Pour l'obtention du Doctorat en Médecine

UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT- ANNEE: 200 THESE N : Le carcinome medullaire du sein: A propos de 21 cas (Experience de l'ino) THESE Présentée et soutenue publiquement le :.. PAR Mlle. Amal ER-RACHDI Née le 15 Novembre 1983 à Rabat Pour l'obtention du Doctorat en Médecine MOTS CLES Carcinome Médullaire Sein Traitement - Pronostic. JURY Mr. S. BENJELLOUN Professeur de Chirurgie Générale Mr. H. HACHI Professeur Agrégé de Chirurgie Générale Mr. A. BOUGTAB Professeur Agrégé de Chirurgie Générale Mr. H. ERRIHANI Professeur d'oncologie Médicale PRESIDENT RAPPORTEUR JUGES

Je dédie cette thèse

A ma très chère mère Pour tout le bonheur que vous apportez à ma vie, pour toutes ces longues années où vous avez toujours été là, source d espoir et de tendresse, un refuge quand tout paraissait sombre et difficile. Nul mot ne saurait exprimer ma gratitude et mon amour pour vous. A mon père, mon idole Vous avez fait la personne que je suis, par vos efforts et votre soutien. Vos conseils, si précieux, ont su me guider vers les meilleurs choix. Je prie dieu pour être à la hauteur de vos attentes. Voyez en ce travail l expression de mon amour infini.

A mon petit frère adoré : Tes taquineries, tes bêtises, tes rires, ta présence me manquent. La distance nous sépare, mais ta place est intacte dans mon cœur. Je te souhaite une vie de réussites et de bonheur. A ma chère sœur Siham : Partager mes joies et mes peines avec toi est un grand plaisir dont je ne pourrais me passer. La vie serait tellement monotone sans tes plaisanteries et ta joie de vivre.

A la mémoire des mes grands-parents maternels et paternels. A mon oncle Mohamed Errachdi : Vous êtes un deuxième père pour nous. Savoir que nous pouvons compter sur vous est un grand réconfort. A mon oncle Mohamed Tazi et sa femme Cathy : Votre bienveillance et votre gentillesse m ont été précieux. Les moments passés avec vous sont si agréables. A mes tantes et mes oncles Jawad et Moncef. A tante Fettouma, Fatima Zahra, Meryem et Ihssane Ibn Ghazala. Merci pour votre présence à nos cotés.

A mes doux cousines préférées : Zineb Khtibari et Charifa Tazi. Pour tous les beaux moments qu on a passé ensemble à rire, à rêver et à refaire le monde à notre façon. Pour la nostalgie de nos rêves et nos disputes d enfants. Pour ces années de bonheur qu on aura encore à partager. A tous mes cousins et cousines. A toute la famille.

A Ghizlane El badaoui, Houda Oualil, Amine Mhamedi, Badr El Khattab, Ennajdi aziza, Zouhour Fadoukhair Votre amitié m est si précieuse. Votre soutien et votre présence m ont toujours été d un grand réconfort. A tous mes amis et collègues principalement : Fatima Zahra Jelloul, Nissrine Bouslihim, Mohamed Hajji, Fatima Zahra Azzaoui, Fatima Nait Boubker, Benrissoul wassima, Ahmed Elguazzar, Ali Ihabi, Fallah Zadeh Hassan, Belkhal Abdelmajid, Leila Rami, Amina Kissou, FatimaZahra Khouchilia, Amal Zniber, Fatma Zohra Asfalou, Hanane Abbadi, Omar Essaid. A Wafa Raffas : En souvenir de ces sept inoubliables années. A tous ceux qui ont participé de loin ou de près à ce travail A tous ceux qui m aiment.

Remerciem ents

A nôtre maître Président de thèse Mr le professeur SAMIR BENJELLOUN Professeur de Chirurgie générale INO Nous avons été très sensibles à la gentillesse et la cordialité de votre accueil. Nous sommes fiers de l honneur que vous nous faites en acceptant de présider notre jury de thèse. Nous vous remercions du grand honneur que vous nous avez fait en acceptant de nous encadrer dans ce travail. Votre enseignement a toujours suscité notre respect et notre intérêt. Veuillez trouver ici, l assurance de notre profond respect, notre reconnaissance et notre gratitude.

A nôtre maître, et Rapporteur de thèse Mr le professeur HAFID HACHI Professeur agrégé de Chirurgie générale INO Nous avons été très sensibles à la gentillesse et la cordialité de votre accueil. Nous sommes fiers de l honneur que vous nous faites en acceptant de siéger parmi les membres notre jury de thèse. Veuillez trouver ici, l assurance de notre profond respect, notre reconnaissance et notre gratitude.

A nôtre maître, et juge de thèse Mr le professeur Abdessalam BOUGTAB Professeur agrégé de Chirurgie générale. INO Nous vous remercions du grand honneur que vous nous faites en acceptant de siéger parmi les membres notre jury de thèse. Qu il nous soit permis de vous exprimer notre gratitude et notre profond respect. Veuillez nous permettre de vous formuler l assurance de notre haute considération et de notre sincère reconnaissance.

A nôtre maître, et juge de thèse Mr le professeur Hassan ERRIHANI Professeur d Oncologie médicale. INO Nous avons été très sensibles à la gentillesse et la cordialité de votre accueil. Nous sommes fiers de l honneur que vous nous faites en acceptant de siéger parmi les membres notre jury de thèse. Nous saisissons cette occasion pour vous exprimer notre haute estime, considération et gratitude.

Sommaire 1

INTRODUCTION... 6 I. HISTORIQUE... 8 II. PATIENTES ET METHODES... 9 III. TABLEAUX... 10 IV. RESULTATS... 19 V. DISCUSSION... 23 A. Epidémiologie... 23 1) Fréquence... 23 2) Age... 23 3) Antécédents familiaux... 24 B. Oncogénétique... 25 C. Anatomie pathologique... 26 1) Les cancers médullaires typiques... 26 a. Aspects macroscopiques... 26 b. Aspects microscopiques... 27 c. Immunohistochimie... 28 2) Les formes médullaires atypiques... 31 3) Diagnostic différentiel... 32 2

D. Clinique... 32 E. Examens paracliniques... 33 E. 1. Imagerie... 33 1) Mammographie... 33 2) Echographie... 36 3) Imagerie par résonnance magnétique (IRM)... 40 E. 2. Diagnostic différentiel en imagerie... 41 1) Tumeurs bénignes... 41 a. Kyste... 41 b. Fibro- adénome... 42 c. Autres tumeurs bénignes... 42 2) Tumeurs malignes... 43 a. cancer papillaire intra-kystique... 43 b. cancer colloïde... 43 c. cancer canalaire infiltrant d aspect nodulaire... 43 d. sarcome... 44 e. lymphome... 44 f. métastases mammaires... 44 3

F. Moyens de diagnostic histologique: Cytoponction, microbiopsie et macrobiopsie... 45 1) La cytoponction éghoguidée... 45 2) Les biopsies percutanées : micro (18-12G) et macrobiopsies assistées par aspiration (11-8G)... 45 G. Bilan d extension et bilan préopératoire... 47 1) Bilan d extension ou bilan de la maladie... 47 2) Bilan du malade ou bilan préopératoire... 49 H. Classification des cancers du sein... 49 I. Traitement... 52 I. 1. Les moyens... 53 1) La chirurgie... 53 a. La chirurgie conservatrice... 53 b. La chirurgie mutilante: mastectomie... 55 c. Procédé du ganglion sentinelle... 58 d. Procédés de la reconstruction mammaire... 60 2) La chimiothérapie et les nouvelles thérapeutiques ciblées... 63 3) L hormonothérapie... 66 4) La radiothérapie... 67 4

I. 2. Les indications... 68 1) La chirurgie... 68 2) La chimiothérapie... 69 3) L hormonothérapie... 70 4) La radiothérapie... 70 J. Pronostic... 71 1) Facteurs pronostiques... 71 2) Résultats carcinologiques... 75 Conclusion... 76 Résumé... 79 Bibliographie... 85 5

Introduction 6

Le cancer du sein demeure le cancer le plus fréquent dans les pays occidentaux où il atteint une femme sur huit. L imagerie mammaire occupe une place de premier plan puisqu elle intervient dans le dépistage, le diagnostic et la surveillance des cancers du sein. Bien que des techniques modernes telles que le scanner et l IRM semblent apporter une contribution intéressante, la mammographie et l échographie mammaire permettent dans la majorité des cas de conclure en faveur de la bénignité ou de la malignité, à condition que l examen clinique soit bien mené. Celui-ci constitue un élément fondamental du diagnostic. Au cours de ces dernières années, le volet anatomopathologique, dans le cancer du sein, a connu un essor considérable, notamment grâce à l immunohistochimie par l étude des récepteurs hormonaux et le test à l Herceptique, ce qui a ouvert la voie à de nouveaux axes thérapeutiques. Le cancer médullaire, décrit pour la première fois par Foote et Moore en 1949 est un cancer rare, rencontré dans moins de 5% des cas dans la majorité des séries. Il suscite un vif intérêt diagnostique car son pronostic est favorable et son potentiel métastatique faible. Il soulève à son sujet de nombreuses controverses sur sa fréquence, ses indications thérapeutiques et son pronostic. Ses caractères radiologiques méritent d être précisés d autant plus qu ils sont souvent trompeurs, puisque le cancer médullaire se présente fréquemment comme une opacité ronde évoquant la bénignité. Ce travail rétrospectif, concerne une série de 21 cas de cancers médullaires, se propose d étudier les caractères mammographiques et échographiques de ce type de cancer invasif du sein, et de passer en revue les différentes options thérapeutiques et de dégager les facteurs pronostiques. Nos résultats seront discutés à la lumière des données de la littérature. 7

I. HISTORIQUE La diversité histologique des cancers du sein est connue depuis le siècle dernier. En 1940 : Ewing individualise un type particulier d adénocarcinome mammaire, par sa forme arrondie et sa faible proportion à envahir les ganglions axillaires. Toujours en 1940 : Ackerman et Del Regato désignent la même tumeur sous le terme de «cancer papillaire», ce qui créera une certaine confusion pendant quelques années. Leur mérite est d insister sur la rareté des métastases. En 1943 : Geschicker décrit un cancer du sein d un type particulier, de bon pronostic à long terme, il est le premier à mettre l accent sur la fréquence de l infiltrat lymphoide. En 1946 : Foote et stewart font les mêmes constatations En 1949 : Moore et Foote établissent les premières corrélations anatomo-cliniques, en reprenant les critères histologiques de Geschicker. En utilisant les dossiers du Sloane Kettering Memorial Hospital de New York, ils individualisent le «cancer médullaire à stroma lymphoide». Dans leur série, la survie à 5ans de 52 patientes était de 82.7%, ce taux étant significativement supérieur à la moyenne de cette époque. En 1956 : Richardson confirme les travaux de Moore et Foote, mais le terme de cancer médullaire du sein est déjà consacré par l usage. 8

II. PATIENTES ET METHODES Nous avons mené une étude rétrospective portant sur toutes les patientes atteintes d un carcinome médullaire du sein à l institut national d oncologie (INO) de Rabat de Janvier 2000 à Décembre 2005. Au total ; vingt et un cas de carcinome médullaire du sein ont été colligés soit 2% des cancers mammaires traités durant cette même période On a inclu dans cette étude toutes les patientes ayant un diagnostic histologiquement prouvé de carcinome médullaire et qui ont reçu à l INO un traitement anticancéreux spécifique. Toutes les patientes ont bénéficié préalablement d un bilan complet de la maladie et d un bilan préopératoire. En effet, une mammographie et une échographie mammaire ainsi qu une analyse des récepteurs hormonaux par immunohistochimie ont été réalisées chez toutes les patientes. Un bilan à distance de la maladie comprenant une radiographie pulmonaire, une échographie abdominale et un dosage sérique de Ca15-3 a été fait systématiquement chez toutes les patientes. Les autres examens radiologiques (scintigraphie osseuse ; tomodensitométrie cérébrale...) ont été demandés uniquement en cas de signes d appel. Aucune patiente n était métastatique au moment du diagnostic. Toutes les données existantes ont été notées et analysées. Les informations manquantes faisant partie des éléments d analyse de l étude ont été complétées de façon prospective. 9

III. TABLEAUX SOMMAIRE DES TABLEAUX : TABLEAU 1 : CLASSIFICATION INTERNATIONALE DES TUMEURS DU SEIN ( OMS 1987 ) TABLEAU 2 : CRITERES HISTOLOGIQUES DE RIDOLFI TABLEAU 3 : DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES ET CLINIQUES TABLEAU 4 : DONNEES DU TRAITEMENT TABLEAU 5 : DONNEES HISTOPATHOLOGIQUES DE LA PIECE OPERATOIRE TABLEAU 6 : MODALITES DE LA CHIMIOTHERAPIE TABLEAU 7 : DONNEES DE L EVOLUTION DES PATIENTES 10

TABLEAU 1 : CLASSIFICATION INTERNATIONALE DES TUMEURS DU SEIN DE L OMS 1987 Tumeurs épithéliales A. Bénignes 1. Papillome intra-canalaire 2. Adénome du mamelon 3. Adénome a. Tubuleux b. Lactant 4. Autres B. Malignes 1. Non infiltrante a. Carcinome intra-canalaire b. Carcinome lobulaire in situ 2. Infiltrantes a. Carcinome canalaire infiltrant b. Carcinome canalaire infiltrant avec composante intracanalaire prédominante c. Carcinome lobulaire infiltrant d. Carcinome mucineux e. Carcinome médullaire f. Carcinome papillaire 11

g. Carcinome tubuleux h. Carcinome adénoide kystique i. Carcinome sécrétant (juvénile) j. Carcinome apocrine k. Carcinome métaplasique De type épidermoide De type à cellules fusiformes De type chondroide et osseux De type mixte l. Autres 3. Maladies de Paget du mamelon Tumeurs épithéliales et conjonctives mixtes A. Fibroadénomes B. Tumeur phyllode C. Carcinosarcome Tumeurs diverses A. Tumeurs des parties molles B. Tumeurs cutanées C. Tumeurs des tissus hématopoiétiques et lymphoides Tumeurs non classées Dysplasie mammaire / maladie fibro-kystique 12

TABLEAU 2 : CRITERES HISTOLOGIQUES DE RIDOLFI Le cancer médullaire typique requiert tous les critères suivants : 1. croissance syncytiale prédominante ( > 75% ) 2. marge tumorale complètement circonscrite en microscopie 3. absence de composante intra-canalaire 4. infiltrat mononucléé diffus du stroma, modéré à important 5. anomalies nucléaires de grade 1 ou 2 6. absence de carctère microglandulaire Le cancer médullaire atypique requiert 2 à 3 critères typiques ; dont croissance syncytiale prédominante ; associés à l un des critères atypiques suivants : 2. marge tumorale montrant une infiltration localisée ou prédominante 3. composante intra-canalaire présente ou prédominante 4. infiltrat mononucléé du stroma faible ou négligeable 5. anomalies nucléaires de grade 3 6. présence de caractères microglandulaires Cancer non médullaire 1. croissance syncytiale de < 75% et/ou présence d au moins 3 critères atypiques 13

Cas Age (ans) TABLEAU 3 : DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES, CLINIQUES ET RADIOLOGIQUES Ménopause Délai médian de consultation (mois) TNM Mammographie O.N. BL 1 39 0 6 T3N0M0 + - 2 46 0 9 T3N0M0 - + 3 47 1 1 T1N0M0 - + 4 62 1 10 T2N2M0 - + 5 44 1 3 T3N1M0 + - 6 42 0 24 T1N0M0 + - 7 40 0 6 T3N0M0 + - 8 36 0 2 T2N0M0 - + 9 38 0 12 T2N1M0 - + 10 44 0 3 T2N0M0 + - 11 51 1 5 T3N0M0 - + 12 45 0 7 T3N1M0 - + 13 38 0 3 T2N0M0 + - 14 28 0 3 T2N1M0 + - 15 31 0 12 T2N0M0 + - 16 40 0 2 T2N1M0 + - 17 44 0 2 T2N0M0 + - 18 50 1 2 T3N0M0 - + 19 53 1 3 T2N0M0 - + 20 48 1 2 T2N0M0 + - 21 26 0 3 T1N0M0 + - Légendes : OP : Opacité nodulaire BL : Bien limitée ML : Mal limitée + : Oui - : Non O.N ML 14

TABLEAU 4 : DONNEES DU TRAITEMENT Cas Chirurgie Chimiothérapie Radiothérapie Hormonottt 1 Conservatrice + + + 2 Patey + + + 3 Conservatrice - + - 4 Patey + + - 5 Patey + + + 6 Conservatrice + + - 7 Patey + + - 8 Patey + + + 9 Patey + + Castration rad 10 Patey + + - 11 Conservatrice + + + 12 Patey + + - 13 Conservatrice + + + 14 Patey + + - 15 Patey + + + 16 Patey + + + 17 Patey + + - 18 Patey + + + 19 Conservatrice + + - 20 Conservatrice + + - 21 Conservatrice + + + Légendes : + : Administrée - : Non administrée 15

TABLEAU 5 : DONNEES HISTOPATHOLOGIQUES DE LA PIECE OPERATOIRE Cas Taille Histologie GG Immunohistochimie RH HER 1 3 2,5 2 Médul. typ 2N+ /10 40 40 NF 2 10 Médul. typ 13N- /13 10 50 NF 3 1 Médul. typ 12N- /12 - - - 4 5 5 3 Médul. typ 11N- /17 - - NF 5 6 5 Médul. typ 1N+ /16-30 NF 6 1 Médul. typ 5N- /5 - - NF 7 7 Médul. typ 2N+ /17 - - NF 8 3 2 1,5 Médul. atyp 1N+ /9 100 - NF 9 4 Médul. atyp 1N+ /9 100 - NF 10 3 Médul. typ 1N+ /18 - - NF 11 5 4 4 Médul. atyp 25N- /25-70 NF 12 6 4,5 4 Médul. typ 9N+ /18 - - NF 13 2 Médul. typ 13N- /13 80 - NF 14 1 1 Médul. typ 2N+ /14 - - NF 15 5 2 Médul. typ 12N- /12 15 70 NF 16 2 5 Médul. typ 7N+ /14 20 40-17 2,5 2 Médul. typ 10N- /10 - - NF 18 4 Médul. typ 17N- /17 10 60-19 2 1,5 1,2 Médul. atyp 10N- /10 - - NF 20 3 1,5 1,5 Médul. typ 16N- /16 - - NF 21 1,5 2 Médul. typ 3N+ /15-90 NF Taille : Taille de la tumeur Médul. typ.: Carcinome médullaire typique. Médul. atyp. : Carcinome médullaire atypique. GG: Nombre de ganglions envahis ou non / nombre de ganglions prélevés N+ : ganglions envahis N-: ganglions non envahis RH : Récepteurs hormonaux RE: Récepteurs oestrogéniques RP : Récepteurs progestéroniques HER2 : Expression du Her2neu NF : Non fait -: Négatif +: Positif RE RP 16

TABLEAU 6 : MODALITES DE LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Cas Chimiothérapie Protocoles Cycles Réponse 1 + FEC 4 bonne 2 + FEC 6 bonne 3 NF 4 + FEC 6 bonne 5 + AC 60 6 bonne 6 + CMF 6 bonne 7 + CMF 6 bonne 8 + CMF 6 bonne 9 + CMF 6 bonne 10 + CMF 6 bonne 11 + AC 60 6 bonne 12 + AC 60 6 bonne 13 + AC 60 6 bonne 14 + AC 60 6 bonne 15 + AC 60 6 bonne 16 + AC 60 6 bonne 17 + AC 60 6 bonne 18 + AC 60 6 bonne 19 + AC 60 6 bonne 20 + FEC 6 bonne 21 + AC 60 6 bonne +: Administrée ; FEC: Epirubicine à 100 mg/m2, Cyclophosphamide à 500mg/m2, 5 fluorouracile à 500mg/m2 CMF: Cyclophosphamide à 500mg/m2, Méthotrexate à 50mg/m2, 5 Fluorouracile à 500mg/m2. AC 60 : Doxorubicine à 60mg/m2, Cyclophosphamide 600mg/m2 17

TABLEAU 7 : DONNEES DE L EVOLUTION DES PATIENTES Cas Récidives Métastases Recul (mois) 1 0 0 40 2 0 0 42 3 0 0 5 4 0 0 5 0 0 32 6 0 0 72 7 0 0 67 8 0 0 48 9 0 0 59 10 0 0 54 11 0 0 10 12 0 0 12 13 0 0 6 14 0 0 14 15 0 0 9 16 0 0 20 17 0 0 5 18 0 0 5 19 0 0 4 20 0 0 14 21 0 0 18 18

IV. RESULTATS Au total, notre étude compte vingt et un cas de carcinomes médullaire du sein qui ont été colligés soit 2 % des cancers mammaires traités durant la même période. La médiane d âge était de 42,4 ans avec des extrêmes de 26 à 62 ans. Le tiers des patientes était ménopausé. Le délai médian de consultation était de 5,7 mois (1 mois 24 mois). La taille clinique initiale de la tumeur était comprise entre 2 et 5 cm (T2) dans la moitié des cas. Le bilan initial de la maladie comportait : Une mammographie où la tumeur revêtait l aspect d une opacité nodulaire bien limitée sans microcalcifications chez 12 patientes (57%) et mal limitée sans microcalcifications chez 9 patientes (43 %). Une échographie qui a objectivé une formation solide hypoéchogène nodulaire dans tous les cas. Un certain nombre de patientes avaient bénéficié d une biopsie en dehors de l INO (71%). Les autres patientes ont bénéficié d un examen extemporané (29 %) Le bilan à distance comprenait une radiographie pulmonaire et une échographie hépatique ainsi qu un dosage sérique de Ca15-3. La scintigraphie était réalisée en cas de signes d appel. Aucune patiente n était métastatique au moment du diagnostic. Toutes nos patientes ont bénéficié d une chirurgie première. 19

Une chirurgie conservatrice d emblée a été réalisée chez 8 patientes (38%) alors qu une mastectomie totale avec curage ganglionnaire (type Patey) a concerné 13 patientes (62%). Ce geste radical a été proposé en raison soit d une contre-indication à un traitement conservateur (multifocalité, siège et taille de la tumeur ) soit à cause du refus de certaines patientes qui préféraient la mastectomie. Les données de la pièce opératoire ont révélé: - Un aspect médullaire typique retrouvé dans 81% des cas, tandis que dans 19% des cas il s agissait d un carcinome médullaire atypique. - Le nombre moyen des ganglions prélevés était de 14,5 ganglions (de 5 à 25 ganglions) et un envahissement ganglionnaire histologique a été retrouvé chez 10 patientes soit 47% des cas. - Dans les cas de carcinomes médullaires typiques (17 patientes), le nombre moyen des ganglions prélevés était de 14 ganglions, et un taux d envahissement ganglionnaire de 47 % a été retrouvé. - Dans les cas de carcinomes médullaires atypiques ( 4 patientes), le nombre moyen des ganglions prélevés était de 13 ganglions, ces ganglions étaient envahis chez 2 patientes (50% des carcinomes médullaires atypiques) L analyse des récepteurs hormonaux par étude immunohistochimique a montré la négativité des récepteurs oestrogéniques et/ou progestéroniques, définie par un taux inférieur à 10% dans 76% des cas. Les deux récepteurs ont été positifs chez uniquement 5 patientes (soit 23,8 %). 20

Le statut Her2neu a été évalué chez 3 patientes uniquement, pour lesquelles il était négatif. Depuis ces 2 dernières années, l Hercept-test est réalisé de manière quasi systématique. Les suites postopératoires étaient simples, cependant nous avons relevés : 2 cas de lymphocèle (soit 9,5 %) qui ont bien évolué après des ponctions itératives, 2cas d infection qui ont bien évolué également après des soins quotidiens, et 1 cas de lymphoedème (4,76%) d allure modérée et sans grande gêne et qui a été pris en charge en kinésithérapie. Une chimiothérapie adjuvante a été administrée dans tous les cas à l exception d une patiente qui avait refusé toute thérapeutique adjuvante. Les protocoles à base d anthracyclines AC60 (Doxorubicine 60mg/m2 et cyclophosphamide : 600mg/m2) et FEC 100 (Epirubicine 100 mg/m2, cyclophosphamide 500mg/m2 et 5 fluorouracile 500mg/m2) ont été réalisés chez 15 patientes (76%) alors qu une chimiothérapie type CMF (cyclophosphamide 500mg/m2, Méthotrexate 50mg/m2 et 5 fluorouracile 500mg/m2) a été administrée chez 5 patientes (24%) en cas de contre indication cardiaque aux anthracyclines, ou de la non disponibilité des anthracyclines. Une radiothérapie post-opératoire a été réalisée chez toutes nos patientes. Elle était systématique après le traitement chirurgical conservateur. Les champs d irradiation comportaient la paroi et les aires ganglionnaires (chaîne mammaire interne, sus claviculaire et axillaire si curage absent ou insuffisant). Après une mastectomie radicale, la radiothérapie était réalisée lorsque la taille tumorale dépassait 5cm et/ou en cas d envahissement 21

ganglionnaire axillaire histologique et/ou lorsque les limites chirurgicales étaient envahies ou marginales. Toutes les patientes avec un statut positif des récepteurs hormonaux (11/21 soit 53%) ont reçu une hormonothérapie adjuvante. Cette dernière était à base de Tamoxifène dans 10 cas alors qu une castration radique était réalisée chez une patiente encore réglée avec des antécédents de thrombose des membres inférieurs. Parmi les 7 patientes ménopausées, 5 d entre elles avaient des récepteurs hormonaux négatifs. Chez les deux autres patientes, un traitement par Tamoxifene a été réalisé plutôt que les antiaromatases en raison d un niveau socio-économique bas ne permettant pas aux patientes de se procurer ces molécules. Toutes les patientes ont été régulièrement suivies après la fin de la chimiothérapie et la radiothérapie adjuvantes. Un examen clinique complet, Une radiographie pulmonaire, une échographie hépatique ainsi que le dosage sérique du Ca15-3 ont été réalisés tous les 3 mois durant les deux premières années puis tous les 6 mois pendant les 3 années qui suivaient. La mammographie +/- échographie mammaire a été demandée de façon annuelle. Le recul médian du suivi de nos patientes était de 32 mois (5-72 mois). Aucun cas de récidive locale ou métastatique n a été détecté et aucun cas de décès n a été déploré. 22

V. DISCUSSION A. Epidémiologie : 1) Fréquence : Le carcinome médullaire du sein est rare. Il représente 5 à 7 % des carcinomes mammaires (1). Ce type de cancer est plus fréquent chez les femmes de race noire (2, 3, 4, 5). Chez l homme, il représente 0.7% de la totalité des cancers du sein (6). Dans notre série, nous avons colligé 21 cas de carcinomes médullaires sur une période de 5 ans, soit 2% des cancers mammaires répertoriés pendant cette période. 2) Age : Les carcinomes médullaires du sein sont habituellement observés chez les femmes jeunes (7, 8). L âge moyen au moment du diagnostic se situe entre 46 et 54 ans selon les séries (9). Dans notre série, les mêmes résultats sont retrouvés : l âge moyen est de 42,4 ans avec des extrêmes de 26 à 62 ans. Kroupis (10) rapporte que 11% des cancers du sein des femmes de moins de 35 ans étaient des formes médullaires. Ce phénomène s explique probablement par un délai de plus en plus court entre le début des symptômes et la première consultation. C est le fruit de la sensibilisation des femmes à l auto-palpation et au dépistage radio-clinique, d autant plus que le cancer médullaire du sein se présente le plus souvent comme une masse palpable. 23

3) Antécédents familiaux : La fréquence des antécédents familiaux de néoplasie mammaire des cancers médullaires ne différe pas de celle observée dans les autres formes histologiques de cancer du sein. Elle serait plus fréquente chez les mères et moins fréquentes chez les sœurs selon Rosen et al. (11) Cependant, les études épidémiologiques menées par Erdeich (12) et Claus (2) sur la relation entre les types histologiques des cancers du sein et la fréquence des antécédents familiaux ne montrent pas de particularité dans le cancer médullaire. Par contre, Burki et al. (13) ont démontré une fréquence accrue d antécédents familiaux de cancers autres que mammaires associés au carcinome médullaire concernant en particulier les cancers de l estomac, de l utérus et le mélanome malin. De même, Ridolfi (7) a montré que l association du carcinome médullaire du sein et une histoire familiale se voit dans 14% des cas. 24

B. Oncogénétique : L association du carcinome médullaire du sein avec une histoire familiale de cancer du sein, serait due à la présence de certains gènes de sensibilité chez les patientes avec un carcinome médullaire (14-17). En effet, plusieurs études (14-17) ont rapporté une plus grande incidence des mutations des gènes BRCA 1 et 2 dans cette forme histologique par rapport aux autres formes de cancers du sein. Cette dernière décennie, des rapports divers dans la littérature ont caractérisé les mutations BRCA1 associées aux tumeurs du sein et ont décrit des caractéristiques cliniques et pathologiques qui ressemblent aux caractéristiques précédemment documentées dans le cancer du sein médullaire typique (15-19). Ces caractéristiques incluent l'âge plus jeune au moment du diagnostic, les caractéristiques histologiques tumorales de haut grade, le pléomorphisme nucléaire et le taux hautement prolifératif (14-16, 18, 20). Les mutations BRCA1 ont aussi été directement corrélées avec la positivité de la p53 (21, 22) et un taux bas ou négatif des récepteurs hormonaux (ER/PR) (22, 23, 24, 25). Malgré le fait que le cancer médullaire soit associé à des facteurs pronostiques péjoratifs, le pronostic reste très favorable pour ce type de cancer mammaire. (14, 16, 26-29). Toutes ces données proposent, tenant compte du rôle des mutations BRCA dans la prédisposition génétique pour le cancer médullaire du sein, des informations de valeur sur l'étiologie et le caractère héréditaire de ce type de cancer. 25

C. Anatomie pathologique : 1) Les cancers médullaires typiques : Selon la définition de l O.M.S (30), il s agit de «carcinomes bien limités, constitués de cellules peu différenciées dans un stroma peu abondant, avec une intense infiltration lymphoïde. Les cellules tumorales sont grandes, avec des noyaux vésiculeux, de gros nucléoles et des limites cytoplasmiques imprécises. L architecture habituelle est faite de plages et travées anastomotiques sans structure glanduliforme. Les limites de la tumeur doivent être histologiquement arrondies, refoulant les tissus voisins sans les pénétrer ni s y infiltrer». a. Aspects macroscopiques : L analyse morphologique montre le plus fréquemment une tumeur ronde, mobile, bien circonscrite, de coloration jaune chamois sur la tranche de section. Son aspect simule un adénofibrome (Figure 1). Figure 1 : Aspect macroscopique d une tranche de section d un carcinome médullaire du sein. 26

b. Aspects microscopiques : Le diagnostic histologique impose des critères très stricts qui ont été étudiés en détail par Ridolfi (7). Ces critères de Ridolfi sont au nombre de 5 : 1: une bonne limitation histologique 2: une architecture syncitiale 3: l absence de différenciation tubuleuse 4: un pléomorphisme nucléaire modéré ou élevé avec des monstruosités ou des éléments plurinucléés 5: un stroma inflammatoire diffus constitué essentiellement de lymphocytes B. On observe une prolifération tumorale d aspect syncitial, avec anastomose de larges plages de cellules aux limites cytoplasmiques indistinctes (Figure 2). Cet agencement doit constituer 75% ou plus de la tumeur. Il doit être parfaitement distingué de l aspect trabéculaire des carcinomes canalaires infiltrants, dont les travées tumorales sont étroites, faites de cellules aux limites cytoplasmiques nettes. L anysocaryose est majeure, avec présence de cellules géantes malignes et mitoses atypiques. On observe fréquemment des phénomènes d hémorragie et de nécrose directement liés à la taille tumorale. L analyse de la pièce fraiche lors de la section, retrouve la présence de structures internes lobulées ou nodulaires. Les aires périphériques des carcinomes médullaires sont le siège d une intense réaction lympho-plasmocytaire qui s étend bien au-delà du diamètre de la tumeur dans le tissu mammaire adjacent. 27

La réaction lympho-plasmocytaire doit intéresser la périphérie mais aussi s étendre de manière diffuse au sein de la tumeur. Dans la majorité des cas, cette réaction est limitée au stroma fibrovasculaire entre les zones syncytiales des cellules tumorales. Les éléments syncytiaux : occupent 75% des aires tumorales, et sont disposés en travées, nappes ou ilots dans lesquels des lignées de cellules sont bien distinctes (Figure 3). Cela peut parfois mimer un carcinome épidermoide peu différencié. On note un grade nucléaire peu différencié et des mitoses élevées (Figure 4) : les cellules contiennent des noyaux pleiomorphes avec épaisse chromatine et des nucléoles proéminents. Des nucléi pycnotiques dans les cellules dégénératives sont facilement retrouvés. Black distingue 3 grades nucléaires correspondant à des atypies marquées (grade 1), modérées (grade 2) et légères (grade 3). Il n y a pas de composante de carcinome intracanalaire dans le carcinome médullaire typique. c. Immunohistochimie : Les immunoglobulines de type médullaires. G prédominent dans les cancers Les cellules tumorales sont habituellement réactives aux cytokératines AE1/AE3 et CAM5.2. L immunohistochimie permet également la recherche des éléments suivants : 28

- Les récepteurs hormonaux : Un taux positif des récepteurs hormonaux était retrouvé dans 53% des cas de notre série. Dans la littérature, quelques cas de cancers médullaires (61) ont montré un taux faiblement positif de récepteurs hormonaux. Selon d autres études, l évolution du cancer médullaire du sein ne serait pas hormono-dépendante et le traitement hormonal ne serait pas indiqué compte tenu de la rareté des récepteurs hormonaux. (46, 31, 62-69) - Le statut HER2/neu ou Hercept-test réalisé uniquement chez 3 de nos patientes s est révélé négatif chez les 3 patientes. L Hercept-test est le plus souvent négatif dans le carcinome médullaire (94). - Les études immunophénotypiques de la P53 sont le plus souvent positives dans le carcinome médullaire du sein (94). Figure2 : Carcinome médullaire : Anaplasie nucléaire des cellules tumorales, nucléoles proéminents et bordures cellulaires mal définies donnant un aspect syncytial. 29

Figure 3 : Carcinome médullaire du sein : disposition des éléments syncytiaux en travées ou ilôts, séparées par une réaction lympho-plasmocytaire Figure 4 : Fort grossissement montrant la richesse en atypies cytonucléaires et en mitoses de la prolifération. (9) 30

2) Les formes médullaires atypiques : Les tumeurs d apparence médullaire mais dont l ensemble des critères ne sont pas réunis, ont été décrites par Ridolfi (7) et Fischer (31) sous le terme de «carcinome médullaire atypique». Une tumeur bien circonscrite peut être intégrée dans le groupe des tumeurs médullaires atypiques si au moins 25% de composante canalaire est retrouvée, alors que le reste de la tumeur présente des éléments de carcinomes médullaires (Figure 5). Les tumeurs composées de 10 à 75% de carcinome médullaire sont classées dans le groupe des carcinomes canalaires non spécifiques. Les variations de structure qui caractérisent les formes atypiques incluent : des éléments invasifs en bordure tumorale, une réaction lympho-plasmocytaire moindre, une cytologie nucléaire bien différenciée, des mitoses peu nombreuses et des aires glandulaires ou papillaires. Figure 5 : Carcinome médullaire atypique : Bien que les limites de la tumeur soient nettes, l infiltration fibreuse du stroma est plus importante que dans le carcinome médullaire typique. 31

3) Diagnostic différentiel : Il se pose essentiellement avec un carcinome canalaire infiltarnt à stroma inflammatoire, mais l architecture du carcinome canalaire infiltrant est trabéculaire et non syncitiale, et le stroma est plus abondant et fibreux. La distinction entre ces deux types de cancers est importante. En effet, le pronostic des formes médullaires vraies est plus favorable et l envahissement ganglionnaire axillaire est moins marqué. D. Clinique : Cliniquement, à l instar des autres cancers du sein, le carcinome médullaire du sein se présente généralement comme une masse unilatérale, souvent localisée dans les quadrants supérieurs, notamment dans le quadrant supéroexterne, arrondie, bien limitée, mobile évoquant une formation bénigne (32). La circonstance de découverte est le plus souvent l apparition d une tuméfaction perçue par la patiente. Dans la plupart des cas, la tumeur est palpable, sans adhérence aux plans profonds ni à la peau. Son aspect clinique est celui d un nodule indolore, de taille comprise entre 10 mm et 70 mm. Dans notre série la taille moyenne des nodules au moment du diagnostic est de 34 mm. La taille moyenne des nodules de notre série est donc relativement en deçà de la moyenne de la littérature. Mais un fait essentiel à préciser est que le carcinome médullaire se manifeste généralement d emblée par des nodules plutôt palpables, ce qui permet un diagnostic précoce et donc un pronostic favorable (33, 34). 32

E. Examens paracliniques : E. 1. Imagerie : 1) Mammographie : Dans les carcinomes médullaires, du fait du jeune âge des patientes, les seins sont généralement denses rendant parfois difficile l interprétation des mammographies, c est dire l intérêt du couple écho-mammographie dans le diagnostic de carcinome médullaire du sein. a. Caractères de l opacité tumorale : Le carcinome médullaire du sein est caractérisé par son aspect mammographique trompeur, faussement bénin, évoquant notamment un adénofibrome ou une tumeur phyllode bénigne. Il se présente classiquement comme une opacité bien circonscrite, revêtant rarement l aspect stellaire, grâce, en particulier, à un examen attentif qui décèle souvent de fines irrégularités de contour (1, 35-41). Dans la majorité des cas, la taille clinique est égale à la taille radiologique. Ce taux élevé de concordance radio-clinique va contre la notion qu un cancer du sein est classiquement plus gros cliniquement que ne le voudrait la mammographie. Cela s explique par le caractère nodulaire bien circonscrit du cancer médullaire. Dans notre série tous les cas de cancers médullaires se traduisaient en mammographie par une opacité nodulaire ronde ou ovalaire, de contours réguliers dans 57 % des cas, et mal limités dans 43 % des cas. 33

Les mêmes constations ont été faites à propos des 24 cas de la série de Meyer et al. (42) Les contours de l opacité tumorale du cancer médullaire sont parfois partiellement masqués par la présence de l infiltrat lympho-plasmocytaire (33, 42, 43). Le défect localisé qui en résulte constitue une zone effilochée (44, 33). Cet aspect pourrait expliquer le pourcentage non négligeable des opacités floues et stellaires rencontrées dans les cancers médullaires. Les caractères de l opacité nodulaire sont illustrés dans les figures : 6 A, 7 et 8. b. Halo péritumoral : Le halo péritumoral a longtemps été considéré comme un signe de bénignité jusqu à ce que Swann et al. (45) recensent 25 tumeurs malignes dans une série de 1000 cas de cancers mammaires, chez lesquels un halo péritumoral était présent. Ce signe radiologique s expliquerait selon cet auteur (45) par la déshydratation du tissu mammaire situé en périphérie de la tumeur ainsi que par le refoulement du tissu gras environnant. Dans le carcinome médullaire ce signe a rarement été vu. Dans notre série, le halo péritumoral n a été observé dans aucune image mammograhique. c. Rétraction et épaississement cutanés : La rétraction mammelonnaire et l épaississement cutané sont des signes rarement rencontrés dans la littérature. 34

d. Microcalcifications : Aucun des 21 cas de notre série ne renfermait de microcalcifications mammographisques. Nos résultats sont compatibles avec les résultats de la série de Meyer et al. (42). Tous les cas (24 cas) colligés dans cette série ne comportaient pas de microcalcifications. e. Plurifocalité : La plurifocalité du cancer médullaire, bien que moins fréquente, n est pas significativement différente de celle des autres carcinomes mammaires. Dans notre série on a noté, parmi les 21 patientes, un cas de bifocalité histologique et un cas de multifocalité. La série de Rapin et al. (32), à propos de 26 cas de carcinomes médullaires purs, faisant état de référence, comportait 2 cas de cancer médullaire multifocal. f. Bilatéralité : Les formes bilatérales ne sont pas plus fréquentes dans les cancers médullaires (2, 12, 46, 47). Dans notre série, aucun cas de bilatéralité n a été observé. Rapin et al. (32) en ont recensé 3 parmi leur 26 formes pures de carcinomes médullaires. Selon Hoeffken (33) ces formes bilatérales seraient plus fréquentes, Ridolfi (7) précise que l incidence des formes bilatérales est plus importante chez les patientes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein. g. Conclusions mammographiques : Le cancer médullaire du sein est plus souvent interprété à tort comme une tumeur bénigne. L étude suédoise d Ikeda et al. (48), portant sur les faux négatifs mammographiques de cancer du sein, montre que le cancer médullaire fait partie de ceux qui sont le plus souvent non-diagnostiqués comme lésions malignes. 35

2) Echographie : Selon les caractéristiques échographiques rapportées dans la littérature, les cancers médullaires se traduisent par une formation solide hypoéchogène, nodulaire, de contours réguliers dans la moitié des cas. Un renforcement postérieur des echos est noté dans 64,3% des cas (42, 44, 50-56). L absence d atténuation postérieure franche des échos ou leur renforcement postérieur résultent d une faible impédance acoustique de la tumeur. Elle s explique par la richesse de la composante épithéliale (55 à 75 %) dans le cancer médullaire par rapport à celle du tissu fibreux (25 à 45%), alors que dans les autres cancers du sein la composante épithéliale est de 30% et celle du tissu fibreux est de 70% (50, 53, 54) Les caractères échographiques du carcinome médullaire du sein sont illustrées dans les figures : 6B, 9, 10 et 11. 36

Figure 6 : A] Carcinome médullaire du sein ; image mammographique : opacité nodulaire arrondie bien limitée. Figure 6 : B] Carcinome médullaire du sein ; image échographique : masse hypoéchogène arrondie, bien limitée, légèrement hétérogène. 37

Figure 7 : Mammographie chez une femme de 48 ans avec une masse palpable et dont la biopsie a révélé un carcinome médullaire. Figure 8 : Image mammographique d un carcinome médullaire du sein, montrant une opacit nodulaire de contours réguliers. 38

Figure 9 : Image échograhique d un carcinome médullaire du sein : formation hypoéchogène bien limitée. Figure 10 : Carcinome médullaire du sein. Echographie: Masse solide ovale, régulière, hypoéchogène et finement hétérogène. (143) 39

Figure 11 : Image échographique d un carcinome médullaire atypique avec métaplasie cartilagineuse. 3) Imagerie par résonnance magnétique (IRM): L IRM trouve sa place en cas de seins denses à la recherche de la multifocalité et de la multicentricité. Dans les cancers médullaires du sein, l IRM est peu indiquée, elle est réservée aux cas où la tumeur serait mal évaluable par l imagerie standard, et en cas de suspicion de multifocalité ou de multicentricité remettant en cause un éventuel traitement conservateur. 40

E. 2. Diagnostic différentiel en imagerie: Le diagnostic différentiel du carcinome médullaire du sein est celui de toute opacité nodulaire. 1) Tumeurs bénignes : a. Kyste : Une opacité ronde est un kyste 3 fois sur 4 entre 40 et 60 ans. Souvent douloureux, le kyste survient en période pré-menstruelle et disparaît parfois lors du cycle suivant. Son apparition peut être rapide en moins de 12 heures. L échographie en fait facilement le diagnostic. Howel et al. (73) rapportent 5 cas de forme kystique de cancer médullaire. Ces formes sont de diagnostic difficile en raison de l âge jeune des patientes (toutes pré-ménopausées), de leur inocuité clinique et de l abondante composante inflammatoire présente dans le prélèvement d aspiration qui masque les cellules tumorales. De plus, contrairement au cancer papillaire, il n existe pas de végétation tissulaire pariétale pouvant faire évoquer le diagnostic. L échographie n étant pas contributive, la forme kystique du cancer médullaire risque d être interprétée comme un kyste inflammatoire. C est la ponction aspiration qui a permis d aboutir au diagnostic, les prélevements se sont révélés positifs dans 2 cas et suspects dans 3 cas. 41

b. Fibro- adénome : Une opacité ronde est un fibro-adénome 2 fois sur 3 avant 40 ans. Rien, en dehors d une croissance plus lente, ne permet de le différencier du carcinome médullaire sur le plan clinique. Radiologiquement, il s agit d une opacité de contours plus réguliers, de densité homogène, évoluant vers la calcification grossière en coquille d œuf. En échographie, sa forme ovalaire à grand axe horizontal serait un critère diagnostique. c. Autres tumeurs bénignes : - Les hématomes, les abcès et les galactocèles peuvent être différenciés grâce au contexte clinique ainsi qu à leur évolution au cours d un traitement d épreuve. - Les tumeurs phyllodes seraient une forme intermédiaire entre le fibroadénome et le sarcome. Ce sont des tumeurs volumineuses, de consistance dure et de croissance rapide, pouvant survenir chez les femmes jeunes. Elles évoluent vers la récidive. Le risque rare de dégénérescence sarcomateuse ne doit pas être négligé. Ses aspects radiologiques sont similaires à ceux du fibro-adénome et son caractère malin ne peut être apprécié définitivement que par l examen histologique de la pièce opératoire. 42

2) Tumeurs malignes : Les opacités rondes sont des tumeurs malignes dans 10% des cas à tout âge et dans 65% des cas après 60 ans. a. cancer papillaire intra-kystique : Les caractères cliniques et radiologiques sont ceux d un kyste. C est l âge de la patiente qui doit attirer l attention puisqu après 60 ans, les kystes bénins sont rares. L échographie montre une image arrondie liquidienne renfermant des végétations et/ou des débris nécrotiques intra-kystiques. Sa coque mince permet de le distinguer des autres cancers nécrosés d aspect kystique. L aspect hémorragique du prélèvement, l existence d une masse résiduelle après la ponction et le caractère récidivant sont des signes évocateurs de malignité. b. cancer colloïde : Les caractéristiques radio-échographiques sont celles d un kyste, c est la présence d une hétérogénicité ainsi que l âge avancé de la patiente qui font évoquer le diagnostic. Celui-ci ne peut être établi que grâce à la cytoponction. c. cancer canalaire infiltrant d aspect nodulaire : C est la plus fréquente des opacités rondes malignes. Elle intervient dans environ 10% des cas de cette forme histologique qui est la plus répandue (85% des cancers du sein). 43

Le diagnostic de malignité pourra être fait à la cytoponction. Il est souhaitable de le conforter par un diagnostic histologique car le cancer médullaire, du fait de ses particularités microscopiques, peut être pris à tort pour un cancer de forme commune très indifférencié de mauvais pronostic. d. sarcome : Son âge moyen de survenue (48 ans) est similaire à celui du cancer médullaire. C est une tumeur ferme, volumineuse, de croissance rapide et infiltrant parfois les plans cutanés. Son aspect mammographique bénin comporte parfois des calcifications. C est surtout l échographie qui permet l approche diagnostique en montrant une importante atténuation postérieure des échos. e. lymphome : Les signes inflammatoires, l adhérence cutanée, la plurifocalité ainsi que les signes systémiques sont une aide précieuse au diagnostic. L étude histologique nécessite de larges fragments biopsiques compte tenu de l infiltrat lymphoïde du stroma présent dans le cancer médullaire. Dans leur série, Rapin et al. (32) n ont pas pu trancher entre l origine lymphomateuse et carcinomateuse de cet infiltrat inflammatoire dans 4 cas. f. métastases mammaires : Les localisations secondaires d autres cancers sont très rares. Les plus fréquentes sont les métastases de mélanomes malins, de cancers génitaux, d hémopathies malignes et surtout de cancers mammaires controlatéraux. 44

F. Moyens de diagnostic histologique: Cytoponction, microbiopsie et macrobiopsie Il s agit de techniques interventionnelles non chirurgicales qui offrent la possibilité d avoir un diagnostic histologique qui reste le seul diagnostic de certitude. 1) La cytoponction éghoguidée : C est une technique dont la performance dépend du degré d expertise de l opérateur et du cytopathologiste. Cet examen simple, rapide et bien toléré par la patiente, fait ainsi apparaître une excellente sensibilité, mais est limité par le risque de prélèvement insuffisant de matériel cellulaire. Selon les données de la littérature, le cancer médullaire est en effet le cancer du sein qui, avec le cancer mucoide, a un très bon rendement diagnostique lors de la ponction à l aiguille fine (57, 58). Cela s explique par le caractère nodulaire circonscrit de la tumeur, ainsi que par sa palpabilité. Il faut cependant noter que la cytoponction ne permet pas de faire la différence entre le cancer non invasif et le cancer invasif, cette technique doit toujours être complétée par une biopsie (59). 2) Les biopsies percutanées : micro (18-12G) et macrobiopsies assistées par aspiration (11-8G) Plus fiables que la cytoponction, les biopsies percutanées ont une valeur diagnostique proche de celle de la biopsie chirurgicale. Lorsqu elles sont effectuées et interprétées par un opérateur et un cytologiste expérimentés, elles 45

permettent presque toujours une interprétation histologique du carcinome médullaire du sein et une appréciation du caractère invasif de la tumeur (60). Tous ces examens paracliniques ont pour but de confirmer le diagnostic de carcinome médullaire du sein, mais doivent être complétés par un bilan d extension pour détecter d éventuelles métastases et un bilan préopératoire en vue du geste chirurgical. 46

G. Bilan d extension et bilan préopératoire : 1) Bilan d extension ou bilan de la maladie : Il est admis que l évolution ganglionnaire axillaire homolatérale fait partie de la maladie locorégionale. Ainsi, dans notre série, l exploration du creux axillaire ne fait pas l objet d investigations très poussées en dehors de la mammographie et surtout l échographie qui explore le creux axillaire au même titre que l exploration du sein. Actuellement, l échographie peut intervenir en amont du ganglion sentinelle pour poser les indications respectives de celui-ci et de celle du curage ganglionnaire axillaire classique (71). L IRM est moins utilisée, car elle se révèle peu sensible pour les ganglions de taille inférieure à 10 mm et pour les micrométastases (72). D autres moyens permettent également d apprécier le statut ganglionnaire : La technique du ganglion sentinelle, la tomodensitométrie par émission de positrons, et la mammoscintigraphie. Ils ont une sensibilité satisfaisante mais restent peu utilisés dans ce contexte (71). Le bilan d extension métastatique viscéral n est réalisé qu après évaluation de la probabilité de métastases viscérales. Cette probabilité, au stade diagnostique initial, dépend de l extension locorégionale de la tumeur primaire. Selon certains auteurs (71), en préthérapeutique et en l absence de signes cliniques d appel pour les tumeurs opérables, il n y a pas d indication d imagerie. Celle-ci n est envisagée que dans les tumeurs localement évoluées et comprend : 47

Une radiographie du thorax qui permet la détection de métastases pleuropulmonaires. En cas de doute elle peut être complétée par la tomodensitométrie, plus sensible pour des lésions débutante. Une échographie hépatique à la recherche de métastases hépatiques. Secondairement une scanographie et des prélèvements guidés en cas de découverte de lésion isolée, en raison des faux positifs qui sont non négligeables à l échographie. Une scintigraphie osseuse qui est la méthode d imagerie la plus sensible pour la détection des métastases osseuses. L IRM et la biopsie osseuse n interviennent qu en deuxième intention, la première pour préciser l extension d une lésion osseuse et ses complications éventuelles (compression médullaire), la seconde pour le diagnostic d une lésion isolée. Le marqueur tumoral : Le CA 15-3 témoigne d une agressivité tumorale accrue.il serait significativement plus élevé dans les cancers médullaires que dans les carcinomes canalaires. (70) Dans notre étude, la radiographie pulmonaire et l échographie abdominale étaient réalisées systématiquement chez toutes les patientes, les autres examens n étaient demandés qu en cas de signe d appel. Ces bilans étaient négatifs chez toutes les patientes. Le CA 15-3 était élevé chez toutes les patientes. 48

2) Bilan du malade ou bilan préopératoire : Le bilan préopératoire doit être adapté à chaque patiente. Il doit comporter Un interrogatoire minutieux précisant les antécédents personnels médicaux et chirurgicaux, les traitements en cours et les éventuelles allergies, suivi d un examen clinique cardiovasculaire et pulmonaire mais aussi d un examen de la sphère ORL afin de détecter d éventuelles difficultés d intubation trachéale. Les examens paracliniques seront demandés en fonction des signes cliniques, à l exception de la radiographie pulmonaire qui sera réalisée systématiquement, car faisant partie du bilan d extension également. Les examens biologiques du bilan préopératoire (bilan préanesthésique) comportent une NFS avec taux des plaquettes, un ionogramme, un bilan de coagulation avec TP et TCA. Dans notre série, tous les examens préopératoires demandés n ont pas détecté d anomalies. H. Classification des cancers du sein : Le stade d un cancer du sein correspond à son degré d'extension. La détermination initiale du stade d un cancer permet d adapter le protocole thérapeutique et d évaluer le pronostic de la maladie. La classification principale permettant le "stading" des cancers du sein est la classification TNM. Cette classification est établie sur les données cliniques et radiologiques ou sur les données de l examen anatomopathologique post opératoire (ptnm). Elle se base sur 3 critères : - T : Taille de la tumeur primitive - N : Atteinte éventuelle des ganglions lymphatiques régionaux. - M : Présence éventuelle de métastases à distance. 49

Classification des Cancers du sein (2002) Tumeur primitive (T) (ct pour une classification clinique ou radiologique, pt pour une classification anatomo pathologique) Tx Détermination de la tumeur primitive impossible T0 Pas de signe de tumeur primitive (non palpable) Tis Carcinome in situ : Tis (Paget) Maladie de Paget du mamelon sans tumeur décelable Note : une maladie de Paget avec tumeur décelable est à classer en fonction de la taille de la tumeur. T1 Tumeur 2 cm dans sa plus grande dimension T1mic Micro-invasion 0,1 cm dans sa plus grande dimension (1) T1a T1b T1c Tumeur > 0,1 cm et 0,5 cm dans sa plus grande dimension Tumeur > 0,5 cm et 1 cm dans sa plus grande dimension Tumeur > 1 cm et 2 cm dans sa plus grande dimension T2 Tumeur > 2 cm et 5 cm dans sa plus grande dimension T3 Tumeur > 5 cm dans sa plus grande dimension T4 Tumeur de toute taille avec extension directe à la paroi thoracique (a) ou à la peau (b) Note : la paroi thoracique comprend les côtes, les muscles intercostaux et grand dentelé, mais ne comprend pas le muscle pectoral T4a T4b T4c T4d Extension à la paroi thoracique Oedème y compris la «peau d'orange», ou ulcération cutanée du sein, ou nodules de perméation cutanés limités au même sein A la fois 4a et 4b Carcinome inflammatoire 50

Nx Adénopathies régionales (N) (détectées à l'examen clinique ou radiologique) Appréciation impossible de l'atteinte ganglionnaire (du fait, par exemple, d'une exérèse antérieure) N0 Absence de signe d'envahissement ganglionnaire régional N1 Ganglions axillaires homolatéraux suspects mobiles N2 N3 Ganglions axillaires homolatéraux suspects fixés entre eux ou à d'autres structures, ou présence clinique d'adénopathies mammaires internes en l'absence d'adénopathies cliniques axillaires N2a Ganglions axillaires homolatéraux fixés N2b Ganglions mammaires internes homolatéraux cliniquement apparents sans adénopathies axillaires cliniques Ganglions sous-claviculaires homolatéraux (niveau III axillaire) ou mammaires internes avec présence d'adénopathies axillaires ou ganglions sus-claviculaires présents (avec ou sans la présence de ganglions axillaires ou mammaires internes) N3a Ganglions suspects sous-claviculaires et axillaires homolatéraux N3b Ganglions mammaires internes et ganglions axillaires homolatéraux suspects N3c Ganglions sus-claviculaires homolatéraux suspects Métastases (M) Mx Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance M0 Absence de métastases à distance M1 Présence de métastase(s) à distance 51

Dans notre série nous avons adopté la classification TNM actualisée, calquée sur la classification des cancers canalaires, Pour la taille tumorale, 3 patientes étaient classées T1 (14,3%), 11 patientes étaient classées T2 (52,4%), et 7 patientes : T3 (33,3%). L atteinte des ganglions était notée chez 6 patientes (28,6 %) : 5 patientes étaient au stade N1 et une patiente était classée N2, tandis que les autres patientes n avaient aucune atteinte ganglionnaire (N0). Toutes les patientes étaient classée M0 traduisant l absence de métastases à distance. Dans la série de Khomsi (9) qui comportait 33 cas, 22 patientes étaient classées T2 et T3, et 24 patientes étaient classées N1. I. Traitement : La chirurgie est la pierre angulaire du traitement du cancer du sein. Du fait du bon pronostic des cancers médullaires du sein, le traitement conservateur est le gold standard du traitement chirurgical. La radiothérapie consolide le contrôle local qu offre la chirurgie. Le traitement systémique vise à traiter les métastases. Pour la majorité des auteurs (9, 74, 75) le traitement du carcinome médullaire du sein ne diffère pas de celui des carcinomes infiltrants du sein reposant sur la chirurgie la plus conservatrice possible et la radiothérapie comme traitement locorégional et la chimiothérapie et l hormonothérapie comme traitement systémique réservé aux formes associées à des facteurs pronostiques péjoratifs. 52

I. 1. Les moyens : 1) La chirurgie : a. La chirurgie conservatrice : Rapin et al. (32) considèrent qu en appliquant strictement les critères de Ridolfi, le traitement chirurgical du cancer médullaire typique du sein peut se limier à une tumorectomie large, réalisant une zonectomie. Si la tumeur est de taille plus grande une quadrantectomie voire une hémimastectomie peut être indiquée. Le traitement conservateur doit tenir compte de l aspect esthétique. Il est même classique de dire qu un sein conservé doit être impérativement esthétique. Lors du traitement conservateur du sein un curage ganglionnaire axillaire qui a une grande valeur pronostique doit toujours être réalisé. En cas de N0 (absence d adénopathies palpables) et tumeur de petite taille, le procédé du ganglion sentinelle doit être réalisé. Il consiste en un prélèvement sélectif évitant un curage axillaire parfois inutile et dont les effets indésirables sont non négligeables à cause du lymphoedème. Les différents temps du traitement conservateur : Incision cutanée Le chirurgien décide du type d incision en fonction du volume et de la topographie de la lésion, mais aussi de la forme et du volume du sein afin de permettre une exérèse monobloc et un remodelage aisé. Une exérèse cutanée n est nécessaire qu en cas d adhérence à la peau. 53

Exérèse glandulaire L exérèse en épaisseur va systématiquement de la superficie (la peau) à la profondeur jusqu au fascia prépectoral. Le muscle en regard de la tumeur n est réséqué qu en cas de suspicion d envahissement per-opératoire. La pièce opératoire doit être systématiquement orientée par le chirurgien afin de différencier les berges antéropostérieures (superficielles et profondes) des berges latérales (78). Celles-ci doivent être repérées pour permettre une étude des marges. On précise que les marges de sécurité macroscopiquement saines autour de la tumeur doivent être d au moins 1 cm (79). Si les berges sont envahies elles doivent faire l objet d une réintervention afin d obtenir des limites saines car elles constituent le site idéal de la majorité des récidives locales (77). Remodelage glandulaire Après exérèse, le defect de la tumorectomie, quand il déforme le galbe du sein, doit être comblé par rapprochement des berges glandulaires. Ceci nécessite un décollement préalable de la glande afin de la mobiliser, mais peut nécessiter des modalités plus complexes selon la taille et la situation de l exérèse. La peau est suturée par un surjet intradermique. (77) Le résultat définitif du traitement conservateur chez le cas numéro 6 après un recul de 3 ans est illustré sur les photos 1 et 2. 54

Photo 1 : Résultat du traitement conservateur pour un carcinome médullaire du sein droit (cas n 6 ) Photo 2 : Cas n 6 : Résultat esthétique satisfaisant : les deux seins sont pratiquement symétriques 55

Limites du traitement conservateur Limites liées à la patiente L âge de la patiente : Chez la femme très âgée, la mastectomie peut être, plutôt, la bonne solution. Elle peut être dispensée de la radiothérapie en présence de facteurs de bon pronostic. Chez la femme jeune (< 35-40 ans), la conservation du sein est très convoitée. La patiente doit être informée d un risque de récidive relativement accru (5 fois plus élevé). Les patientes porteuses de mutation génétique Chez ces patientes, l incidence des rechutes locales après traitement conservateur est élevée soulignant la validité discutable du traitement conservateur en cas de mutation génétique documentée lors du diagnostic de cancer (80, 81). Limites liées à la tumeur Taille tumorale Le volume tumoral n est pas en soi une contre-indication au traitement conservateur pour des tumeurs inférieures à 5 cm, dès lors que la localisation de la tumeur et le volume du sein permettent une exérèse en berges saines avec un résultat esthétique satisfaisant (82). 56

Tumeurs multiples La constatation de tumeurs multiples (multicentricité ou multifocalité) de découverte radio-clinique ou histologique, a toujours été considérée comme une contre-indication au traitement conservateur. Pour des patientes très sélectionnées (pas plus de 2 lésions, proches l une de l autre, permettant une exérèse monobloc en berges saines) le risque de récidive locale semble comparable à celui de patientes ayant une tumeur unifocale (83-85). L existence d une multifocalité histologique est un facteur de risque de berges positives et de risque de lésion résiduelle même après réexcision (86). b. La chirurgie mutilante : mastectomie. La mastectomie reste l alternative la plus sage en cas de contre-indication du traitement conservateur L incision de la mastectomie dépend du diamètre aréolaire, de l existence de cicatrices antérieures et de leur siège, ainsi que des antécédents d irradiation pariétale Pour procéder à l exérèse de la totalité de la glande mammaire, il faut que la dissection soit menée de la limite supérieure sous-claviculaire en haut jusqu au sillon sous-mammaire en bas, et latéralement du bord antérieur du muscle grand dorsal à la ligne médiosternale (87). 57

c. Procédé du ganglion sentinelle : La technique du ganglion sentinelle consiste à rechercher, dans un but diagnostique, le (ou les) ganglion sentinelle qui constitue le 1 er relais ganglionnaire drainant la tumeur mammaire et donc le 1 er relais lymphatique potentiellement métastatique (88, 89). L intérêt de la biopsie éléctive du GS est de poser une évaluation fiable du statut ganglionnaire axillaire en diminuant de par son caractère mini-invasif, les effets secondaires d un curage ganglionnaire axillaire classique : la lymphorrhée, le lymphoedème du membre supérieur, voire l ankylose. En outre la technique du GS pourrait se révéler plus sensible que le curage ganglionnaire classique en permettant l application à un prélèvement ganglionnaire limité et ciblé de techniques immunohistochimiques à la recherche de micro-métastases qui pourraient échaper à un examen standard. De plus, cette méthode est susceptible de révéler la présence d un ganglion en position atypique (prolongement glandulaire axillaire, 3ème étage de Berg,...) et qui n aurait pas été nécessairement prélevé lors d un curage classique. Description de la technique du ganglion sentinelle : La biopsie du GS s effectue en deux étapes : Une étape chirurgicale qui permet l identification du ganglion sentinelle : La recherche de ce ganglion se fait par l'injection, en préopératoire, dans le sein d'un produit lymphotrope, colorant ou isotope, puis le prélèvement du ou des ganglions sentinelles colorés ou marqués retrouvés pendant l intervention (90). 58

Différents sites d injection peuvent être utilisés, selon la profondeur : intradermique, sous-cutané ou intraparenchymateux et par rapport à la tumeur : intratumoral, péritumoral ou périaréolaire. Une étape anatomopathologique qui permet de faire le diagnostic histopathologique du ganglion sentinelle : - L examen macroscopique du GS n'apporte pas d'information fiable sur le statut histopathologique du ganglion. Il permet de détecter certains ganglions massivement envahis (91). - Si la technique colorimétrique a été utilisée, la couleur du ganglion permet de valider l identification du GS (92). - La technique usuelle d étude du ganglion est la coloration par l'hématoxyline éosine safran (HES) sur plusieurs niveaux de coupe. - L immunohistochimie (IHC), plus sensible, permet de diagnostiquer des métastases non reconnues par la coloration standard, mais compte tenu de sa lourdeur, elle ne peut être utilisée que sur un petit nombre de ganglions, ce qui est le cas de la technique du GS. La technique du ganglion sentinelle, par une étude histologique plus approfondie d un petit nombre de ganglions, pourrait identifier des métastases ou des micrométastases non détectées par l'étude histologique standard des ganglions du curage, changer la classification histopathologique pn, et donc de modifier l attitude thérapeutique adjuvante (93). 59

d. Procédés de la reconstruction mammaire : La reconstruction mammaire fait partie intégrante de la prise en charge (95) du cancer du sein qu il soit de type médullaire ou non, après mastectomie totale. Cette reconstruction peut être réalisée par différentes techniques chirurgicales : d. 1. Implants mammaires ou prothèses : Apparus pour la première fois en 1962, l évolution s est faite à la fois sur le contenu, l enveloppe et le dessin (96). Actuellement, il existe plusieurs types de prothèses : à paroi lisse ou texturée, gonflables au sérum physiologique ou préremplies de gel de silicone et de forme ronde ou anatomique. Le choix de l implant se fait en fonction du volume et du galbe du sein à reconstruire (97). d. 2. Lambeaux pédiculés : Le lambeau de grand dorsal associé à une prothèse, par ses possibilités d utilisation (musculaire ou musculocutané, pédiculé ou libre) et sa grande taille possible (98) présente des avantages. Décrit par Tansini en 1906, il fut utilisé en reconstruction mammaire par Bostwick et al. dès 1978 (99). Il est réalisable chez toutes les patientes sauf celles ayant subi une section du pédicule thoracodorsal. Le prélèvement et la reconstruction sont simples et entrainent rarement des séquelles au niveau du site receveur, plus souvent des 60

séquelles fonctionnelles au niveau du site donneur (douleurs et adhérence aux mouvements d épaule) et esthétiques (grande cicatrice dorsale). Le sein reconstruit est dense, de volume suffisant, mais la couleur de la peau est souvent différente. Une discrète asymétrie de forme, de volume et de repositionnement est constante. L association à une prothèse permet de compenser le volume souvent faible (100, 101) Le lambeau de TRAM, ou lambeau de grand droit abdominal, quant à lui, fut décrit par Hartrampf et al. En1982 (102). Il est utilisé pour des femmes non sportives, et n est pas réalisable en cas d antécédent de chirurgie abdominale car le décollement peut aboutir à une nécrose. Sa technique de levée nécessite une intervention longue et lourde due à la dissection minutieuse de ce lambeau capricieux. Le sein reconstruit est de consistance molle, en général ptosé et la qualité de la peau ressemble à celle du sein controlatéral. Son volume est important et satisfaisant (101). Les séquelles du TRAM sont rares, mais celles du site donneur sont néanmoins fréquentes puisque les séquelles pariétales concernent 10 % des patientes. La mise en place d une plaque diminue ce risque. Les séquelles esthétiques sont perçues différemment car ce lambeau améliore «les gros ventres» (effet d une abdominoplastie) et désavantage les femmes nullipares aux ventres musclés et harmonieux (103). 61

d. 3. Lambeaux libres : Lorsque la trophicité des tissus locaux est mauvaise et qu il est impossible de réaliser un lambeau pédiculé, le transfert de tissu avec anastomose microvasculaire est la technique de choix. Plusieurs types de lambeaux libres peuvent être réalisés Le lambeau de grand fessier à pédicule supérieur a été rapporté par Fujino et al. puis Shaw (10,11) puis proposé en reconstruction mammaire par Le Quang en 1978. Il est utilisé pour des femmes sportives dont on ne souhaite pas dégrader le dos ou fragiliser la paroi abdominale. Le lambeau de DIEP ou «deep inferior epigastric perforator» permet de prélever une palette cutanée plus importante, grâce à l augmentation du flux sanguin apporté par la microanastomose du lambeau aux vaisseaux de la paroi thoracique Les lambeaux libres nécessitent des techniques de chirurgie microscopique qui ne sont pas réalisées sous nos cieux. 62

2) La chimiothérapie et les nouvelles thérapeutiques ciblées Depuis les premières publications de B. Fischer en 1968 (106), puis de G. Bonadonna en 1976 (107), la chimiothérapie adjuvante a progressivement conquis sa place dans le traitement du cancer du sein, les résultats plus ou moins solides du début ont été confortés par la méta-analyse d Oxford en 1992 (108), qui a montré un gain sur la survie sans récidive et la survie globale, bénéfices améliorés par l utilisation de produits plus efficaces comme les anthracyclines et tout récemment par les taxanes, qui sont devenues actuellement les deux familles de drogues majeures dans le traitement du cancer du sein. Cependant dans le carcinome médullaire du sein, les indications de la chimiothérapie restent discutées, car selon certains auteurs (109), elle n aurait pas d influence sur la survie et le risque de récidive. Les protocoles avec anthracycines : Des études ont comparé les protocoles avec anthracyclines (doxorubicine ou épirubicine) avec des chimiothérapies de type CMF (cyclophosphamide, méthotrexate, et 5-fluorouracile) (110, 111). Les résultats de ces études ont démontré un avantage des protocoles avec anthracyclines du même ordre que celui du CMF par rapport à l absence de traitement adjuvant (2005). Les protocoles comportant des anthracyclines sont devenus les traitements de référence : AC, FEC ou FAC (112). Si un effet dose n a jamais pu être démontré avec la doxorubicine (113), des études menées dans le cancer du sein métastatique ont montré qu une posologie d epirubicine supérieure ou égale à 90 mg/m² donnait de meilleurs 63

résultats qu une posologie plus faible. D autres études ont testé une dose plus forte d epirubicine (114), l une comparait le CMF classique à un FEC 60 mg/m²/jr, l autre comparait FEC 50 à FEC 100, la seule différence entre les deux protocoles étant la posologie d epirubicine. Dans ces deux études également, l avantage du FEC 100 est établi par rapport à une dose moindre et par rapport au protocole CMF (115), avec une toxicité à long terme, en particulier cardiaque, satisfaisante (116). À la suite des premières publications, le FEC 120 et le FEC 100 ont fait partie des protocoles de référence. Il est maintenant admis que les traitements adjuvants doivent comporter des anthracyclines, soit doxorubicine à la posologie de 60 mg/m², soit epirubicine à la posologie de 100 mg/m². La chimiothérapie adjuvante moderne : les taxanes Plusieurs études ont essayé de démontrer l intérêt de l association de ces molécules (docétaxel à 100mg/m² toutes les 3 semaines ou paclitaxel 175mg/m² toutes les 3 semaines). Tous les résultats vont dans le même sens, objectivant un bénéfice de l adjonction de taxanes à un protocole à base d anthracyclines (117-123). Après la démonstration de l efficacité des taxanes dans le cancer du sein métastatique qui faisait de cette classe un traitement majeur à côté des anthracyclines, il était logique de les inclure dans des protocoles d étude en adjuvant (112). 64

Les nouvelles thérapeutiques ciblées : Ces dernières années, des avancées importantes ont été réalisées dans le domaine de la recherche fondamentale et de transfert concernant les mécanismes impliqués dans les processus d acquisition d un phénotype cancéreux par une cellule normale du sein. Ces nouvelles acquisitions ont concerné la transduction du signal, le cycle cellulaire, l apoptose, l angiogenèse, la migration et l invasion cellulaire. Des nouvelles cibles thérapeutiques potentielles ont ainsi été identifiées et de nouvelles thérapeutiques ciblées se sont, de ce fait, développées. La molécule la plus adaptée au cancer du sein est : Le trastuzumab (Herceptin ) C est un anticorps monoclonal recombinant de type Ig G1 humanisé, dirigé contre le récepteur trans-membranaire HER-2. Les modèles précliniques démontrent que cet anticorps possède des propriétés cytostatiques et qu il a, en association avec certains agents cytotoxiques (sels de platine et taxanes), une action synergique ou additive (124). Son activité cytotoxique observée in vitro est confirmée par des études cliniques de phase II en monothérapie et en association aux agents cytotoxiques, cisplatine, taxane, vinorelbine. 65

3) L hormonothérapie : Depuis 2001, l hormonothérapie adjuvante (associée si nécessaire à la chimiothérapie) est recommandée dans tous les cas où les récepteurs hormonaux sont présents dans la tumeur (125, 126). Chez la femme ménopausée, le traitement standard est le tamoxifène (20 mg/j) qui doit être administré pendant une période limitée de cinq ans, traitement dont on connaît parfaitement le bénéfice et la tolérance à long terme (112). Il a longtemps été la molécule de référence dans le traitement hormonal du cancer du sein, mais il est aujourd hui surpassé par les anti-aromatases. Plusieurs études démontrent, par rapport à l utilisation traditionnelle du tamoxifène pendant cinq ans, un bénéfice sur le risque de récidive et suggèrent une tolérance immédiate plus favorable pour les anti-aromatases. Les anti-aromatases Les anti-aromatases renouvellent le traitement adjuvant du cancer du sein chez la femme ménopausée. La survie sans récidive des patientes est améliorée par l utilisation de l anastrozole qui est supérieur au tamoxifène en comparaison directe (127), ou par l utilisation du létrozole en prolongation du tamoxifène au-delà de cinq ans (128, 7), ou par la substitution de l exemestane ou de l'anastrozole au tamoxifène en cours de traitement (130). L anastrozole, le létrozole, et l exemestane diminuent également de façon significative le risque de cancer du sein controlatéral, ce qui légitime des études de prévention dans les populations à risque. 66

La tolérance immédiate des anti-aromatases est bonne et même, pour l anastrozole, globalement meilleure que celle du tamoxifène, cependant, la perte minérale osseuse provoquée par la déplétion estrogénique doit faire prendre des mesures de protection osseuse (112). Dans notre série, toutes les patientes avec un statut positif des récepteurs hormonaux ont reçu une hormonothérapie adjuvante à base de Tamoxifène plutôt que par les antiaromatases en raison du niveau socio-économique bas ne permettant pas aux patientes de se procurer ces molécules. 4) La radiothérapie En 1987 Fourquet et al. (131) ont présenté le carcinome médullaire du sein comme une tumeur radio-sensible par rapport aux autres types de cancers du sein. Dans cette série, des patientes ont été traitées par la radiothérapie première avec ou sans chimiothérapie. Mais en dehors de cette étude, la majorité des auteurs préconisent une radiothérapie adjuvante pour consolider le contrôle locorégional offert par la chirurgie. Le bénéfice de la radiothérapie est rapporté dans plusieurs études (9, 31, 75). A l instar de cette modalité de radiothérapie adjuvante qui a fait école, dans notre série toutes les patientes ont bénéficié d une radiothérapie adjuvante selon les modalités préconisées : Le volume cible est la glande mammaire incluant ses prolongements axillaires et sous-claviculaires. La technique de référence est le décubitus dorsal. (77) 67

L ensemble de la glande est traité par 2 faisceaux opposés tangentiels internes et externes. Chaque faisceau est traité à chaque séance. Les paramètres radiobiologiques conventionnels comprennent un fractionnement d une séance quotidienne de 2 Gy, 5 séances par semaine jusqu à une dose totale de 50 Gy à la totalité du sein. Quand une surimpression est envisagée, une dose de 10 à 16 Gy doit être délivrée selon le même fractionnement. I. 2. Les indications : 1) La chirurgie : (9, 75, 77, 131) Pour les tumeurs < 5cm : la chirurgie conservatrice Pour les tumeurs 5cm, les tumeurs multiples, les mutations génétiques : la chirurgie mutilante (mastectomie). Dans tous les cas un curage ganglionnaire axillaire classique ou une biopsie du ganglion sentinelle doit accompagner le geste sur le sein. La reconstruction mammaire est réalisée lorsque la patiente le désire, et pour les stades précoces T1 et T2 lorsque la conservation ne peut pas être assurée à cause d une multifocalité ou en cas de mutation génétique. Dans notre série une chirurgie conservatrice d emblée a été réalisée chez 8 patientes (soit 38%) alors qu une mastectomie totale a concerné 13 patientes (62%). Ce geste radical a été proposé en raison soit d une contre-indication à un traitement conservateur (multifocalité chez 2 patientes, taille de la tumeur > 5 68

cm chez 6 patientes) soit du refus des patientes d une chimiothérapie néoadjuvante de la conservation mammaire (5 patientes). Dans la série de khomsi (9), 13 patientes ont eu un traitement conservateur (39 %) et 19 patientes ont eu un traitement radical (61 %). 2) La chimiothérapie : (76) La chimiothérapie est indiquée en cas de N+ et chez les patientes N- avec des facteurs de mauvais pronostic (Récepteurs hormonaux négatifs, l âge jeune, la taille tumorale 3 cm) (9, 74, 75). Pour d autres auteurs, étant donné le bon pronostic de ces tumeurs médullaires, la chimiothérapie ne serait indiquée qu en cas d envahissement ganglionnaire de 4 ganglions ou plus (32, 76). Dans notre série, la chimiothérapie a été administrée dans tous les cas, à l exception d une patiente qui avait refusé tout traitement adjuvant. Les patientes qui ont reçu la chimiothrapie avaient soit un envahissement ganglionnaire soit des facteurs de mauvais pronostic. Les protocoles à base d anthracyclines AC60 et FEC100 ont concerné 15 patientes (76%) alors qu une chimiothérapie de type CMF a été administrée chez 5 patientes (24%) du fait soit d une contre indication cardiaque aux anthracyclines soit du pronostic excellent de la tumeur. L indication d une chimiothérapie adjuvante, dans la série de khomsi (9), avait était posée chez 19 patientes (57,5 %), il s agissait des patientes N+ et des patientes N avec des facteurs de mauvais pronostic. Dans 17 cas elle était de type CMF (51,5 %) et dans deux cas elle était de type FEC (6 %). 69

3) L hormonothérapie : (132, 133) L hormonothérapie est indiquée chez toutes les patientes qui ont des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, quels que soient le type et le taux de ces récepteurs, le statut ménopausique des patientes et leurs âges. Dans notre série, toutes les patientes avec un statut positif des récepteurs hormonaux (11/21 soit 53%) ont reçu une hormonothérapie adjuvante. Cette dernière était à base de Tamoxifene dans 10 cas alors qu une castration radique était réalisée chez une patiente encore réglée avec des antécédents de thrombose des membres inférieurs. Parmi les 7 patientes ménopausées, 5 d entre elles avaient des récepteurs hormonaux négatifs. Chez les deux autres patientes, un traitement par Tamoxifene a été réalisé. Dans la série de Khomsi (9), les récepteurs hormonaux étaient positifs chez 9 patientes (27 %), négatifs chez 14 patientes (42,5 %) et non précisés chez 10 patientes (30,5 %). 14 patientes (42 %) ont reçu une hormonothérapie de type tamoxifène pendant cinq ans. 4) La radiothérapie : (75) La radiothérapie est administrée chez toutes les patientes diagnostiquées avec un carcinome médullaire du sein du fait de l important bénfice qu offre la radiothérapie en termes de contrôle local. Dans notre série, toutes les patientes ont bénéficié d une radiothérapie, tandis que dans la série de Khomsi (9) la radiothérapie n a été administrée que chez 24 des 33 patientes (soit 73%). Cette série a noté un cas de récidive locorégionale et 2 cas de métastases multiples. 70

J. Pronostic La plupart des auteurs sont unanimes à reconnaitre que le cancer médullaire du sein a un meilleur pronostic que les autres carcinomes mammaires. Plusieurs hypothèses ont tenté de comprendre ce paradoxe associant caractéristiques histo-cliniques péjoratives et bon pronostic. La présence prédominante quasi-constante de l infiltrat lymphoplasmocytaire dans le CM pourrait expliquer son bon pronostic. En effet, plusieurs auteurs ont rapporté une existence exagérée des lymphocytes T exprimant les CD3, CD8 et le granzyme B (134) ainsi que celle des cellules plasmatiques inflammatoires suggérant l intervention précoce d une réponse immunitaire à la fois cellulaire et humorale (135, 136). Une autre explication pourrait venir du rôle extensif du processus apoptotique, les molécules adhésives, les complexes cyclines-inhibiteurs et l activation du stroma dans la freination du développement local et métastatique du CM (137). 1) Facteurs pronostiques : Les facteurs pronostiques du carcinome médullaire du sein ont été discutés par Pederson et al. (138) dans une étude qui comparait un groupe de patientes avec carcinome médullaire du sein (110 cas) avec un groupe de patientes avec des cancers du sein non médullaires, et un autre groupe de carcinomes canalaires infiltrants de grade II et III comme groupe témoin. Cette étude a permis d établir les facteurs intervenant spécifiquement dans le carcinome médullaire : 71

Le grade histologique : Le groupe des cancers médullaires (qui contenait 96% de carcinomes de grade III) avait une meilleure survie fortement significative comparée avec celles des cancers non médullaires ou celle des grade II-III des cancers canalaires infiltrants, mais aussi des grades I-II des carcinomes canalaires. Le pléomorphisme nucléaire : intervenait également dans le pronostic. En effet, 83% des carcinomes médullaires affichaient un pléomorphisme nucléaire marqué contre 67 % seulement des carcinomes non médullaires. L infiltrat mononucléé du stroma : Le carcinome médullaire a été aussi caractérisé par une infiltration mononucléée du stroma principalement modérée à importante, tandis que dans le cancer non médullaire cette infiltration était rare à modérée. La différence était fortement significative dans le pronostic. La circonscription histologique de la tumeur : la plupart des cancers médullaires ont été complètement circonscrits, 30 % seulement exposaient une infiltration monofocale ou multifocale peu circonscrite. Ces 3 dernières caractéristiques constituent une partie de l ensemble des critères diagnostiques pour le carcinome médullaire typique comme l a défini Ridolfi en 1977 (7). La différenciation de carcinome médullaire typique et atypique (7) était importante à établir car avait des implications prognostiques significatives (139) Les études de Rapin et al. (32) et Wargotz et Silverberg (140) ont, montré la 72

survie excellente pour le carcinome médullaire typique selon les critères de Ridolfi (7). A côté des facteurs pronostiques faisant partie de la définition même du carcinome médullaire typique. Peterson a étudié les autres facteurs de risque à caractères généraux et a pu dégager les conclusions suivantes : L envahissement ganglionnaire axillaire : Une proportion significativement plus importante de patientes dans le groupe de carcinomes médullaires n avait aucune atteinte ganglionnaire axillaire par rapport aux autre groupes de cancers non médullaires. Cette observation avait impliqué que dans ces groupe l'importance prognostique correspondante était fortement significative, tandis que pour le carcinome médullaire le statut ganglionnaire positif ou négatif n intervenait pas dans le pronostic, ce qui intervenait selon cette étude, c est le nombre de ganglions atteints : il y avait une différence pour les patientes de cancers médullaires ayant 1 à 3 ganglions envahis, par rapport à celles qui avaient un envahissement ganglionnaire de 4 ganglions ou plus. Cette différence avait une importance pronostique sur la survie. La taille de la tumeur: Aucune différence significative n a été observée entre la taille tumorale dans le groupe des carcinomes médullaire et la taille tumorale dans le groupe des carcinomes canalaires infiltrants et des carcinomes non médullaires. Néanmoins la taille de la tumeur reste un paramètre d une grande importance pronostique tant pour la survie sans récidive que pour la survie globable. 73

L invasion de la peau et de l aponévrose profonde : Une fréquence significativement inférieure d'invasion de la peau ou de l'aponévrose profonde a été retrouvée pour le groupe des carcinomes médullaires comparé aux autres groupes. Cette observation n avait pas d impact sur la survie dans le carcinome médullaire alors qu elle était d'importance pronostique significative dans les autres groupes. Des groupes de risque ont été définis par les trois facteurs de risque généraux mentionnés ci-dessus, le groupe à haut risque étant indiqué par le statut ganglionnaire positif, et/ou la taille de tumeur > 5cm, et/ou l'invasion de la peau ou de l aponévrose profonde. Un nombre significativement petit de patientes a été défini comme des patientes à haut risque dans le groupe de carcinomes médullaires comparé aux autres groupes et aucun impact significatif sur la survie n'a été observé pour ces patientes. Cependant, une tendance à une meilleure survie pour les patientes de risque bas a été observée dans le groupe de carcinomes médullaires. Le statut ménopausique : Il y avait un nombre plus important de patientes préménopausées dans le groupe de carcinomes médullaires que dans le groupe témoin, et les patients en préménopause avaient une meilleure survie globale significative dans les deux groupes. Maier et al. (141) ont aussi rapporté une meilleure survie pour des patientes préménopausées avec le carcinome médullaire du sein que pour les patientes en post-ménopause. Les récepteurs hormonaux : La fréquence des récepteurs hormonaux positifs pour les carcinomes médullaires était significativement plus petite que celle des groupes de carcinomes canalaires (71 %). Cette 74

basse fréquence de positivité des récepteurs dans les carcinomes médullaires, bien connue d'autres études (31, 62, 66, 67, 142) est paradoxalement oposée au bon pronostic du carcinome médullaire. 2) Résultats carcinologiques : La survie globale : Dans notre série, l absence de recul suffisant pour toutes les patientes ne nous permet pas de dégager un taux de survie globale très significatif. Le nombre de patientes survivantes à 1 an de recul est de 21 (100%) Le nombre de patientes survivantes à 2 ans de recul est de 21 (100%) Le nombre de patientes survivantes à 3 ans de recul est de 21 (100%) Khomsi (9) a noté un taux de survie globale de 95 % à 3ans et mais ce taux est passé à 85 % à cinq ans. Nishino (75) a annoncé, quant à lui, un taux de survie globale de 10 ans de 73.1 %. Les récidives : Dans notre série aucun cas de récidive n a été enregistré. Dans la série de 33 patientes de khomsi (9), 2 patientes ont développé des récidives, Parmi les 46 cas de Nishino (75), il y a eu 8 cas de récidive, ce qui traduisait un taux de survie sans rechute de 75,7% à 10 ans. Les métastases : Aucun cas de métastase n a été observé dans notre série, mais l absence de recul suffisant rendait ces résultats non significatifs. L étude de Khomsi (9) notait 2 cas de métastases. 75

Conclusion 76

Depuis son introduction dans la littérature il y a plus d un demo siècle, le carcinome médullaire de sein continue à gagner de plus en plus d intérêt. Ceci est dû aux caractéristiques clinicopathologiques et évolutives particulières de cette entité. En effet, l agressivité morphologique de cette néoplasie contraste avec son évolution favorable en comparaison avec les autres types histologiques du cancer mammaire. Ceci a été rapporté par plusieurs études démontrant l avantage du carcinome médullaire en terme de survie sans progression et de survie globale. Les résultats de notre série, malgré un recul faible, sont similaires aux données de la littérature avec une survie sans récidive et une survie globale de 100% à 32 mois. Sur le plan génétique, des données récentes ont suggéré la présence d une association entre le carcinome médullaire et la mutation du BRCA1/2. En effet, plusieurs publications ont signalé une incidence élevée des cancers médullaires typiques et atypiques parmi les patientes identifiées porteuses d une mutation BRCA1. Par ailleurs, les résultats de notre étude ont soulevé quelques éléments particuliers. Nous avons constaté qu une chirurgie conservatrice a été possible dans 38% des cas, sans aucun traitement néoadjuvant, ce qui dépasse largement le taux habituellement retrouvé dans notre centre concernant les autres types histologiques du carcinome mammaire. Ceci pourrait être expliqué par un stade plus précoce de la maladie au moment du diagnostic. Cette attitude thérapeutique nous parait légitime d autant plus qu une étude récente comparant le carcinome médullaire au carcinome canalaire infiltrant après un traitement chirurgical conservateur, a rapporté un taux de contrôle local et de survie globale identique avec un suivi médian de 14 ans. 77

Dans le même contexte, nous avons constaté que le diagnostic de métastase à distance n a jamais été porté dans notre série que ça soit au diagnostic ou au cours du suivi. Cela pourrait suggérer une évolution lente et un pouvoir métastatique réduit du carcinome médullaire. Plusieurs hypothèses ont tenté de comprendre ce paradoxe associant caractéristiques histo-cliniques péjoratives et bon pronostic. La présence prédominante quasi-constante de l infiltrat lymphoplasmocytaire dans le CM pourrait expliquer son bon pronostic]. Une autre explication pourrait venir du rôle extensif du processus apoptotique, les molécules adhésives, les complexes cyclines-inhibiteurs et l activation du stroma dans la freination du développement local et métastatique du carcinome médullaire. Le carcinome médullaire du sein est un sous groupe favorable du cancer mammaire. Ses particularités anatomo-cliniques et évolutives ne sont pas encore totalement élucidées. Des études à plus large effectif établissant le profil biomoléculaire exact de ces tumeurs sont nécessaires pour mieux comprendre cette entité et adapter la prise en charge thérapeutique 78

Résumé Introduction : Le cancer médullaire du sein représente moins de 2% des tumeurs mammaires. C est un cancer de diagnostic difficile, de haut grade histologique mais de bon pronostic. L objectif de cette étude est de discuter, à travers une revue de la littérature, les aspects bio-cliniques, thérapeutiques et évolutifs de ces tumeurs tout en rapportant l expérience de notre centre dans cette pathologie. Patientes et méthodes : Etude rétrospective portant sur les cancers médullaires du sein pris en charge à l Institut National d Oncologie de Rabat sur la période s étalant de janvier 2000 à décembre 2005. Ont été incluses les patientes présentant un carcinome médullaire mammaire histologiquement confirmé et ayant bénéficié d un traitement. Résultats : 21 cas de cancer médullaire du sein ont été colligés soit 2 % des cancers mammaires traités durant la même période. L âge médian était de 42,4 ans (26-62). La taille tumorale médiane était de 3,4 cm avec une atteinte ganglionnaire axillaire dans 47%. L analyse des récepteurs hormonaux par méthode immunohistochimique a révélé une positivité des récepteurs oestrogéniques et progestéroniques dans 24% cas uniquement. Aucune tumeur n a été métastatique d emblée. Toutes les patientes ont bénéficié d un traitement chirurgical, conservateur dans 38% des cas, radical dans 62%. Une chimiothérapie adjuvante par CMF a été réalisée chez 5 patientes (24%), à base d anthracycline chez 15 patientes (71,4%) alors qu une patiente n a pas reçu de chimiothérapie. 10 patientes ont reçu une hormonothérapie adjuvante à base de tamoxifene alors qu une castration radique a été réalisée chez une seule patiente. 79

Une radiothérapie post-opératoire a été réalisée dans tous les cas. Avec un recul médian de 32 mois (5 72 ans) aucun cas de récidive ni de décès n a été noté. Conclusions : Cette étude confirme l évolution favorable des cancers médullaires du sein malgré des facteurs de mauvais pronostiques (haut grade histologique, prolifération rapide, récepteurs hormonaux négatifs ) souvent retrouvés dans ces tumeurs rares. 80

Abstract Medullary breast carcinoma: About 21 cases (Exeprience of the INO) Background: Medullary carcinoma constitutes less than 2% of breast tumors. Despite being high grade, this diagnostically difficult pathological subtype, has a good prognosis. The aim of this study is to discuss, throw a literature review, the clinical manifestation, management and outcome in patients with medullary breast carcinoma and to assess our experience in these disease. Patients and Methods: Retrospective analysis was carried out on patients with medullary breast carcinoma who were admitted in National Oncology Institute of Rabat from January 2000 to December 2005. Female Patients with treated and histologically proven medullary breast carcinoma were included. Results: A total of 21 histopathologically confirmed medullary breast carcinoma were collected. The mean age was 42.4 years (26-62). The median tumor size was 3,4 cm and axillary lymph node involvement was 47 %. Estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) were performed immunohistochemically and the overexpression of both was only 24%. No patient was identified with metastatic disease at the diagnosis. All patients underwent operation: conservative treatment in 28% and radical mastectomy in 62% of cases. Adjuvant chemotherapy with CMF regimens was applied in 5 patients (24 %), anthracycline regimens in 15 patients (71.4 %) while one patient did not receive any chemotherapy. Adjuvant hormonotherapy by 81

Tamoxifen was given to 12 patients; radiation castration was performed in one case. All patients received postoperative irradiation. After a median follow-up of 32 months (ranged from 5 to 72 months) no case of recurrence or death was detected. Conclusions: This study confirms the favorable prognosis of medullary breast carcinoma despite pejorative factors (high nuclear grade, fast proliferation, lack of steroid hormone receptor expression ) often found in this rare tumor. 82

% % % % 83

% % - 84

Bibliographie 85

[1] Yilmaz E, Lebe B, et al. Comparison of mammographic and sonographic findings in typical and atypical medullary carcinomas of the breast. Clin Radiol 2002; 57:640 5. [2] Claus EB, Risch N, Thompson WD, Carter D: Relationship between breast histopathology and family history of breast cancer. Cancer 1993 ; 71 (1) : 147 153 [3] Kovi J, Mohala S, Norris HJ, Sampson CC, Heshmat MY: Breast lesions in black women. Pathol. Annu. 1989. 24 (1) : 199-218 [4] Mittra NK, Rush BF, Verner E: A comparative study of breast cancer in the black and white populations of two innercity hospitals. J. Surg. Oncol. 1980 ; 15 : 11-17 [5] Natarajan N, Nemoto T, Mettlin C, Murphy GP: Race-related differences in breast cancer patients. Cancer 1985 ; 56 : 1704-1709 [6] Stalsberg H, Thomas DB: Age distribution of histologic types of breast carcinoma. Int. J. Cancer 1993 ; 54 : 1-7 [7] Ridolfi RL, Rosen PP, Port A, Kinne D, Miké V, Medullary carcinoma of the breast: A clinicopathologic study with 10 years follow-up, cancer 1977 (40): 1365-1384 [8] Rosen PP, Lesser ML, Kinne DW, Breast carcinoma at the extremes of age: a comparison of patients younger than 35 years old than 75, J Surg oncol 1985; 28: 90-96 [9] F. Khomsi, W. Ben Bachouche, H. Bouzaiene, R. Chargui, J. Ben Hassouna, M.H. Mtaalah, T. Dhiab, M. Hechiche, F. Benna, H. Boussen, A. Gamoudi, K. Rahal ; Carcinome médullaire typique du sein : étude rétrospective propos de 33 cas ; Elsevier ;Gynécologie Obsteétrique & Fértilité 35 (2007) 1117 1122 86

[10] Kroupis M, Wicks K, et al. Breast cancer histology and age. J Pathol 1992; 167 : 139. [11] Rosen PP, Lesser ML, Senie RT, Kinne DW: Epidemiology of breast carcinoma III. Relationship of family history to tumor type. Cancer 1982; 50 : 171-179 [12] Erdreich LS, Asal NR, Hoge AF: Morphologic types of breast cancer : age, bilaterality and family history. South. Med. Journal 1980 ; 73 : 28-32 [13] Burki N, Busser M, Emmons LR, Gencik A, Haner M, Tohorst JKH, Weber W, Muller H: Malignancies in families of women with medullary, tubular and invasive ductal breast cancer. Eur. J. Cancer 1990 ; 26 (3) : 295-303 [14] Eisinger F, Jacquemier J, Charpin C, et al. Mutations at BRCA1: The medullary breast carcinoma revisited. Cancer. Res 1998; 58:1588 1592. [15] Eisinger F, Stoppa-Lyonnet D, Longy M, et al. Germ line mutation at BRCA1 affects the histoprognostic grade in hereditary breast cancer. Cancer Res 1996; 56:471 474. [16] Marcus JN, Watson P, Page DL, et al. Hereditary breast cancer: Pathobiology, prognosis, and BRCA1 and BRCA2 gene linkage. Cancer 1996;77:697 709. [17] Jacquemier J, Eisinger F, Birnbaum D, et al. Histoprognostic grade in BRCA1-associated breast cancer. Lancet 1995; 345: 1503. [18] Pathology of familial breast cancer: Differences between breast cancers in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations and sporadic cases. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 1997; 349:1505 1510. 87

[19] Verhoog LC, Brekelmans CT, Seynaeve C, et al. Survival and tumour characteristics of breast-cancer patients with germline mutations of BRCA1. Lancet 1998;351:316 321. [20] Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994;266:66 71. [21] Kim S, Rimm D, Carter D, et al. BRCA status, molecular markers, and clinical variables in early, conservatively managed breast cancer. Breast J 2003; 9:167 174. [22] Armes JE, Trute L, White D, et al. Distinct molecular pathogeneses of early-onset breast cancers in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A population-based study. Cancer Res 1999; 59:2011 2017. [23] Loman N, Johannsson O, Bendahl PO, et al. Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA1 or BRCA2 mutations or unknown susceptibility genes. Cancer 1998;83:310 319. [24] Johannsson OT, Idvall I, Anderson C, et al. Tumour biological features of BRCA1-induced breast and ovarian cancer. Eur J Cancer 1997; 33:362 371. [25] Karp SE, Tonin PN, Begin LR, et al. Influence of BRCA1 mutations on nuclear grade and estrogen receptor status of breast carcinoma in Ashkenazi Jewish women. Cancer 1997; 80:435 441. [26] H. Bloom, W. Richardson and J. Field, Host resistance and survival in carcinoma of breast A study of 104 cases of medullary carcinoma in a series of 1,411 cases of breast cancer followed for 20 years, Br Med J 3 (1970), pp. 181 188 88

[27] W.P. Maier, G.P. Rosemond and L.I. Goldman et al., A ten year study of medullary carcinoma of the breast, Surg Gynecol Obstet 144 (1977), pp. 695 698. [28] Porter DE, Cohen BB, Wallace MR, et al. Breast cancer incidence, penetrance and survival in probable carriers of BRCA1 gene mutation in families linked to BRCA1 on chromosome 17q12 21. Br J Surg 1994; 81:1512 1515. [29] Lynch HT, Marcus JN, Watson P, et al. Distinctive clinicopathological features of BRCA1 linked herediatary breast cancer (abstr 27). Proc ASCO 1994; 13:56. [30] World Health Organization, histological typing of breast tumors, Tumori 1982; 68 : 181-198 [31] Fisher ER, Kenny JP, Sass R, Medullary cancer of the breast revisited, Breast Cancer Res Treat 1990; 16:215-229 [32] Rapin V, Contesso G, Mouriesse H, Bertin F, Lacombe MJ, Piekarski JD, Travagli JP, Gadenne C, Friedman S : Medullary breast carcinoma : a reevaluation of 95 cases of breast with inflammatory stroma. Cancer 1988 ; 61 (12) : 2503-2510 [33] Hoeffken W, Lanyi M: Medullary carcinoma of the breast. Mammography, W.B saunders, Philadelphia 1977; 203-207 [34] Moore OS, Foote FW: The relatively favorable prognosis of medullary carcinoma of the breast. Cancer 1949 ; 2 : 635-642 [35] Iau P, Markovits P, et al. Le carcinome médullaire du sein : étude clinique et anatomoradiologique à propos de 56 observations. Bull Cancer 1970;57:517 26. 89

[36] Fourge C, Guinebretière JM, et al. Cancer du sein (I). Encycl Med Chir. (Elsevier - Paris). Radiodiagnostic-urologie-gynécologie. 34-800-A-40, 1998. p. 43. [37] Fourge C, Reiman T, et al. Cancer du sein (II). Encycl Med Chir (Elsevier-Paris).Radiodiagnostic-urologie-gynécologie. 34-800-A-50, 1998. p. 6. [38] Kenemans T, Tardivou A. Imagerie du cancer du sein. Rev Prat 2004; 54:837 41. [39] Kopans DB, Rubens J. Medullary carcinoma of the breast. Radiology ; 1989 ; 175:876. [40] Meyer JE, Amin E, et al. Medullary carcinoma of the breast: mammographic and US appearance. Radiology 1989; 170: 79 84. [41] Tristant H, Levy L, et al. Imagerie non interventionnelle du cancer du sein : critères de malignité. Encycl Med Chir (Elsevier - Paris). Gynécologie. 865-D-10, 2002. p.16. [42] Meyer JE, Amin E, Lindfors KK, Lipman JC, Stomper PC, Genest D : Medullary carcinoma of the breast : mammographic and US appearance. Radiology 1989 ; 170 : 79-82 [43] Stomper PC, davis SP, Weidner N, Meyer JE : Clinically occult, noncalcified breast cancer : serial radiologic-pathologic correlation in 27 cases. Radiology 1988 ; 169 (3) : 621-626 [44] Baratte B, Grumbach Y, Gaud JP, Murat JL: Eléments de diagnostic sénologique des cancers du sein de la femme. Feuillets de radiologie 1986 ; 26(2) : 99-133 [45] Swann CA, Kopans DB, Koerner FC, Mc Carthy KA, White G, Hall DA: The halo sign and malignant breast lesions. A. J. R. 1987 ; 149 : 1145-1147 90

[46] Baker RR: Unsual lesions and their management. Surg. Clin. North Am. 1990 ; 70(4) : 963-975 [47] Lesser ML, Rosen PP, Kine D: Multicentricity and bilaterality in invasive breast carcinoma. Surgery 1982 ; 91 : 234-240 [48] Ikeda DM, Andersson I, Wattsgard C, Janzon L, Linel F : Interval carcinomas in the Malmö mammaographic screening trial : radiographic appearance and prognostic considerations: A. J. R. 1992; 159 : 287-294 [49] Kopans DB, Rubens J : Letters to the Editor. Radiology 1989. 24(1): 199-218 [50] Boulet P, Di Ruggiero F, Lamarque JL, Binet A, Guerrin B: Sémiologie maligne en échographie. Le sein 1994 ; 4(2) : 109-119 [51] Calderon C, Vilcomerson D, Merzrich R: Differences in the attenuation of ultrasound by normal, benign and malignant breast tissue. J. Clin. Ultrasound 1976 ; 4 ; 249 [52] Cole-Beuglet C, Beique RA: Continuous ultrasound B-scanning of palpable breast masses. Radiology 1975 ; 117 ; 123-128 [53] Cole-Beuglet C, Soriano RZ, Kurtz AB, Golberg BB: Ultrasound analysis of 104 primary breast carcinoma classified according to histopathologic type. Radiology 1983 ; 147 : 191-196 [54] Kobayashi T : Diagnostic ultrasound in breast cancer : analysis of retrotumorous echo patterns correlated with sonic attenuation by cancerous connective tissue. J. Clin. US. 1979 ; 7 ; 471-479 [55] Mc Sweeney MB, Murphy CH : Whole breast sonography. Radiol. Clin. North America 1985; 23 : 157-167 91

[56] Nobushige H, Nagara T, Yoshiharu Y, Michio S, Kazutaka Y, Kanji T : Real-time sonography of palpable breast masses. Br. J. Radiol. 1985; 58: 611-615 [57] Eisenberg AJ, Hadju SI, Wilhelmus J, Melamed MR, Kinne D: Preoerative aspiration cytology of breast tumors. Acta Cytologica 1986 ; 30 ; 135-146 [58] Lamb J, Anderson TJ: Influence of cancer histology on success of fine needle aspiration of the breast. J. Clin. Pathol. 1989 ; 42 ; 733-735 [59] Sneige N, Fornage BD, Saleh G: Ultrasound-guided fine-needle aspiration of non palpable breast lesions. Cytologic and histologic findings. Am. J. Clin. Pathol. (in press) [60] Agence Nationale d'accréditation et d'évaluation en Santé (ANAES) : 1997 : Le cancer du sein : ANAES/Service Communication et Diffusion [61] Martin PM, Jacquemier J, Rolland PH, Rolland AM, Toga M : Tumeurs mammaires humaines : corrélations entre les récepteurs hormonaux stéroïdiens et l anatomie pathologique. Bull. Cancer 1978 ; 65-4 : 383-388 [62] Helin HJ, Helle MJ, Kallioniemi OP, Isola JJ: Immunohistochemical determination of estrogen and progesterone receptors in human breast carcinoma. Correlation with histopathology and DNA flow cytometry. Cancer 1989 ; 63 ; 1761-1767 [63] Lesser ML, Rosen PP, Senie RT, Duthie K, Menendez-Botet C, Schwartz MK : Estrogen and progesterone receptors in breast carcinoma: Correlations with epidemiology and pathology. Cancer 1981; 48 ; 299-309 92

[64] Patel JK, Nemoto T, Dao TL : Is medullary carcinoma of the breast hormone dependent? : J. Surg. Oncol. 1983 ; 24 : 290-291 [65] Pertschuk LP, Kim DS, Nayer K, Feldman JG, Eisenberg KB, Carter AC, Rong ZT, Thelmo WL, Fleisher J, Green GL : Immunocytochemical estrogen and progestin receptor assays in breast cancer with monoclonal antibodies. Histopathologic, demographic and biochemical correlations and relationship to endocrine reponse and survival. Cancer 1990 ; 66 (8) : 1663-1670 [66] Ponsky JL, Gliga L, Reynolds S : Medullary carcinoma of the breast : an association with negative hormonal receptors. J. Surg. Oncol. 1984 ; 25 : 76-78 [67] Reiner A, Reiner G, Spona J Schemper M, Holzner JH: Histopathologic characterisation of human breast cancer in correlation with estrogen receptor status. A comparison of immunocytochemical and biochemical analysis. Cancer 1988 ; 61(6): 1149-1154 [68] Rubens JR, Lewandrowski KB, Kopans DB, Koerner FC, Halla DA, Mc Carthy KA : Medullary carcinoma of the breast. Overdiagnosis of a prognostically favorable neoplasm. Arch. Surg. 1990 ; 125 : 601-604 [69] Weiss MC, Fowble BL, Solin LJ, Yeh IT, Schults DJ : Outcome of conservative therapy for invasive breast cancer by histologic subtype. Int. J. radiat. Oncol. Bio. Phys. 1992 ; 23(5) : 941-947 [70] Gion M, Mione R, Nascimben O, Valsecchi M, Gatti C, Leon A, Bruscagnin G : The tumor associated antigen CA 15-3 in primary breast cancer. Evaluation of 667 cases. BJ. J. cancer 1991 ; 63 : 809-813 93

[71] C Balu-Maestro, C Chapellier, P Carrier, J Darcourt, F Ettore, I Raoust : Imagerie dans le bilan d extension ganglionnaire et métastatique du cancer du sein : J. Radiol. 2005 ; 86 : 1649-57 [72] Suzuma T, Yoshimura G, Umemura T, Tamaki T, Yang QF, Oura S. MR-axillography oriented surgical sampling for assessment of nodal status in the selection of patients with breast cancer for axillary lymph nodes dissection. Breast Cancer 2002 ; 9 : 69-74. [73] Howel LP, Kline TS : Medullary carcinoma of the breast : an unusual cytologic finding in cyst fluid aspirates. Cancer 1990 ; 65 (2) ; 277-282 [74] T. Petit et al : Prise en charge pluridisciplinaire du cancer du sein, Rev Prat 54 ; 2004 ; pp. 842 846. [75] Ha Vu-Nishino M.D., Fattaneh A. Tavassoli M.D., Willam A. Ahrens M.D. and Bruce G. Haffty M.D : Clinicopathologic features and long-term outcome of patients with medullary breast carcinoma managed with breast-conserving therapy (BCT): International Journal of Radiation Oncology Biology Physics ; 2005 ; 62 (4): 1040-1047 [76] C.L. Black and D.M. Morris et al., The significance of lymph node involvement in patients with medullary carcinoma of the breast, Surg Gynecol Obstet 157 (1983), pp. 497 499. [77] Recommandations pour la pratique Clinique (RPC) : Saint Paul de Vence 2007 «cancers du sein» [78] McIntosh A, Freedman G, Eisenberg D et al. Recurrence rates and analysis of close or positive margins in patients treated without reexcision before radiation for breast cancer. Am J Clin Oncol. 2007; 30: 146-51 94

[79] Mariani L, Salvadori B, Marubini E. Ten years results of a randomised trial comparing two conservative treatment strategies for small size breast cancer. Eur J Cancer. 1998; 34: 1156-62 [80] Haffty BG, Harrold E, Khan AJ, et al. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status. Lancet 2002 359: 1471-1477. [81] Turner BC, Harrold E, Matloff E, et al. BRCA1/BRCA2 germline mutations in locally recurrent breast cancer patients after lumpectomy and radiation therapy: implications for breast conserving management in patients with BRCA1/BRCA2 mutations. J Clin Oncol 1999;17:3017-3024. [82] Asgeirsson KS, McCulley SJ, Pinder SE et al. Size of invasive breast cancer and risk of local recurrence after breast-conservation therapy. Eur J Cancer. 2003; 39: 2462-9 [83] Nos C, Bourgeois D, Darles C et al. Conservative treatment of multifocal breast cancer: a comparative study. Bull Cancer. 1999; 86: 184-8 [84] Cho LC, Senzer N, Peters GN. Conservative surgery and radiation therapy for macroscopically multiple ipsilateral invasive breast cancers. Am J Surg. 2002; 183: 650-4 [85] Kaplan J, Giron G, Tartter PI et al. Breast conservation in patients with multiple ipsilateral synchronous cancers. J Am Coll Surg. 2003; 197: 726-9 [86] Saarela AO, Rissanen TJ, Lahteenmaki KM et al. Wire-guided excision of non-palpable breast cancer: determinants and correlations between radiologic and histologic margins and residual disease in reexcisions. Breast. 2001; 10: 28-34 95

[87] M.-C. Missana, A. Chompret : Mastectomies prophylactiques et reconstruction immédiate chez les patientes à très haut risque génétique : notre expérience à propos de 14 cas : Annales de chirurgie plastique esthétique ; 2008 ; 53 : 325-333 [88] Krag DN, Weaver DL, Alex JC. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993 ; 2 : 335-40. [89] Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DL. Lymphatic maping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994; 220:391-401. [90] Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, Standards, Options & Recommandations. Cancers du sein infiltrants non métastatiques. London: John Libbey Eurotext; 2001. [91] Penault-Llorca F. Le ganglion sentinelle : aspects anatomopathologiques. Med Nucl 2001;25:514-8. [92] Fréneaux P, Nos C, Charvolin J-Y, Vincent- Salomon A, Zafrani B, Salmon RJ et al. Intérêt de l'examen macroscopique pour l'authentification des ganglions sentinelles axillaires repérés par le bleu patenté seul au cours de la chirurgie des cancers du sein. Ann Pathol 2000 ; 20 : 545-8. [93] Agence nationale d accréditation et d évaluation de la santé ANAES/ Service évaluation des technologies Service évaluation économique : la technique du ganglion sentinelle dans le cancer du sein/ Rapport d étape ; Octobre 2002 [94] Orlando L, Renne G, Rocca A, Curigliano G, Colleoni M, Severi G, et al. Are all high-grade breast cancers with no steroid receptor hormone expression alike? The special case of the medullary phenotype. Ann Oncol 2005 Jul;16(7):1094-9 96

[95] Bourgeois JF, Gourgou S, Rouanet P. Reconstruction mammaire par lambeau musculocutané de grand droit abdominal, Étude prospective de la fonction abdominale. Ann Kinesither 2001 ; 28 : 358 66. [96] Cronin TD, Brauer RO. Augmentation mammaplasty. Surg Clin North Am 1971 51(2) : 441 52. [97] Forman DL, Chiu J, Restifo RJ, Ward BA, Haffty B, Ariyan S. Breast reconstruction in previously irradiated patients using tissue expanders and implants: a potentially unfavourable result. Ann Plast Surg 1998 ; 40:360 3. [98] MacCraw JB, Papp C, Edwards A, McMellin A. The autogenous latissimus breast reconstruction. Clin Plast Surg 1994 ; 21 : 279 88. [99] Bostwick J, Scheflan M, Nahai F, Jurkiewicz MJ. The reverse latissimus dorsi muscle and musculocutaneous flap: anatomical and clinical considerations. Plast Reconstr Surg 1980:395 9. [100] Mole B, Servant JM, Banzet P. Le prélèvement du lambeau de grand dorsal en décubitus dorsal. Ann Chir Plast Esthet 1986; 31 : 79 81. [101] N. Forme, N. Capon-Degardin, V. Martinot-Duquennoy, P. Pellerin : Reconstructions mammaires différées, quelles stratégies? : Annales de chirurgie plastique esthétique 53 : 2008 : 22 28 [102] Hartrampf CR, Scheflan N, Black PM. Breast reconstruction with transverse abdominal island flap. Plast Reconstruct Surg 1982 ; 69 : 216 25. [103] Petit JY, Rietjens M, Ferreira MAR, et al. Abdominal sequelae after pedicled TRAM flap breast reconstruction. Plast Reconstr Surg 1997;99: 723 9. 97

[104] Fujino T, Harashina T, Aoyagi F. Reconstruction for aplasia of the breast and pectoral region by microvascular transfer of a free flap from buttock. Plast Reconstr Surg 1975 ; 56 : 178 81. [105] Shaw WW. Breast reconstruction by superior gluteal microvascular free flap without silicone implants. Plast Reconstr Surg 1983 ; 72 : 490 501. [106] Fisher B, Ravdin RG, AlismanN RK et al. (1068) Surgical adjuvant chemotherapy in cancer of the breast: results of a decade of cooperative investigation. Ann Surg 168: 337-56 [107] Bonnadonna G, Brusamolino E, Valagussa P et al. (1976) Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 294: 405-10 [108] Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (1992) Systemic treatment of early Breast Cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy: 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 339: 1-15, 71-85 [109] Fourquet A, Vilcop JB, Zafrani B, Schlienger P, Jullien D, Campana F : Meullary breast carcinoma: the role of radiotherapy as primary treatment. Radiother. Oncol. 1987; 10 : 1-6 [110] Fisher B, Brown AM, Dimitov NV et al. (1990) Two months of doxorubicincyclophosphamide with and without interval reinduction compared with six months of cyclophosphamide-methotrexatefluorouracil in positive node breast cancer patients with tamoxifen non responsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B 15. J Clin Oncol 8: 1483-96 [111] Fisher B, Jeong JH, Dignam J et al. (2001) Findings from recent National Surgery Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies in stage 1 breast cancer. J Natl Cancer Inst Monograph: 62-6 98

[112] Compte-rendu du cours supérieur francophone de cancérologie Saint- Paul-de-Vence, 13-15 janvier 2005 : Cancer du sein. [113] Henderson IC, Berry DA, Demettri GD et al. (2003) Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21: 976-83 [114] Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI et al. (1998) Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in premenopausal women with node positive breast cancer. National Cancer Institute of Canda Clinical Trials Group. J Clin Oncol 16: 2651-8 [115] Bonneterre J, Roché H, Kerbrat P et al. (2005) Epirubicin 100 mg/m2/cycle increases long term survival in adjuvant chemotherapy of patients with poor prognosis, node-positive, early breast cancer: 10 year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 05 trial. J Clin Oncol, in press. [116] Bonneterre J, Roché H, Kerbrat P et al. (2004) Long term cardiac follow up in relapse-free patients after six courses of fluorouracil, Epirubicin, and cyclophosphamide with either 50 or 100 mg of epirubicin, as adjuvant therapy for node-positive breast cancer: French Adjuvant Study Group. J Clin Oncol 22: 3070-37 [117] Buzdar AU, Singletary SE, Valero V et al. (2002) Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer : preliminary data of a prospective randomized trial. Clin Cancer Res 8: 1073-9 99

[118] Henderson IC, Berry DA, Demettri GD et al. (2003) Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21: 976-83 [119] Mamounas EP, Bryant I, Lembersky BC et al. (2003) Paclitaxel following doxorubicin/cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node positive breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 22, abstr 12 [120] Martin M, Pienkowski T, Mackey J et al. (2003) TAC improves DFS and OS over FAC in node positive early breast cancer patients. BCIRG01. In San Antonio Breast Cancer Symposium, Dec 3-6, 2003; San Antonio, TX, abstr 43 [121] Jones SE, Savin MA, Asmar I et al. (2003) Three year results of a prospective randomized trial of adjuvant chemotherapy for patients with stagei-iii operable, invasive breast cancer comparing four courses of doxorubicin/cyclophosphamide to four courses of docetaxel/cyclophosphamide. Proc A Soc Clin Oncol 22, abstr 59 [122] Roché H, Fumoleau P, Spielmann M et al. (2004) Five year analysis of the PACS 01 trial: 6 cycles of FEC100 vs 3 cycles of FEC100 followed by 3 cycles of docetaxel for the adjuvant treatment of node positive breast cancer. In San Antonio Breast Cancer Symposium, Dec 8-11, 2004; San Antonio, TX, abstr 27 [123] Loesh D, Greco FA, O Shaughnessy J et al. (2004) A randomized multicenter trial comparing regimens of doxorubicin+ cyclophosphamide followed by paclitaxel or doxorubicin+ paclitaxel followed by weekly paclitaxel as adjuvant therapy for patients with high risk breast cancer. In san Antonio Breast Cancer Symposium, Dec 8-11, 2004; San Antonio, TX, abstr 28 426 Cancer du sein 100

[124] Pupa SM, Menard S, Morelli D et al. (1993) The extracellular domain of the c-erbb-2 oncoprotein is released from tumor cells by proteolytic cleavage. Oncogene 8: 2917-23 [125] Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD et al. (2003) Meeting Highlights: Updated International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer. J Clin Oncol JCO [126] Love RR, Goldhirsch A, Glick JH et al. (2002) Meeting Highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. J. Clin Oncol 20: 1955-7 [127] Baum M, Budzar AU, Cuzick J et al. (2002) Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 359: 2131-9 [128] Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. (2003) A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349: 1793-1802 [129] Saphner T, Tormey DC Gray R (1996) Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy. J Clin Oncol 14: 2738-2746 [130] Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. (2004) A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350: 1081-1092 [131] Fourquet A., Vilcoq JR., Zafrani B., Schlienger P., Jullien D., Campana F. : Medullary breast carcinoma: The role of radiotherapy as primary treatment : Radiotherapy and Oncology, 10 (1987) 1-6 101

[132] Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD et al. (2003) Meeting Highlights: Updated International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer. J Clin Oncol JCO [133] Love RR, Goldhirsch A, Glick JH et al. (2002) Meeting Highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. J Clin Oncol 20: 1955-7 [134] Kuroda H, Tamaru J, Sakamoto G, Ohnisi K, Itoyama S. Immunophenotype of lymphocytic infiltration in medullary carcinoma of the breast. Virchows Arch 2005 ; 446(1):10-4 [135] Hansen MH, Nielsen H, Ditzel HJ. The tumor-infiltrating B cell response in medullary breast cancer is oligoclonal and directed against the autoantigen actin exposed on the surface of apoptotic cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 12659 12664. [136] Coronella JA, Telleman P, Kingsbury GA, Truong TD, Hays S, Junghans RP. Evidence for an antigen-driven humoral immune response in medullary ductal breast cancer. Cancer Res 2001; 61: 7899 7899. [137] Yakirevich E, Maroun L, Cohen O, Izhak OB, Rennert G, Resnick MB. Apoptosis, proliferation, and Fas (APO-1, CD95)/Fas ligand expression in medullary carcinoma of the breast. J Pathol 2000; 192: 166 173. [138] L. Pedersen, K. Zedeler, S. Holck, T. Schodt, H.T. Mouridsen : Medullary Carcinoma of the Breast. Prevalence and Prognostic: Importance of Classical Risk Factors in Breast Cancer : European journal of cancer: 1995: Vol: 31A, Nos 13/14, pp. 2289-2295 102

[139] Pedersen L, Holck S, Schiodt T, Zedeler K, Mouridsen HT. Interand intra observer variability in the histopathological diagnosis of medullary carcinoma of the breast, and its prognostic implications : Breast Cancer Res Treat 1989 : 14 : 91-99. [140] Wargotz ES, Silverberg SG. Medullary carcinoma of the breast: a clinicopathologic study with appraisal of current diagnostic criteria. Hum Path01 1988 : 19 : 1340-1346. [141] Maier WP, Rosemond GP, Goldman LI, Kaplan GF, Tyson RR. A 10 year study of medullary carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1977, 144, 695-698. [142] Pedersen-L, Holck S, Schiodt T. Medullary carcinomaof the breast. Cancer Treat Rev 1988, 15, 53-63. [143] L. Lévy, M. Suissa, J.-F. Chiche, J. Bokobsa : Affections rares du sein : EMC-Radiologie 2 (2005) 474 480 103

- 2008 199 -