EXPOSITION AU CHLORDECONE ET EFFETS SUR LA SANTE

EXPOSITION AU CHLORDECONE ET EFFETS SUR LA SANTE Bilan et perspectives des travaux de recherches réalisés aux Antilles Luc MULTIGNER luc.multigner@inserm.fr

TRAVAUX REALISES DANS LE CADRE D UNE LARGE COLLABORATION MULTIDISCIPLINAIRE LOCALE, NATIONALE ET INTERNATIONALE Service de Gynécologie-Obstétrique, CHU Pointe à Pitre/Abymes Service de Pédiatrie, CHU Pointe à Pitre/Abymes Service d Urologie, CHU Pointe à Pitre/Abymes Service d Hepato-Gastroentérologie, CHU Pointe à Pitre/Abymes Services de Gynécologie-Obstétrique, CH Basse Terre Maternité de la Polyclinique de la Guadeloupe Médecine Urologues, Clinique St Pierre Laboratoires d Analyses Médicales de la Guadeloupe Centre d Examens de Santé de la Guadeloupe Service Interprofessionnelle de la Médecine du Travail Service d Urologie du CHU de Fort de France Service de Radiothérapie du CHU de Fort de France Inserm U 1085 Inserm U 665 Inserm U 955 Anses, InVS et Cire-Antilles Guyane CNRS, FRE 2939, IGR, Villejuif Service de médecine néonatale, CHRU de Lille Service d Urologie, CHU Tenon, Paris Service Anatomopathologie, CH Poitiers Biologie de la reproduction, CHU Cochin, Paris IARC, Lyon Centre d Analyses des Résidus en Trace - Université de Liège Institut National de Santé Publique du Québec Département de Médecine Sociale et Préventive Université de Laval Département de Santé Environnementale, Université de Montréal Department of Psychiatry and Behavioral Neurosciences, Wayne State University, Detroit

QUESTION Est-ce que les expositions actuelles ou passées au chlordécone des populations résidantes aux Antilles entrainent-elles des effets sur la santé? APPROCHES METHODOLOGIQUES Etudes épidémiologiques à visée étiologique. Etudes à base populationnelle. Mesure objective des expositions (charge corporelle). Prise en compte des autres polluants persistants. Prise en compte de facteurs de confusions liés aux modes de vie, alimentation, antécédents médicaux,..

QUELS PROBLEMES DE SANTE FAUT-IL RECHERCHER EN PRIORITE? 1. Ceux décrits parmi des populations humaines Syndrome neurologique du Képone 2. Ceux décrits au cours d essais toxicologiques chez l animal. Syndrome neurologique du Képone Atteintes du développement prénatal et postnatal Atteintes tumorales 3. Ceux qui pourraient découler de certaines propriétés moléculaires: Activités hormonales Potentialisation d agents hépatotoxiques ET 4. Ceux prévalent dans la population.

RISQUE (probabilité de survenue d un évènement indésirable) = DANGER (propriété intrinsèque) X EXPOSITION

HOMMES ADULTES N LD (%) Min 50 th 75 th Max 1999-2001 100 90 <LD 5,2 9,3 100 2004-2007 1293 67 <LD 0,6 1,4 49 FEMMES ENCEINTES 2003 112 87 <LD 2,2 3,9 16,6 2004-2007 871 62 <LD 0,4 0,9 19,7 NOUVEAU-NES Exposition au chlordécone des populations antillaises (1999 2007) estimée par la mesure de la concentration plasmatique (µg/l) 2003 109 61 <LD 0,7 1,2 3,7 2004-2007 265 28 <LD <LD 0,3 22,9 Commentaires: 1. Expositions ne dépassant pas 100 µg/ L ( 2 à 10 fois inférieur au seuil entrainant le «syndrome du Képone» chez l adulte). 2. Concentrations systématiquement plus élevées chez les ouvriers agricoles de la banane. 3. Bonne corrélation entre les concentrations plasmatiques et l exposition estimée par voie alimentaire au cours de la grossesse. 4. Passage materno-fœtal confirmé 5. Tendance à la diminution temporelle des concentrations plasmatiques mais stabilité des valeurs maximum.

Exposition à d autres polluants organochlorés chez une population antillaise d hommes adultes (45 90 ans) au cours de la période 2004 2007 estimée par la mesure de la concentration plasmatique (µg/l) LD (%) Min 50 th 75 th Max p,p -DDT 33 <LD <LD LD 2.5 p,p -DDD 22 <LD <LD <LD 1.0 p,p -DDE 96 <LD 2.3 5.0 40 PCB-28 53 <LD LD 0.3 8.0 PCB-52 45 <LD <LD 0.3 12.7 PCB-101 52 <LD LD 0.15 1.2 PCB-118 60 <LD LD 0.2 2.4 PCB-138 98 <LD 0.5 0.9 12.2 PCB-153 98 <LD 0.8 1.3 16.5 PCB-180 98 <LD 0.6 1.0 10.3 α-hch 33 <LD <LD LD 1.4 β-hch 41 <LD <LD LD 2.2 γ-hch 33 <LD <LD 0.1 2.2 Commentaires: 1. Profil similaire à celui de la population générale aux USA. 2. Les PCBs sont présents à de plus fortes concentrations chez les hommes ayant séjourné temporairement en métropole.

Exposition au chlordécone et fertilité masculine RATIONNEL Des observations chez l Homme et chez l animal (adultes) ont montré le potentiel du chlordécone à affecter la fertilité en altérant la qualité du sperme. ETUDE MISE EN PLACE EN COLLABORATION AVEC LE CIMT (CIST) DE LA GUADELOUPE Approche transversale comparant la fertilité de salariés du secteur agricole de la banane et applicateurs de pesticides à des salariés du secteur non-agricole et n appliquant pas des pesticides. PRINCIPAUX RESULTATS Absence de relation entre les niveaux d exposition au chlordécone (mesuré dans le sang) et divers indicateurs de la fertilité (paramètres du sperme et hormones de la reproduction). CONCLUSIONS Cette étude confirme l absence de répercussions sur la fertilité masculine pour des niveaux d expositions plasmatiques inférieures à 1 mg/l. Elle ne préjuge pas de ce qui a pu se passer dans le passé (usage du chlordécone), les effets étant réversibles lorsque l exposition diminue.

Exposition au chlordécone et cancer de la prostate (KARUPROSTATE) RATIONNEL * Potentiel tumoral du chlordécone chez l animal de laboratoire. * Propriétés hormonales œstrogéniques in vitro et in vivo. * Incidence élevée du cancer de la prostate ETUDE MISE EN PLACE EN COLLABORATION AVEC LES UROLOGUES DE LA GUADELOUPE Etude cas témoin comparant des cas incidents de cancer de la prostate à des sujets témoins sans cancer de la prostate (issus de la population générale). PRINCIPAUX RESULTATS Association positive entre les niveaux d exposition au chlordécone (mesuré dans le sang) et le risque de survenue du cancer de la prostate. CONCLUSIONS L exposition au chlordécone augmente le risque de survenue de la maladie. TRAVAUX EN COURS * Exposition au chlordécone et risque de récidive de la maladie après traitement. * Autres polluants organochlorés et risque de survenue (et récidive) de la maladie. * Mise en place de l étude MADIPROSTATE

Exposition au chlordécone et développement prénatal et postnatal (TIMOUN) - I RATIONNEL * Atteintes du développement neurocomportemental et sexuel chez l animal de laboratoires après exposition pré et/ou postnatale. * Propriétés hormonales œstrogéniques et progestagènes in vitro et in vivo. ETUDE MISE EN PLACE Etude cohorte mère-enfant avec suivi des enfants à 3 mois, 7 mois, 18 mois et 7 ans d âge. PRINCIPAUX RESULTATS * L exposition prénatale au chlordécone est retrouvée associée de manière significative à un plus faible score estimant le développement moteur à 7 mois (mémoire récente, motricité fine) et 18 mois (motricité fine). * L exposition postnatale au chlordécone par l allaitement n apparait associée à aucune modification du développement psychomoteur.

Exposition au chlordécone et développement prénatal et postnatal (TIMOUN) - II CONCLUSIONS Ces observations constituent des signaux d alerte. Sont-elles prédictives de troubles permanents à un âge plus avancé? TRAVAUX EN COURS * Poursuite des analyses portant principalement sur les effets éventuels des expositions prénatales au chlordécone sur le déroulement de la grossesse (issues de grossesses) et autres aspects du développement (développement pondéral). * Suivi des enfants de la cohorte à l âge de 7 ans (2012 2014).

Impact du chlordécone sur l évolution de l hépatite chronique active (HEPATOCHLOR) RATIONNEL * Le chlordécone potentialise à des doses non toxiques l'action délétère d autres agents hépatotoxiques chez les rongeurs. DOUBLE ETUDE MISE EN PLACE (EN COURS) * Volet épidémiologique de type cas témoin (Hépatite stade F0 versus stade F4). * Volet toxicologique chez l animal de laboratoire (co expositions avec l alcool, Virus hépatite B) Autres projets en perspective * Développement d un outil pharmacocinétique basé sur la physiologie en support aux études épidémiologiques et aux évaluations de risque sanitaire portant sur le chlordécone aux Antilles (PKCHLORANTILLES) * Exposition au chlordécone et risque de survenue du cancer du sein (KARUSEIN)

A quoi doivent ou peuvent servir les études épidémiologiques réalisées? * Améliorer la connaissance scientifique - sur les effets toxiques du chlordécone (danger). - sur les perturbateurs endocriniens. * Caractériser le risque présent dans la population (ou sous-populations) et à terme estimer le risque attribuable. * Contribuer à la prévention (des pathologies étudiées) et aux mesures appropriées de réduction des expositions. * In fine, contribuer à une plus juste appréciation des limites tolérables d exposition (conduisant à terme à une plus grande justesse des valeurs seuils, VTR, elles-mêmes à l origine des DJA, LMR,..).

Quelques références bibliographiques Multigner L, Kadhel P, Huc-Terki F, Thome, J P, Janky E, Auger J. Exposure to Chlordecone and Male Fertility in Guadeloupe (French West Indies) Epidemiology, 17, S372, 2006 Multigner L, Kadhel P, Pascal M, Huc-Terki F, Kercret H, Massart C, Janky E, Auger J, Jégou B. Parallel assessment of male reproductive function in workers and wild rats exposed to pesticides in banana plantations in Guadeloupe. Environ Health. 30;7:40, 2008. Guldner L, Multigner L, Héraud F, Monfort C, Thomé JP, Giusti A, Kadhel P, Cordier S Pesticide exposure of pregnant women in Guadeloupe: ability of a food frequency questionnaire to estimate blood concentration of chlordecone. Environ Res, 110, 146-151, 2010 Multigner L, Ndong JR, Giusti A, Romana M, Delacroix-Maillard H, Cordier S, Jégou B, Thome JP, Blanchet P. Chlordecone exposure and risk of prostate cancer. J Clin Oncol,, 28, 3457-62, 2010 Dallaire R, Muckle G, Rouget F, Kadhel P, Bataille H, Guldner L, Seurin S, Chajès V, Monfort C, Boucher O, Thomé JP, Jacobson SW, Multigner L, Cordier S. Cognitive, visual, and motor development of 7-month-old Guadeloupean infants exposed to chlordecone. Environ Res. 118:79-85, 2012. Seurin S, Rouget F, Reninger JC, Gillot N, Loynet C, Cordier S, Multigner L, Leblanc JC, Volatier JL, Héraud F. Dietary exposure of 18-month-old Guadeloupian toddlers to chlordecone. Regul Toxicol Pharmacol. 63: 471-9, 2012 Boucher O, Simard MN, Muckle G, Rouget F, Kadhel P, Bataille H, Chajès V, Dallaire R, Monfort C, Thomé JP, Multigner L, Cordier S. Exposure to an Organochlorine Pesticide (Chlordecone) and Development of 18-Month-Old Infants. NeuroToxicology, 35: 162-8, 2013