Pour l'obtention du Doctorat en Médecine

UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT- ANNEE: 200 THESE N : Le carcinome medullaire du sein: A propos de 21 cas (Experience de l'ino) THESE Présentée et soutenue publiquement le :.. PAR Mlle. Amal ER-RACHDI Née le 15 Novembre 1983 à Rabat Pour l'obtention du Doctorat en Médecine MOTS CLES Carcinome Médullaire Sein Traitement - Pronostic. JURY Mr. S. BENJELLOUN Professeur de Chirurgie Générale Mr. H. HACHI Professeur Agrégé de Chirurgie Générale Mr. A. BOUGTAB Professeur Agrégé de Chirurgie Générale Mr. H. ERRIHANI Professeur d'oncologie Médicale PRESIDENT RAPPORTEUR JUGES

Je dédie cette thèse

A ma très chère mère Pour tout le bonheur que vous apportez à ma vie, pour toutes ces longues années où vous avez toujours été là, source d espoir et de tendresse, un refuge quand tout paraissait sombre et difficile. Nul mot ne saurait exprimer ma gratitude et mon amour pour vous. A mon père, mon idole Vous avez fait la personne que je suis, par vos efforts et votre soutien. Vos conseils, si précieux, ont su me guider vers les meilleurs choix. Je prie dieu pour être à la hauteur de vos attentes. Voyez en ce travail l expression de mon amour infini.

A mon petit frère adoré : Tes taquineries, tes bêtises, tes rires, ta présence me manquent. La distance nous sépare, mais ta place est intacte dans mon cœur. Je te souhaite une vie de réussites et de bonheur. A ma chère sœur Siham : Partager mes joies et mes peines avec toi est un grand plaisir dont je ne pourrais me passer. La vie serait tellement monotone sans tes plaisanteries et ta joie de vivre.

A la mémoire des mes grands-parents maternels et paternels. A mon oncle Mohamed Errachdi : Vous êtes un deuxième père pour nous. Savoir que nous pouvons compter sur vous est un grand réconfort. A mon oncle Mohamed Tazi et sa femme Cathy : Votre bienveillance et votre gentillesse m ont été précieux. Les moments passés avec vous sont si agréables. A mes tantes et mes oncles Jawad et Moncef. A tante Fettouma, Fatima Zahra, Meryem et Ihssane Ibn Ghazala. Merci pour votre présence à nos cotés.

A mes doux cousines préférées : Zineb Khtibari et Charifa Tazi. Pour tous les beaux moments qu on a passé ensemble à rire, à rêver et à refaire le monde à notre façon. Pour la nostalgie de nos rêves et nos disputes d enfants. Pour ces années de bonheur qu on aura encore à partager. A tous mes cousins et cousines. A toute la famille.

A Ghizlane El badaoui, Houda Oualil, Amine Mhamedi, Badr El Khattab, Ennajdi aziza, Zouhour Fadoukhair Votre amitié m est si précieuse. Votre soutien et votre présence m ont toujours été d un grand réconfort. A tous mes amis et collègues principalement : Fatima Zahra Jelloul, Nissrine Bouslihim, Mohamed Hajji, Fatima Zahra Azzaoui, Fatima Nait Boubker, Benrissoul wassima, Ahmed Elguazzar, Ali Ihabi, Fallah Zadeh Hassan, Belkhal Abdelmajid, Leila Rami, Amina Kissou, FatimaZahra Khouchilia, Amal Zniber, Fatma Zohra Asfalou, Hanane Abbadi, Omar Essaid. A Wafa Raffas : En souvenir de ces sept inoubliables années. A tous ceux qui ont participé de loin ou de près à ce travail A tous ceux qui m aiment.

Remerciem ents

A nôtre maître Président de thèse Mr le professeur SAMIR BENJELLOUN Professeur de Chirurgie générale INO Nous avons été très sensibles à la gentillesse et la cordialité de votre accueil. Nous sommes fiers de l honneur que vous nous faites en acceptant de présider notre jury de thèse. Nous vous remercions du grand honneur que vous nous avez fait en acceptant de nous encadrer dans ce travail. Votre enseignement a toujours suscité notre respect et notre intérêt. Veuillez trouver ici, l assurance de notre profond respect, notre reconnaissance et notre gratitude.

A nôtre maître, et Rapporteur de thèse Mr le professeur HAFID HACHI Professeur agrégé de Chirurgie générale INO Nous avons été très sensibles à la gentillesse et la cordialité de votre accueil. Nous sommes fiers de l honneur que vous nous faites en acceptant de siéger parmi les membres notre jury de thèse. Veuillez trouver ici, l assurance de notre profond respect, notre reconnaissance et notre gratitude.

A nôtre maître, et juge de thèse Mr le professeur Abdessalam BOUGTAB Professeur agrégé de Chirurgie générale. INO Nous vous remercions du grand honneur que vous nous faites en acceptant de siéger parmi les membres notre jury de thèse. Qu il nous soit permis de vous exprimer notre gratitude et notre profond respect. Veuillez nous permettre de vous formuler l assurance de notre haute considération et de notre sincère reconnaissance.

A nôtre maître, et juge de thèse Mr le professeur Hassan ERRIHANI Professeur d Oncologie médicale. INO Nous avons été très sensibles à la gentillesse et la cordialité de votre accueil. Nous sommes fiers de l honneur que vous nous faites en acceptant de siéger parmi les membres notre jury de thèse. Nous saisissons cette occasion pour vous exprimer notre haute estime, considération et gratitude.

Sommaire 1

INTRODUCTION... 6 I. HISTORIQUE... 8 II. PATIENTES ET METHODES... 9 III. TABLEAUX... 10 IV. RESULTATS... 19 V. DISCUSSION... 23 A. Epidémiologie... 23 1) Fréquence... 23 2) Age... 23 3) Antécédents familiaux... 24 B. Oncogénétique... 25 C. Anatomie pathologique... 26 1) Les cancers médullaires typiques... 26 a. Aspects macroscopiques... 26 b. Aspects microscopiques... 27 c. Immunohistochimie... 28 2) Les formes médullaires atypiques... 31 3) Diagnostic différentiel... 32 2

D. Clinique... 32 E. Examens paracliniques... 33 E. 1. Imagerie... 33 1) Mammographie... 33 2) Echographie... 36 3) Imagerie par résonnance magnétique (IRM)... 40 E. 2. Diagnostic différentiel en imagerie... 41 1) Tumeurs bénignes... 41 a. Kyste... 41 b. Fibro- adénome... 42 c. Autres tumeurs bénignes... 42 2) Tumeurs malignes... 43 a. cancer papillaire intra-kystique... 43 b. cancer colloïde... 43 c. cancer canalaire infiltrant d aspect nodulaire... 43 d. sarcome... 44 e. lymphome... 44 f. métastases mammaires... 44 3

F. Moyens de diagnostic histologique: Cytoponction, microbiopsie et macrobiopsie... 45 1) La cytoponction éghoguidée... 45 2) Les biopsies percutanées : micro (18-12G) et macrobiopsies assistées par aspiration (11-8G)... 45 G. Bilan d extension et bilan préopératoire... 47 1) Bilan d extension ou bilan de la maladie... 47 2) Bilan du malade ou bilan préopératoire... 49 H. Classification des cancers du sein... 49 I. Traitement... 52 I. 1. Les moyens... 53 1) La chirurgie... 53 a. La chirurgie conservatrice... 53 b. La chirurgie mutilante: mastectomie... 55 c. Procédé du ganglion sentinelle... 58 d. Procédés de la reconstruction mammaire... 60 2) La chimiothérapie et les nouvelles thérapeutiques ciblées... 63 3) L hormonothérapie... 66 4) La radiothérapie... 67 4

I. 2. Les indications... 68 1) La chirurgie... 68 2) La chimiothérapie... 69 3) L hormonothérapie... 70 4) La radiothérapie... 70 J. Pronostic... 71 1) Facteurs pronostiques... 71 2) Résultats carcinologiques... 75 Conclusion... 76 Résumé... 79 Bibliographie... 85 5

Introduction 6

Le cancer du sein demeure le cancer le plus fréquent dans les pays occidentaux où il atteint une femme sur huit. L imagerie mammaire occupe une place de premier plan puisqu elle intervient dans le dépistage, le diagnostic et la surveillance des cancers du sein. Bien que des techniques modernes telles que le scanner et l IRM semblent apporter une contribution intéressante, la mammographie et l échographie mammaire permettent dans la majorité des cas de conclure en faveur de la bénignité ou de la malignité, à condition que l examen clinique soit bien mené. Celui-ci constitue un élément fondamental du diagnostic. Au cours de ces dernières années, le volet anatomopathologique, dans le cancer du sein, a connu un essor considérable, notamment grâce à l immunohistochimie par l étude des récepteurs hormonaux et le test à l Herceptique, ce qui a ouvert la voie à de nouveaux axes thérapeutiques. Le cancer médullaire, décrit pour la première fois par Foote et Moore en 1949 est un cancer rare, rencontré dans moins de 5% des cas dans la majorité des séries. Il suscite un vif intérêt diagnostique car son pronostic est favorable et son potentiel métastatique faible. Il soulève à son sujet de nombreuses controverses sur sa fréquence, ses indications thérapeutiques et son pronostic. Ses caractères radiologiques méritent d être précisés d autant plus qu ils sont souvent trompeurs, puisque le cancer médullaire se présente fréquemment comme une opacité ronde évoquant la bénignité. Ce travail rétrospectif, concerne une série de 21 cas de cancers médullaires, se propose d étudier les caractères mammographiques et échographiques de ce type de cancer invasif du sein, et de passer en revue les différentes options thérapeutiques et de dégager les facteurs pronostiques. Nos résultats seront discutés à la lumière des données de la littérature. 7

I. HISTORIQUE La diversité histologique des cancers du sein est connue depuis le siècle dernier. En 1940 : Ewing individualise un type particulier d adénocarcinome mammaire, par sa forme arrondie et sa faible proportion à envahir les ganglions axillaires. Toujours en 1940 : Ackerman et Del Regato désignent la même tumeur sous le terme de «cancer papillaire», ce qui créera une certaine confusion pendant quelques années. Leur mérite est d insister sur la rareté des métastases. En 1943 : Geschicker décrit un cancer du sein d un type particulier, de bon pronostic à long terme, il est le premier à mettre l accent sur la fréquence de l infiltrat lymphoide. En 1946 : Foote et stewart font les mêmes constatations En 1949 : Moore et Foote établissent les premières corrélations anatomo-cliniques, en reprenant les critères histologiques de Geschicker. En utilisant les dossiers du Sloane Kettering Memorial Hospital de New York, ils individualisent le «cancer médullaire à stroma lymphoide». Dans leur série, la survie à 5ans de 52 patientes était de 82.7%, ce taux étant significativement supérieur à la moyenne de cette époque. En 1956 : Richardson confirme les travaux de Moore et Foote, mais le terme de cancer médullaire du sein est déjà consacré par l usage. 8

II. PATIENTES ET METHODES Nous avons mené une étude rétrospective portant sur toutes les patientes atteintes d un carcinome médullaire du sein à l institut national d oncologie (INO) de Rabat de Janvier 2000 à Décembre 2005. Au total ; vingt et un cas de carcinome médullaire du sein ont été colligés soit 2% des cancers mammaires traités durant cette même période On a inclu dans cette étude toutes les patientes ayant un diagnostic histologiquement prouvé de carcinome médullaire et qui ont reçu à l INO un traitement anticancéreux spécifique. Toutes les patientes ont bénéficié préalablement d un bilan complet de la maladie et d un bilan préopératoire. En effet, une mammographie et une échographie mammaire ainsi qu une analyse des récepteurs hormonaux par immunohistochimie ont été réalisées chez toutes les patientes. Un bilan à distance de la maladie comprenant une radiographie pulmonaire, une échographie abdominale et un dosage sérique de Ca15-3 a été fait systématiquement chez toutes les patientes. Les autres examens radiologiques (scintigraphie osseuse ; tomodensitométrie cérébrale...) ont été demandés uniquement en cas de signes d appel. Aucune patiente n était métastatique au moment du diagnostic. Toutes les données existantes ont été notées et analysées. Les informations manquantes faisant partie des éléments d analyse de l étude ont été complétées de façon prospective. 9

III. TABLEAUX SOMMAIRE DES TABLEAUX : TABLEAU 1 : CLASSIFICATION INTERNATIONALE DES TUMEURS DU SEIN ( OMS 1987 ) TABLEAU 2 : CRITERES HISTOLOGIQUES DE RIDOLFI TABLEAU 3 : DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES ET CLINIQUES TABLEAU 4 : DONNEES DU TRAITEMENT TABLEAU 5 : DONNEES HISTOPATHOLOGIQUES DE LA PIECE OPERATOIRE TABLEAU 6 : MODALITES DE LA CHIMIOTHERAPIE TABLEAU 7 : DONNEES DE L EVOLUTION DES PATIENTES 10

TABLEAU 1 : CLASSIFICATION INTERNATIONALE DES TUMEURS DU SEIN DE L OMS 1987 Tumeurs épithéliales A. Bénignes 1. Papillome intra-canalaire 2. Adénome du mamelon 3. Adénome a. Tubuleux b. Lactant 4. Autres B. Malignes 1. Non infiltrante a. Carcinome intra-canalaire b. Carcinome lobulaire in situ 2. Infiltrantes a. Carcinome canalaire infiltrant b. Carcinome canalaire infiltrant avec composante intracanalaire prédominante c. Carcinome lobulaire infiltrant d. Carcinome mucineux e. Carcinome médullaire f. Carcinome papillaire 11

g. Carcinome tubuleux h. Carcinome adénoide kystique i. Carcinome sécrétant (juvénile) j. Carcinome apocrine k. Carcinome métaplasique De type épidermoide De type à cellules fusiformes De type chondroide et osseux De type mixte l. Autres 3. Maladies de Paget du mamelon Tumeurs épithéliales et conjonctives mixtes A. Fibroadénomes B. Tumeur phyllode C. Carcinosarcome Tumeurs diverses A. Tumeurs des parties molles B. Tumeurs cutanées C. Tumeurs des tissus hématopoiétiques et lymphoides Tumeurs non classées Dysplasie mammaire / maladie fibro-kystique 12

TABLEAU 2 : CRITERES HISTOLOGIQUES DE RIDOLFI Le cancer médullaire typique requiert tous les critères suivants : 1. croissance syncytiale prédominante ( > 75% ) 2. marge tumorale complètement circonscrite en microscopie 3. absence de composante intra-canalaire 4. infiltrat mononucléé diffus du stroma, modéré à important 5. anomalies nucléaires de grade 1 ou 2 6. absence de carctère microglandulaire Le cancer médullaire atypique requiert 2 à 3 critères typiques ; dont croissance syncytiale prédominante ; associés à l un des critères atypiques suivants : 2. marge tumorale montrant une infiltration localisée ou prédominante 3. composante intra-canalaire présente ou prédominante 4. infiltrat mononucléé du stroma faible ou négligeable 5. anomalies nucléaires de grade 3 6. présence de caractères microglandulaires Cancer non médullaire 1. croissance syncytiale de < 75% et/ou présence d au moins 3 critères atypiques 13

Cas Age (ans) TABLEAU 3 : DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES, CLINIQUES ET RADIOLOGIQUES Ménopause Délai médian de consultation (mois) TNM Mammographie O.N. BL 1 39 0 6 T3N0M0 + - 2 46 0 9 T3N0M0 - + 3 47 1 1 T1N0M0 - + 4 62 1 10 T2N2M0 - + 5 44 1 3 T3N1M0 + - 6 42 0 24 T1N0M0 + - 7 40 0 6 T3N0M0 + - 8 36 0 2 T2N0M0 - + 9 38 0 12 T2N1M0 - + 10 44 0 3 T2N0M0 + - 11 51 1 5 T3N0M0 - + 12 45 0 7 T3N1M0 - + 13 38 0 3 T2N0M0 + - 14 28 0 3 T2N1M0 + - 15 31 0 12 T2N0M0 + - 16 40 0 2 T2N1M0 + - 17 44 0 2 T2N0M0 + - 18 50 1 2 T3N0M0 - + 19 53 1 3 T2N0M0 - + 20 48 1 2 T2N0M0 + - 21 26 0 3 T1N0M0 + - Légendes : OP : Opacité nodulaire BL : Bien limitée ML : Mal limitée + : Oui - : Non O.N ML 14

TABLEAU 4 : DONNEES DU TRAITEMENT Cas Chirurgie Chimiothérapie Radiothérapie Hormonottt 1 Conservatrice + + + 2 Patey + + + 3 Conservatrice - + - 4 Patey + + - 5 Patey + + + 6 Conservatrice + + - 7 Patey + + - 8 Patey + + + 9 Patey + + Castration rad 10 Patey + + - 11 Conservatrice + + + 12 Patey + + - 13 Conservatrice + + + 14 Patey + + - 15 Patey + + + 16 Patey + + + 17 Patey + + - 18 Patey + + + 19 Conservatrice + + - 20 Conservatrice + + - 21 Conservatrice + + + Légendes : + : Administrée - : Non administrée 15

TABLEAU 5 : DONNEES HISTOPATHOLOGIQUES DE LA PIECE OPERATOIRE Cas Taille Histologie GG Immunohistochimie RH HER 1 3 2,5 2 Médul. typ 2N+ /10 40 40 NF 2 10 Médul. typ 13N- /13 10 50 NF 3 1 Médul. typ 12N- /12 - - - 4 5 5 3 Médul. typ 11N- /17 - - NF 5 6 5 Médul. typ 1N+ /16-30 NF 6 1 Médul. typ 5N- /5 - - NF 7 7 Médul. typ 2N+ /17 - - NF 8 3 2 1,5 Médul. atyp 1N+ /9 100 - NF 9 4 Médul. atyp 1N+ /9 100 - NF 10 3 Médul. typ 1N+ /18 - - NF 11 5 4 4 Médul. atyp 25N- /25-70 NF 12 6 4,5 4 Médul. typ 9N+ /18 - - NF 13 2 Médul. typ 13N- /13 80 - NF 14 1 1 Médul. typ 2N+ /14 - - NF 15 5 2 Médul. typ 12N- /12 15 70 NF 16 2 5 Médul. typ 7N+ /14 20 40-17 2,5 2 Médul. typ 10N- /10 - - NF 18 4 Médul. typ 17N- /17 10 60-19 2 1,5 1,2 Médul. atyp 10N- /10 - - NF 20 3 1,5 1,5 Médul. typ 16N- /16 - - NF 21 1,5 2 Médul. typ 3N+ /15-90 NF Taille : Taille de la tumeur Médul. typ.: Carcinome médullaire typique. Médul. atyp. : Carcinome médullaire atypique. GG: Nombre de ganglions envahis ou non / nombre de ganglions prélevés N+ : ganglions envahis N-: ganglions non envahis RH : Récepteurs hormonaux RE: Récepteurs oestrogéniques RP : Récepteurs progestéroniques HER2 : Expression du Her2neu NF : Non fait -: Négatif +: Positif RE RP 16

TABLEAU 6 : MODALITES DE LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Cas Chimiothérapie Protocoles Cycles Réponse 1 + FEC 4 bonne 2 + FEC 6 bonne 3 NF 4 + FEC 6 bonne 5 + AC 60 6 bonne 6 + CMF 6 bonne 7 + CMF 6 bonne 8 + CMF 6 bonne 9 + CMF 6 bonne 10 + CMF 6 bonne 11 + AC 60 6 bonne 12 + AC 60 6 bonne 13 + AC 60 6 bonne 14 + AC 60 6 bonne 15 + AC 60 6 bonne 16 + AC 60 6 bonne 17 + AC 60 6 bonne 18 + AC 60 6 bonne 19 + AC 60 6 bonne 20 + FEC 6 bonne 21 + AC 60 6 bonne +: Administrée ; FEC: Epirubicine à 100 mg/m2, Cyclophosphamide à 500mg/m2, 5 fluorouracile à 500mg/m2 CMF: Cyclophosphamide à 500mg/m2, Méthotrexate à 50mg/m2, 5 Fluorouracile à 500mg/m2. AC 60 : Doxorubicine à 60mg/m2, Cyclophosphamide 600mg/m2 17

TABLEAU 7 : DONNEES DE L EVOLUTION DES PATIENTES Cas Récidives Métastases Recul (mois) 1 0 0 40 2 0 0 42 3 0 0 5 4 0 0 5 0 0 32 6 0 0 72 7 0 0 67 8 0 0 48 9 0 0 59 10 0 0 54 11 0 0 10 12 0 0 12 13 0 0 6 14 0 0 14 15 0 0 9 16 0 0 20 17 0 0 5 18 0 0 5 19 0 0 4 20 0 0 14 21 0 0 18 18

IV. RESULTATS Au total, notre étude compte vingt et un cas de carcinomes médullaire du sein qui ont été colligés soit 2 % des cancers mammaires traités durant la même période. La médiane d âge était de 42,4 ans avec des extrêmes de 26 à 62 ans. Le tiers des patientes était ménopausé. Le délai médian de consultation était de 5,7 mois (1 mois 24 mois). La taille clinique initiale de la tumeur était comprise entre 2 et 5 cm (T2) dans la moitié des cas. Le bilan initial de la maladie comportait : Une mammographie où la tumeur revêtait l aspect d une opacité nodulaire bien limitée sans microcalcifications chez 12 patientes (57%) et mal limitée sans microcalcifications chez 9 patientes (43 %). Une échographie qui a objectivé une formation solide hypoéchogène nodulaire dans tous les cas. Un certain nombre de patientes avaient bénéficié d une biopsie en dehors de l INO (71%). Les autres patientes ont bénéficié d un examen extemporané (29 %) Le bilan à distance comprenait une radiographie pulmonaire et une échographie hépatique ainsi qu un dosage sérique de Ca15-3. La scintigraphie était réalisée en cas de signes d appel. Aucune patiente n était métastatique au moment du diagnostic. Toutes nos patientes ont bénéficié d une chirurgie première. 19

Une chirurgie conservatrice d emblée a été réalisée chez 8 patientes (38%) alors qu une mastectomie totale avec curage ganglionnaire (type Patey) a concerné 13 patientes (62%). Ce geste radical a été proposé en raison soit d une contre-indication à un traitement conservateur (multifocalité, siège et taille de la tumeur ) soit à cause du refus de certaines patientes qui préféraient la mastectomie. Les données de la pièce opératoire ont révélé: - Un aspect médullaire typique retrouvé dans 81% des cas, tandis que dans 19% des cas il s agissait d un carcinome médullaire atypique. - Le nombre moyen des ganglions prélevés était de 14,5 ganglions (de 5 à 25 ganglions) et un envahissement ganglionnaire histologique a été retrouvé chez 10 patientes soit 47% des cas. - Dans les cas de carcinomes médullaires typiques (17 patientes), le nombre moyen des ganglions prélevés était de 14 ganglions, et un taux d envahissement ganglionnaire de 47 % a été retrouvé. - Dans les cas de carcinomes médullaires atypiques ( 4 patientes), le nombre moyen des ganglions prélevés était de 13 ganglions, ces ganglions étaient envahis chez 2 patientes (50% des carcinomes médullaires atypiques) L analyse des récepteurs hormonaux par étude immunohistochimique a montré la négativité des récepteurs oestrogéniques et/ou progestéroniques, définie par un taux inférieur à 10% dans 76% des cas. Les deux récepteurs ont été positifs chez uniquement 5 patientes (soit 23,8 %). 20

Le statut Her2neu a été évalué chez 3 patientes uniquement, pour lesquelles il était négatif. Depuis ces 2 dernières années, l Hercept-test est réalisé de manière quasi systématique. Les suites postopératoires étaient simples, cependant nous avons relevés : 2 cas de lymphocèle (soit 9,5 %) qui ont bien évolué après des ponctions itératives, 2cas d infection qui ont bien évolué également après des soins quotidiens, et 1 cas de lymphoedème (4,76%) d allure modérée et sans grande gêne et qui a été pris en charge en kinésithérapie. Une chimiothérapie adjuvante a été administrée dans tous les cas à l exception d une patiente qui avait refusé toute thérapeutique adjuvante. Les protocoles à base d anthracyclines AC60 (Doxorubicine 60mg/m2 et cyclophosphamide : 600mg/m2) et FEC 100 (Epirubicine 100 mg/m2, cyclophosphamide 500mg/m2 et 5 fluorouracile 500mg/m2) ont été réalisés chez 15 patientes (76%) alors qu une chimiothérapie type CMF (cyclophosphamide 500mg/m2, Méthotrexate 50mg/m2 et 5 fluorouracile 500mg/m2) a été administrée chez 5 patientes (24%) en cas de contre indication cardiaque aux anthracyclines, ou de la non disponibilité des anthracyclines. Une radiothérapie post-opératoire a été réalisée chez toutes nos patientes. Elle était systématique après le traitement chirurgical conservateur. Les champs d irradiation comportaient la paroi et les aires ganglionnaires (chaîne mammaire interne, sus claviculaire et axillaire si curage absent ou insuffisant). Après une mastectomie radicale, la radiothérapie était réalisée lorsque la taille tumorale dépassait 5cm et/ou en cas d envahissement 21

ganglionnaire axillaire histologique et/ou lorsque les limites chirurgicales étaient envahies ou marginales. Toutes les patientes avec un statut positif des récepteurs hormonaux (11/21 soit 53%) ont reçu une hormonothérapie adjuvante. Cette dernière était à base de Tamoxifène dans 10 cas alors qu une castration radique était réalisée chez une patiente encore réglée avec des antécédents de thrombose des membres inférieurs. Parmi les 7 patientes ménopausées, 5 d entre elles avaient des récepteurs hormonaux négatifs. Chez les deux autres patientes, un traitement par Tamoxifene a été réalisé plutôt que les antiaromatases en raison d un niveau socio-économique bas ne permettant pas aux patientes de se procurer ces molécules. Toutes les patientes ont été régulièrement suivies après la fin de la chimiothérapie et la radiothérapie adjuvantes. Un examen clinique complet, Une radiographie pulmonaire, une échographie hépatique ainsi que le dosage sérique du Ca15-3 ont été réalisés tous les 3 mois durant les deux premières années puis tous les 6 mois pendant les 3 années qui suivaient. La mammographie +/- échographie mammaire a été demandée de façon annuelle. Le recul médian du suivi de nos patientes était de 32 mois (5-72 mois). Aucun cas de récidive locale ou métastatique n a été détecté et aucun cas de décès n a été déploré. 22

V. DISCUSSION A. Epidémiologie : 1) Fréquence : Le carcinome médullaire du sein est rare. Il représente 5 à 7 % des carcinomes mammaires (1). Ce type de cancer est plus fréquent chez les femmes de race noire (2, 3, 4, 5). Chez l homme, il représente 0.7% de la totalité des cancers du sein (6). Dans notre série, nous avons colligé 21 cas de carcinomes médullaires sur une période de 5 ans, soit 2% des cancers mammaires répertoriés pendant cette période. 2) Age : Les carcinomes médullaires du sein sont habituellement observés chez les femmes jeunes (7, 8). L âge moyen au moment du diagnostic se situe entre 46 et 54 ans selon les séries (9). Dans notre série, les mêmes résultats sont retrouvés : l âge moyen est de 42,4 ans avec des extrêmes de 26 à 62 ans. Kroupis (10) rapporte que 11% des cancers du sein des femmes de moins de 35 ans étaient des formes médullaires. Ce phénomène s explique probablement par un délai de plus en plus court entre le début des symptômes et la première consultation. C est le fruit de la sensibilisation des femmes à l auto-palpation et au dépistage radio-clinique, d autant plus que le cancer médullaire du sein se présente le plus souvent comme une masse palpable. 23

3) Antécédents familiaux : La fréquence des antécédents familiaux de néoplasie mammaire des cancers médullaires ne différe pas de celle observée dans les autres formes histologiques de cancer du sein. Elle serait plus fréquente chez les mères et moins fréquentes chez les sœurs selon Rosen et al. (11) Cependant, les études épidémiologiques menées par Erdeich (12) et Claus (2) sur la relation entre les types histologiques des cancers du sein et la fréquence des antécédents familiaux ne montrent pas de particularité dans le cancer médullaire. Par contre, Burki et al. (13) ont démontré une fréquence accrue d antécédents familiaux de cancers autres que mammaires associés au carcinome médullaire concernant en particulier les cancers de l estomac, de l utérus et le mélanome malin. De même, Ridolfi (7) a montré que l association du carcinome médullaire du sein et une histoire familiale se voit dans 14% des cas. 24

B. Oncogénétique : L association du carcinome médullaire du sein avec une histoire familiale de cancer du sein, serait due à la présence de certains gènes de sensibilité chez les patientes avec un carcinome médullaire (14-17). En effet, plusieurs études (14-17) ont rapporté une plus grande incidence des mutations des gènes BRCA 1 et 2 dans cette forme histologique par rapport aux autres formes de cancers du sein. Cette dernière décennie, des rapports divers dans la littérature ont caractérisé les mutations BRCA1 associées aux tumeurs du sein et ont décrit des caractéristiques cliniques et pathologiques qui ressemblent aux caractéristiques précédemment documentées dans le cancer du sein médullaire typique (15-19). Ces caractéristiques incluent l'âge plus jeune au moment du diagnostic, les caractéristiques histologiques tumorales de haut grade, le pléomorphisme nucléaire et le taux hautement prolifératif (14-16, 18, 20). Les mutations BRCA1 ont aussi été directement corrélées avec la positivité de la p53 (21, 22) et un taux bas ou négatif des récepteurs hormonaux (ER/PR) (22, 23, 24, 25). Malgré le fait que le cancer médullaire soit associé à des facteurs pronostiques péjoratifs, le pronostic reste très favorable pour ce type de cancer mammaire. (14, 16, 26-29). Toutes ces données proposent, tenant compte du rôle des mutations BRCA dans la prédisposition génétique pour le cancer médullaire du sein, des informations de valeur sur l'étiologie et le caractère héréditaire de ce type de cancer. 25

C. Anatomie pathologique : 1) Les cancers médullaires typiques : Selon la définition de l O.M.S (30), il s agit de «carcinomes bien limités, constitués de cellules peu différenciées dans un stroma peu abondant, avec une intense infiltration lymphoïde. Les cellules tumorales sont grandes, avec des noyaux vésiculeux, de gros nucléoles et des limites cytoplasmiques imprécises. L architecture habituelle est faite de plages et travées anastomotiques sans structure glanduliforme. Les limites de la tumeur doivent être histologiquement arrondies, refoulant les tissus voisins sans les pénétrer ni s y infiltrer». a. Aspects macroscopiques : L analyse morphologique montre le plus fréquemment une tumeur ronde, mobile, bien circonscrite, de coloration jaune chamois sur la tranche de section. Son aspect simule un adénofibrome (Figure 1). Figure 1 : Aspect macroscopique d une tranche de section d un carcinome médullaire du sein. 26

b. Aspects microscopiques : Le diagnostic histologique impose des critères très stricts qui ont été étudiés en détail par Ridolfi (7). Ces critères de Ridolfi sont au nombre de 5 : 1: une bonne limitation histologique 2: une architecture syncitiale 3: l absence de différenciation tubuleuse 4: un pléomorphisme nucléaire modéré ou élevé avec des monstruosités ou des éléments plurinucléés 5: un stroma inflammatoire diffus constitué essentiellement de lymphocytes B. On observe une prolifération tumorale d aspect syncitial, avec anastomose de larges plages de cellules aux limites cytoplasmiques indistinctes (Figure 2). Cet agencement doit constituer 75% ou plus de la tumeur. Il doit être parfaitement distingué de l aspect trabéculaire des carcinomes canalaires infiltrants, dont les travées tumorales sont étroites, faites de cellules aux limites cytoplasmiques nettes. L anysocaryose est majeure, avec présence de cellules géantes malignes et mitoses atypiques. On observe fréquemment des phénomènes d hémorragie et de nécrose directement liés à la taille tumorale. L analyse de la pièce fraiche lors de la section, retrouve la présence de structures internes lobulées ou nodulaires. Les aires périphériques des carcinomes médullaires sont le siège d une intense réaction lympho-plasmocytaire qui s étend bien au-delà du diamètre de la tumeur dans le tissu mammaire adjacent. 27

La réaction lympho-plasmocytaire doit intéresser la périphérie mais aussi s étendre de manière diffuse au sein de la tumeur. Dans la majorité des cas, cette réaction est limitée au stroma fibrovasculaire entre les zones syncytiales des cellules tumorales. Les éléments syncytiaux : occupent 75% des aires tumorales, et sont disposés en travées, nappes ou ilots dans lesquels des lignées de cellules sont bien distinctes (Figure 3). Cela peut parfois mimer un carcinome épidermoide peu différencié. On note un grade nucléaire peu différencié et des mitoses élevées (Figure 4) : les cellules contiennent des noyaux pleiomorphes avec épaisse chromatine et des nucléoles proéminents. Des nucléi pycnotiques dans les cellules dégénératives sont facilement retrouvés. Black distingue 3 grades nucléaires correspondant à des atypies marquées (grade 1), modérées (grade 2) et légères (grade 3). Il n y a pas de composante de carcinome intracanalaire dans le carcinome médullaire typique. c. Immunohistochimie : Les immunoglobulines de type médullaires. G prédominent dans les cancers Les cellules tumorales sont habituellement réactives aux cytokératines AE1/AE3 et CAM5.2. L immunohistochimie permet également la recherche des éléments suivants : 28

- Les récepteurs hormonaux : Un taux positif des récepteurs hormonaux était retrouvé dans 53% des cas de notre série. Dans la littérature, quelques cas de cancers médullaires (61) ont montré un taux faiblement positif de récepteurs hormonaux. Selon d autres études, l évolution du cancer médullaire du sein ne serait pas hormono-dépendante et le traitement hormonal ne serait pas indiqué compte tenu de la rareté des récepteurs hormonaux. (46, 31, 62-69) - Le statut HER2/neu ou Hercept-test réalisé uniquement chez 3 de nos patientes s est révélé négatif chez les 3 patientes. L Hercept-test est le plus souvent négatif dans le carcinome médullaire (94). - Les études immunophénotypiques de la P53 sont le plus souvent positives dans le carcinome médullaire du sein (94). Figure2 : Carcinome médullaire : Anaplasie nucléaire des cellules tumorales, nucléoles proéminents et bordures cellulaires mal définies donnant un aspect syncytial. 29

Figure 3 : Carcinome médullaire du sein : disposition des éléments syncytiaux en travées ou ilôts, séparées par une réaction lympho-plasmocytaire Figure 4 : Fort grossissement montrant la richesse en atypies cytonucléaires et en mitoses de la prolifération. (9) 30

2) Les formes médullaires atypiques : Les tumeurs d apparence médullaire mais dont l ensemble des critères ne sont pas réunis, ont été décrites par Ridolfi (7) et Fischer (31) sous le terme de «carcinome médullaire atypique». Une tumeur bien circonscrite peut être intégrée dans le groupe des tumeurs médullaires atypiques si au moins 25% de composante canalaire est retrouvée, alors que le reste de la tumeur présente des éléments de carcinomes médullaires (Figure 5). Les tumeurs composées de 10 à 75% de carcinome médullaire sont classées dans le groupe des carcinomes canalaires non spécifiques. Les variations de structure qui caractérisent les formes atypiques incluent : des éléments invasifs en bordure tumorale, une réaction lympho-plasmocytaire moindre, une cytologie nucléaire bien différenciée, des mitoses peu nombreuses et des aires glandulaires ou papillaires. Figure 5 : Carcinome médullaire atypique : Bien que les limites de la tumeur soient nettes, l infiltration fibreuse du stroma est plus importante que dans le carcinome médullaire typique. 31

3) Diagnostic différentiel : Il se pose essentiellement avec un carcinome canalaire infiltarnt à stroma inflammatoire, mais l architecture du carcinome canalaire infiltrant est trabéculaire et non syncitiale, et le stroma est plus abondant et fibreux. La distinction entre ces deux types de cancers est importante. En effet, le pronostic des formes médullaires vraies est plus favorable et l envahissement ganglionnaire axillaire est moins marqué. D. Clinique : Cliniquement, à l instar des autres cancers du sein, le carcinome médullaire du sein se présente généralement comme une masse unilatérale, souvent localisée dans les quadrants supérieurs, notamment dans le quadrant supéroexterne, arrondie, bien limitée, mobile évoquant une formation bénigne (32). La circonstance de découverte est le plus souvent l apparition d une tuméfaction perçue par la patiente. Dans la plupart des cas, la tumeur est palpable, sans adhérence aux plans profonds ni à la peau. Son aspect clinique est celui d un nodule indolore, de taille comprise entre 10 mm et 70 mm. Dans notre série la taille moyenne des nodules au moment du diagnostic est de 34 mm. La taille moyenne des nodules de notre série est donc relativement en deçà de la moyenne de la littérature. Mais un fait essentiel à préciser est que le carcinome médullaire se manifeste généralement d emblée par des nodules plutôt palpables, ce qui permet un diagnostic précoce et donc un pronostic favorable (33, 34). 32

E. Examens paracliniques : E. 1. Imagerie : 1) Mammographie : Dans les carcinomes médullaires, du fait du jeune âge des patientes, les seins sont généralement denses rendant parfois difficile l interprétation des mammographies, c est dire l intérêt du couple écho-mammographie dans le diagnostic de carcinome médullaire du sein. a. Caractères de l opacité tumorale : Le carcinome médullaire du sein est caractérisé par son aspect mammographique trompeur, faussement bénin, évoquant notamment un adénofibrome ou une tumeur phyllode bénigne. Il se présente classiquement comme une opacité bien circonscrite, revêtant rarement l aspect stellaire, grâce, en particulier, à un examen attentif qui décèle souvent de fines irrégularités de contour (1, 35-41). Dans la majorité des cas, la taille clinique est égale à la taille radiologique. Ce taux élevé de concordance radio-clinique va contre la notion qu un cancer du sein est classiquement plus gros cliniquement que ne le voudrait la mammographie. Cela s explique par le caractère nodulaire bien circonscrit du cancer médullaire. Dans notre série tous les cas de cancers médullaires se traduisaient en mammographie par une opacité nodulaire ronde ou ovalaire, de contours réguliers dans 57 % des cas, et mal limités dans 43 % des cas. 33

Les mêmes constations ont été faites à propos des 24 cas de la série de Meyer et al. (42) Les contours de l opacité tumorale du cancer médullaire sont parfois partiellement masqués par la présence de l infiltrat lympho-plasmocytaire (33, 42, 43). Le défect localisé qui en résulte constitue une zone effilochée (44, 33). Cet aspect pourrait expliquer le pourcentage non négligeable des opacités floues et stellaires rencontrées dans les cancers médullaires. Les caractères de l opacité nodulaire sont illustrés dans les figures : 6 A, 7 et 8. b. Halo péritumoral : Le halo péritumoral a longtemps été considéré comme un signe de bénignité jusqu à ce que Swann et al. (45) recensent 25 tumeurs malignes dans une série de 1000 cas de cancers mammaires, chez lesquels un halo péritumoral était présent. Ce signe radiologique s expliquerait selon cet auteur (45) par la déshydratation du tissu mammaire situé en périphérie de la tumeur ainsi que par le refoulement du tissu gras environnant. Dans le carcinome médullaire ce signe a rarement été vu. Dans notre série, le halo péritumoral n a été observé dans aucune image mammograhique. c. Rétraction et épaississement cutanés : La rétraction mammelonnaire et l épaississement cutané sont des signes rarement rencontrés dans la littérature. 34

d. Microcalcifications : Aucun des 21 cas de notre série ne renfermait de microcalcifications mammographisques. Nos résultats sont compatibles avec les résultats de la série de Meyer et al. (42). Tous les cas (24 cas) colligés dans cette série ne comportaient pas de microcalcifications. e. Plurifocalité : La plurifocalité du cancer médullaire, bien que moins fréquente, n est pas significativement différente de celle des autres carcinomes mammaires. Dans notre série on a noté, parmi les 21 patientes, un cas de bifocalité histologique et un cas de multifocalité. La série de Rapin et al. (32), à propos de 26 cas de carcinomes médullaires purs, faisant état de référence, comportait 2 cas de cancer médullaire multifocal. f. Bilatéralité : Les formes bilatérales ne sont pas plus fréquentes dans les cancers médullaires (2, 12, 46, 47). Dans notre série, aucun cas de bilatéralité n a été observé. Rapin et al. (32) en ont recensé 3 parmi leur 26 formes pures de carcinomes médullaires. Selon Hoeffken (33) ces formes bilatérales seraient plus fréquentes, Ridolfi (7) précise que l incidence des formes bilatérales est plus importante chez les patientes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein. g. Conclusions mammographiques : Le cancer médullaire du sein est plus souvent interprété à tort comme une tumeur bénigne. L étude suédoise d Ikeda et al. (48), portant sur les faux négatifs mammographiques de cancer du sein, montre que le cancer médullaire fait partie de ceux qui sont le plus souvent non-diagnostiqués comme lésions malignes. 35

2) Echographie : Selon les caractéristiques échographiques rapportées dans la littérature, les cancers médullaires se traduisent par une formation solide hypoéchogène, nodulaire, de contours réguliers dans la moitié des cas. Un renforcement postérieur des echos est noté dans 64,3% des cas (42, 44, 50-56). L absence d atténuation postérieure franche des échos ou leur renforcement postérieur résultent d une faible impédance acoustique de la tumeur. Elle s explique par la richesse de la composante épithéliale (55 à 75 %) dans le cancer médullaire par rapport à celle du tissu fibreux (25 à 45%), alors que dans les autres cancers du sein la composante épithéliale est de 30% et celle du tissu fibreux est de 70% (50, 53, 54) Les caractères échographiques du carcinome médullaire du sein sont illustrées dans les figures : 6B, 9, 10 et 11. 36

Figure 6 : A] Carcinome médullaire du sein ; image mammographique : opacité nodulaire arrondie bien limitée. Figure 6 : B] Carcinome médullaire du sein ; image échographique : masse hypoéchogène arrondie, bien limitée, légèrement hétérogène. 37

Figure 7 : Mammographie chez une femme de 48 ans avec une masse palpable et dont la biopsie a révélé un carcinome médullaire. Figure 8 : Image mammographique d un carcinome médullaire du sein, montrant une opacit nodulaire de contours réguliers. 38

Figure 9 : Image échograhique d un carcinome médullaire du sein : formation hypoéchogène bien limitée. Figure 10 : Carcinome médullaire du sein. Echographie: Masse solide ovale, régulière, hypoéchogène et finement hétérogène. (143) 39

Figure 11 : Image échographique d un carcinome médullaire atypique avec métaplasie cartilagineuse. 3) Imagerie par résonnance magnétique (IRM): L IRM trouve sa place en cas de seins denses à la recherche de la multifocalité et de la multicentricité. Dans les cancers médullaires du sein, l IRM est peu indiquée, elle est réservée aux cas où la tumeur serait mal évaluable par l imagerie standard, et en cas de suspicion de multifocalité ou de multicentricité remettant en cause un éventuel traitement conservateur. 40

E. 2. Diagnostic différentiel en imagerie: Le diagnostic différentiel du carcinome médullaire du sein est celui de toute opacité nodulaire. 1) Tumeurs bénignes : a. Kyste : Une opacité ronde est un kyste 3 fois sur 4 entre 40 et 60 ans. Souvent douloureux, le kyste survient en période pré-menstruelle et disparaît parfois lors du cycle suivant. Son apparition peut être rapide en moins de 12 heures. L échographie en fait facilement le diagnostic. Howel et al. (73) rapportent 5 cas de forme kystique de cancer médullaire. Ces formes sont de diagnostic difficile en raison de l âge jeune des patientes (toutes pré-ménopausées), de leur inocuité clinique et de l abondante composante inflammatoire présente dans le prélèvement d aspiration qui masque les cellules tumorales. De plus, contrairement au cancer papillaire, il n existe pas de végétation tissulaire pariétale pouvant faire évoquer le diagnostic. L échographie n étant pas contributive, la forme kystique du cancer médullaire risque d être interprétée comme un kyste inflammatoire. C est la ponction aspiration qui a permis d aboutir au diagnostic, les prélevements se sont révélés positifs dans 2 cas et suspects dans 3 cas. 41

b. Fibro- adénome : Une opacité ronde est un fibro-adénome 2 fois sur 3 avant 40 ans. Rien, en dehors d une croissance plus lente, ne permet de le différencier du carcinome médullaire sur le plan clinique. Radiologiquement, il s agit d une opacité de contours plus réguliers, de densité homogène, évoluant vers la calcification grossière en coquille d œuf. En échographie, sa forme ovalaire à grand axe horizontal serait un critère diagnostique. c. Autres tumeurs bénignes : - Les hématomes, les abcès et les galactocèles peuvent être différenciés grâce au contexte clinique ainsi qu à leur évolution au cours d un traitement d épreuve. - Les tumeurs phyllodes seraient une forme intermédiaire entre le fibroadénome et le sarcome. Ce sont des tumeurs volumineuses, de consistance dure et de croissance rapide, pouvant survenir chez les femmes jeunes. Elles évoluent vers la récidive. Le risque rare de dégénérescence sarcomateuse ne doit pas être négligé. Ses aspects radiologiques sont similaires à ceux du fibro-adénome et son caractère malin ne peut être apprécié définitivement que par l examen histologique de la pièce opératoire. 42

2) Tumeurs malignes : Les opacités rondes sont des tumeurs malignes dans 10% des cas à tout âge et dans 65% des cas après 60 ans. a. cancer papillaire intra-kystique : Les caractères cliniques et radiologiques sont ceux d un kyste. C est l âge de la patiente qui doit attirer l attention puisqu après 60 ans, les kystes bénins sont rares. L échographie montre une image arrondie liquidienne renfermant des végétations et/ou des débris nécrotiques intra-kystiques. Sa coque mince permet de le distinguer des autres cancers nécrosés d aspect kystique. L aspect hémorragique du prélèvement, l existence d une masse résiduelle après la ponction et le caractère récidivant sont des signes évocateurs de malignité. b. cancer colloïde : Les caractéristiques radio-échographiques sont celles d un kyste, c est la présence d une hétérogénicité ainsi que l âge avancé de la patiente qui font évoquer le diagnostic. Celui-ci ne peut être établi que grâce à la cytoponction. c. cancer canalaire infiltrant d aspect nodulaire : C est la plus fréquente des opacités rondes malignes. Elle intervient dans environ 10% des cas de cette forme histologique qui est la plus répandue (85% des cancers du sein). 43

Le diagnostic de malignité pourra être fait à la cytoponction. Il est souhaitable de le conforter par un diagnostic histologique car le cancer médullaire, du fait de ses particularités microscopiques, peut être pris à tort pour un cancer de forme commune très indifférencié de mauvais pronostic. d. sarcome : Son âge moyen de survenue (48 ans) est similaire à celui du cancer médullaire. C est une tumeur ferme, volumineuse, de croissance rapide et infiltrant parfois les plans cutanés. Son aspect mammographique bénin comporte parfois des calcifications. C est surtout l échographie qui permet l approche diagnostique en montrant une importante atténuation postérieure des échos. e. lymphome : Les signes inflammatoires, l adhérence cutanée, la plurifocalité ainsi que les signes systémiques sont une aide précieuse au diagnostic. L étude histologique nécessite de larges fragments biopsiques compte tenu de l infiltrat lymphoïde du stroma présent dans le cancer médullaire. Dans leur série, Rapin et al. (32) n ont pas pu trancher entre l origine lymphomateuse et carcinomateuse de cet infiltrat inflammatoire dans 4 cas. f. métastases mammaires : Les localisations secondaires d autres cancers sont très rares. Les plus fréquentes sont les métastases de mélanomes malins, de cancers génitaux, d hémopathies malignes et surtout de cancers mammaires controlatéraux. 44

F. Moyens de diagnostic histologique: Cytoponction, microbiopsie et macrobiopsie Il s agit de techniques interventionnelles non chirurgicales qui offrent la possibilité d avoir un diagnostic histologique qui reste le seul diagnostic de certitude. 1) La cytoponction éghoguidée : C est une technique dont la performance dépend du degré d expertise de l opérateur et du cytopathologiste. Cet examen simple, rapide et bien toléré par la patiente, fait ainsi apparaître une excellente sensibilité, mais est limité par le risque de prélèvement insuffisant de matériel cellulaire. Selon les données de la littérature, le cancer médullaire est en effet le cancer du sein qui, avec le cancer mucoide, a un très bon rendement diagnostique lors de la ponction à l aiguille fine (57, 58). Cela s explique par le caractère nodulaire circonscrit de la tumeur, ainsi que par sa palpabilité. Il faut cependant noter que la cytoponction ne permet pas de faire la différence entre le cancer non invasif et le cancer invasif, cette technique doit toujours être complétée par une biopsie (59). 2) Les biopsies percutanées : micro (18-12G) et macrobiopsies assistées par aspiration (11-8G) Plus fiables que la cytoponction, les biopsies percutanées ont une valeur diagnostique proche de celle de la biopsie chirurgicale. Lorsqu elles sont effectuées et interprétées par un opérateur et un cytologiste expérimentés, elles 45

permettent presque toujours une interprétation histologique du carcinome médullaire du sein et une appréciation du caractère invasif de la tumeur (60). Tous ces examens paracliniques ont pour but de confirmer le diagnostic de carcinome médullaire du sein, mais doivent être complétés par un bilan d extension pour détecter d éventuelles métastases et un bilan préopératoire en vue du geste chirurgical. 46

G. Bilan d extension et bilan préopératoire : 1) Bilan d extension ou bilan de la maladie : Il est admis que l évolution ganglionnaire axillaire homolatérale fait partie de la maladie locorégionale. Ainsi, dans notre série, l exploration du creux axillaire ne fait pas l objet d investigations très poussées en dehors de la mammographie et surtout l échographie qui explore le creux axillaire au même titre que l exploration du sein. Actuellement, l échographie peut intervenir en amont du ganglion sentinelle pour poser les indications respectives de celui-ci et de celle du curage ganglionnaire axillaire classique (71). L IRM est moins utilisée, car elle se révèle peu sensible pour les ganglions de taille inférieure à 10 mm et pour les micrométastases (72). D autres moyens permettent également d apprécier le statut ganglionnaire : La technique du ganglion sentinelle, la tomodensitométrie par émission de positrons, et la mammoscintigraphie. Ils ont une sensibilité satisfaisante mais restent peu utilisés dans ce contexte (71). Le bilan d extension métastatique viscéral n est réalisé qu après évaluation de la probabilité de métastases viscérales. Cette probabilité, au stade diagnostique initial, dépend de l extension locorégionale de la tumeur primaire. Selon certains auteurs (71), en préthérapeutique et en l absence de signes cliniques d appel pour les tumeurs opérables, il n y a pas d indication d imagerie. Celle-ci n est envisagée que dans les tumeurs localement évoluées et comprend : 47

Une radiographie du thorax qui permet la détection de métastases pleuropulmonaires. En cas de doute elle peut être complétée par la tomodensitométrie, plus sensible pour des lésions débutante. Une échographie hépatique à la recherche de métastases hépatiques. Secondairement une scanographie et des prélèvements guidés en cas de découverte de lésion isolée, en raison des faux positifs qui sont non négligeables à l échographie. Une scintigraphie osseuse qui est la méthode d imagerie la plus sensible pour la détection des métastases osseuses. L IRM et la biopsie osseuse n interviennent qu en deuxième intention, la première pour préciser l extension d une lésion osseuse et ses complications éventuelles (compression médullaire), la seconde pour le diagnostic d une lésion isolée. Le marqueur tumoral : Le CA 15-3 témoigne d une agressivité tumorale accrue.il serait significativement plus élevé dans les cancers médullaires que dans les carcinomes canalaires. (70) Dans notre étude, la radiographie pulmonaire et l échographie abdominale étaient réalisées systématiquement chez toutes les patientes, les autres examens n étaient demandés qu en cas de signe d appel. Ces bilans étaient négatifs chez toutes les patientes. Le CA 15-3 était élevé chez toutes les patientes. 48

2) Bilan du malade ou bilan préopératoire : Le bilan préopératoire doit être adapté à chaque patiente. Il doit comporter Un interrogatoire minutieux précisant les antécédents personnels médicaux et chirurgicaux, les traitements en cours et les éventuelles allergies, suivi d un examen clinique cardiovasculaire et pulmonaire mais aussi d un examen de la sphère ORL afin de détecter d éventuelles difficultés d intubation trachéale. Les examens paracliniques seront demandés en fonction des signes cliniques, à l exception de la radiographie pulmonaire qui sera réalisée systématiquement, car faisant partie du bilan d extension également. Les examens biologiques du bilan préopératoire (bilan préanesthésique) comportent une NFS avec taux des plaquettes, un ionogramme, un bilan de coagulation avec TP et TCA. Dans notre série, tous les examens préopératoires demandés n ont pas détecté d anomalies. H. Classification des cancers du sein : Le stade d un cancer du sein correspond à son degré d'extension. La détermination initiale du stade d un cancer permet d adapter le protocole thérapeutique et d évaluer le pronostic de la maladie. La classification principale permettant le "stading" des cancers du sein est la classification TNM. Cette classification est établie sur les données cliniques et radiologiques ou sur les données de l examen anatomopathologique post opératoire (ptnm). Elle se base sur 3 critères : - T : Taille de la tumeur primitive - N : Atteinte éventuelle des ganglions lymphatiques régionaux. - M : Présence éventuelle de métastases à distance. 49