, il est fait d une prolifération homogène d astrocytes matures GFAP positifs, sans prolifération endothélio-capillaire et les index de prolifération cellulaire (Ki 67) sont très bas. La survie habituelle est supérieure à 5 ans. Deux risques : l engagement et surtout la transformation maligne («glioblastome secondaire»). Le glioblastome «multiforme» est une tumeur fréquente de l adulte (15 % des tumeurs intra-parenchymateuses primitives). La grande majorité des cellules sont très indifférenciées (mais des différenciations astrocytaires ou oligodendrocytaires peuvent être observées). Tous les caractères de mauvais pronostic sont réunis (nécrose en «pseudo-palissades» de cellules tumorales, prolifération endothélio-capillaire, cellules et mitoses anormales, index de prolifération cellulaire Ki67 élevé). La moyenne de survie ne dépasse pas un 1 an. Le méningiome est la plus fréquente des tumeurs extra-parenchymateuses (environ 20 % des tumeurs intra-crâniennes), bénigne dans la très grande majorité des cas. Il est composé de cellules ressemblant aux cellules leptoméningées (en nappes ou cordons épithéliaux contenant des formations enroulées (les «whorls», parfois calcifiées («psammomes») où l index Ki67 est bas. Le pronostic dépend surtout de la topographie de la tumeur (bon pronostic des tumeurs de la convexité facilement opérable ; moins bon pronostic des tumeurs médianes de la base et surtout des méningiomes de la fosse postérieure (méningiome du clivus ou du trou occipital), de son développement (bon pronostic des méningiomes nodulaires, moins bon des rares méningiomes en plaque) et de l âge du patient. 20 % seulement des méningiomes bénins dont l exérèse a été totale récidivent avant 20 ans. L étude du Ki 67 permet de dépister les méningiomes d évolutivité particulièrement élevée, susceptibles de récidives rapides. 5 Les hémorragies intracrâniennes Les hémorragies intracrâniennes (15 % des accidents vasculaires cérébraux, dont la prévalence est de 4 à 6/1000 habitants) peuvent être d origine traumatique ou apparemment spontanée. Ces dernières sont dues soit à l artériolosclérose (d origine souvent hypertensive), soit à l amylose vasculaire cérébrale (très généralement à Abêta). Elles peuvent siéger dans les espaces extra-dural, sous dural, lepto-méningé ou dans le parenchyme cérébral. L hématome extradural est traumatique. Souvent hémisphérique latéral, il est alors habituellement dû à la rupture d une branche de l artère méningée moyenne après fracture de l os temporal. Il peut aussi être bifrontal ou affecter la fosse postérieure. Le débit élevé du saignement artériel entraîne la constitution rapide de l hématome extra-dural où l intervalle libre entre le traumatisme et les signes et symptômes cliniques est court. L hématome sous dural aigu est révélé, par convention, moins de 10 jours après le traumatisme. Le saignement est attribué aux veines sous-durales, dont le débit est moindre que celui des artères extra-durales. Il est souvent bilatéral (contrecoup traumatique). L hématome sous-dural chronique est de mécanisme moins bien connu. Le traumatisme peut être ancien, oublié ou méconnu. Les troubles de la coagulation (traitement, cirrhose ) sont fréquemment en cause. L aspect est soit organisé (matelas fibrino-conjonctif) soit plus souvent liquide. La récidive est fréquente après évacuation. L hématome sous-dural est un des éléments du syndrome des enfants battus. Responsables d hypertension intra-crânienne, les hématomes extra- et sous- duraux exposent au risque d engagement cérébral. L hémorragie méningée est parfois traumatique (et alors habituellement associée à des hématomes extra- et/ou sous-duraux et à des contusions cérébrales). Elle est plus souvent liée à la rupture d une malformation vasculaire (anévrysme artériel sacciforme, plus rarement malformation artério-veineuse), plus rarement associée à une hémorragie intraparenchymateuse rompue dans les cavités ventriculaires. L hémorragie cérébrale («intra-parenchymateuse») est le plus souvent liée à l artériolosclérose, qui relève des facteurs de risque vasculaire généraux (surtout HTA, diabète et vieillissement). Les microanévrysmes de Char- 6/7 Introduction à la pathologie neurologique - JJ Hauw, C Duyckaerts, D Seilhean 2005-2006
cot et Bouchard en sont parfois responsables. Elle est aussi fréquemment (surtout chez les personnes âgées) due à l angiopathie amyloïde à Aβ souvent liée à la maladie d Alzheimer (démences mixtes). Elle est à l origine d hémorragies lobaires récidivantes. Toute pathologie vasculaire traumatique ne relève pas de ces mécanismes. Une histoire clinique insolite et instructive le révèle Il s agit de la récidive d une dissection artérielle liée à des manipulations verétébrales ayant entrainé la mort par ischémie du tronc cérébral. 2005-2006 Introduction à la pathologie neurologique - JJ Hauw, C Duyckaerts, D Seilhean 7/7