Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique Cette formation médicale continue est soutenue par un financement indépendant de la société Lundbeck, Inc. www.medscape.org/collection/mdd05

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique www.medscape.org/collection/mdd05 Cette formation médicale continue est destinée à un public international composé de professionnels de santé en dehors des États-Unis, tout particulièrement des médecins traitants, des psychiatres et des neurologues impliqués dans la prise en charge de patients présentant un trouble dépressif majeur (TDM). L objectif de cette activité est d accroître la prise de conscience quant aux nouveaux résultats sur les effets des dysfonctionnements cognitifs chez les patients présentant un TDM sur leur lieu de travail ainsi que celle des nouvelles données sur les options thérapeutiques et les résultats neurocognitifs Au terme de cette activité, les participants seront en mesure de : Discuter des effets de la dépression sur le lieu de travail, y compris de l altération cognitive liée à la dépression Exposer les avancées dans la compréhension de la dépression issues d études de neuro-imagerie Exposer les résultats cliniques les plus récents en matière d antidépresseurs, issus d études ayant évalué les symptômes cognitifs hez des patients en dépression Faculté et déclarations WebMD Global exige de toute personne en position d intervenir sur le contenu d une de ses activités de formation qu elle déclare toutes ses relations financières pertinentes établies au cours des 12 mois précédents et susceptibles de donner naissance à un conflit d intérêts. Modérateur : Siegfried Kasper, MD, professeur et chef du service de psychiatrie et de psychothérapie, Université médicale de Vienne, Vienne, Autriche Déclaration : Siegfried Kasper, MD, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes : A travaillé en tant que conseiller ou consultant pour : Angelini ; Bristol-Myers Squibb Company ; GlaxoSmithKline ; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P. ; Eli Lilly and Company ; Lundbeck, Inc. ; Merck Sharp & Dohme Corp. ; Organon International Inc. ; Pfizer Inc ; Pierre Fabre ; Schwabe Pharmaceuticals ; Sepracor Inc. ; SERVIER ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. A travaillé comme conférencier ou membre d un bureau des conférenciers pour : Angelini ; AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Bristol-Myers Squibb Company ; GlaxoSmithKline ; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P. ; Lundbeck, Inc. ; Merck Sharp & Dohme Corp. ; Organon International Inc. ; Pierre Fabre ; Schwabe Pharmaceuticals ; SERVIER ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. A reçu des financements pour mener des recherches cliniques de : Lundbeck, Inc. Le Dr Kasper a l intention de discuter d utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l Agence européenne des médicaments. ET Le Dr Kasper a l intention de discuter de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou techniques diagnostiques en phase d expérimentation n ayant pas encore été approuvés par l Agence européenne des médicaments. Pg.2

www.medscape.org/collection/mdd05 Intervenants : Bernhard T. Baune, MD, PhD, MPH, professeur et titulaire de la chaire de psychiatrie ; chef du service de psychiatrie, École de médecine du Royal Adelaide Hospital, Université d Adélaïde, Adélaïde, Australie du Sud, Australie Déclaration : Bernhard T. Baune, MD, PhD, MPH, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes : A travaillé en tant que conseiller ou consultant pour : Lundbeck, Inc. A travaillé comme conférencier ou membre d un bureau des conférenciers pour : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Bristol-Myers Squibb Company ; Lundbeck, Inc. ; Pfizer Inc ; SERVIER ; Wyeth Pharmaceuticals Inc. A reçu des financements pour mener des recherches cliniques de : National Health and Medical Research Council, Australie Le Dr Baune a l intention de discuter d utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l Agence européenne des médicaments. ET Le Dr Baune a l intention de discuter de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou techniques diagnostiques en phase d expérimentation n ayant pas encore été approuvés par l Agence européenne des médicaments. Catherine Harmer, DPhil, directrice du laboratoire de psychopharmacologie et recherches émotionnelles, service de psychiatrie, Université d Oxford, Oxford, Royaume-Uni Déclaration : Catherine Harmer, DPhil, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes : A travaillé en tant que conseillère ou consultante pour : Lundbeck, Inc. ; P1vital A travaillé comme conférencière ou membre d un bureau des conférenciers pour : Lundbeck, Inc. A reçu des financements pour mener des recherches cliniques de : Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. ; Lundbeck, Inc. ; UCB S.A. Détient des actions, des stock-options ou des obligations de : Oxford Psychologists Ltd. Le Dr Harmer n a pas l intention de discuter d utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l Agence européenne des médicaments. ET Le Dr Harmer n a pas l intention de discuter de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou techniques diagnostiques en phase d expérimentation n ayant pas encore été approuvés par l Agence européenne des médicaments. Josep Maria Haro, MD, PhD, directeur de l enseignement, de la recherche et de l innovation, Parc Sanitari Sant Joan de Déu, Barcelone, Espagne ; professeur associé, Université de Barcelone, Barcelone, Espagne Déclaration : Josep Maria Haro, MD, PhD, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes : A travaillé en tant que conseiller ou consultant pour : Eli Lilly and Company ; Lundbeck, Inc. ; Roche A travaillé comme conférencier ou membre d un bureau des conférenciers pour : Eli Lilly and Company ; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. ; Roche A reçu des financements pour mener des recherches cliniques de : Commission Européenne, Gouvernement espagnol Pg.3

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique Le Dr Haro n a pas l intention de discuter d utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l Agence européenne des médicaments. ET Le Dr Haro n a pas l intention de discuter de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou techniques diagnostiques en phase d expérimentation n ayant pas encore été approuvés par l Agence européenne des médicaments. Éditeur : Leanne Fairley, BJ Hon Directeurs scientifiques, WebMD Global, LLC Déclaration : Leanne Fairley, BJ Hon, n a déclaré aucune relation financière pertinente. Relecteur du contenu Nafeez Zawahir, MD Directeur clinique de CME Déclaration : Nafeez Zawahir, MD, n a déclaré aucune relation financière pertinente. Pg.4

www.medscape.org/collection/mdd05 Siegfried Kasper, MD : Bonjour. Je suis Siegfried Kasper, professeur de psychiatrie et président du service de psychiatrie et de psychothérapie de l Université Médicale de Vienne en Autriche. Je vous souhaite la bienvenue dans ce programme intitulé Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs Une nouvelle cible thérapeutique. J ai le plaisir d avoir été rejoint par Josep Maria Haro, professeur de psychiatrie et directeur de l enseignement, de la recherche et de l innovation au Parc Sanitari Sant Joan de Déu à Barcelone, Espagne. Nous avons également été rejoints par la Prof Catherine Harmer, directrice du laboratoire de psychopharmacologie et recherches émotionnelles, service de psychiatrie, Université d Oxford, Oxford, Royaume-Uni et par Bernhard Baune, professeur et titulaire de la chaire de psychiatrie, chef du service de psychiatrie de l Université d Adélaïde, Australie. Pg.5

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique Au cours de ce programme, nous allons discuter de découvertes récentes en matière clinique et neurocognitive sur la dépression et ses composantes cognitives ainsi que des implications de la dépression sur le lieu de travail. Commençons pas observer les résultats fonctionnels des patients présentant une dépression. Je vais laisser la parole au Prof Haro qui va nous faire découvrir les résultats de son étude dans ce domaine. Pg.6

www.medscape.org/collection/mdd05 Josep Maria Haro, MD, PhD : Je vous remercie, Prof Kasper. Je vais vous parler de l étude Prospective Epidemiological Research on Functioning Outcomes Related to Major Depressive Disorder (PERFORM). Il s agit d une étude que nous menons actuellement dans 5 pays européens, la France, l Allemagne, l Espagne, la Suède et le Royaume-Uni. Il s agit d une étude prospective et observationnelle d une durée de 2 ans, portant sur environ 1500 patients présentant un épisode dépressif majeur (EDM). Chez tous les patients, un traitement antidépresseur avait été instauré à l état initial, soit par leur médecin généraliste soit par un psychiatre en consultation externe. Au cours de cette étude nous avons voulu évaluer les effets de la dépression, non seulement sur l état clinique des patients mais aussi sur leur activité, leurs fonctions cognitives ainsi que sur leur qualité de vie. Pg.7

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique Dans ce but, nous avons utilisé des instruments standardisés pour évaluer la gravité de la dépression, la productivité au travail et la cognition. Pour évaluer la cognition, nous avons utilisé le Perceived Deficits Questionnaire (PDQ-5) à 5 éléments ; pour la productivité au travail, nous avons utilisé le Work Productivity and Activity Impairment questionnaire (WPAI). Remarquez que le WPAI évalue 2 types d impacts de la dépression sur la productivité au travail : l absentéisme et le présentéisme. Comme vous le savez, l absentéisme correspond à la perte de journées de travail par les patients du fait de leur état. Le présentéisme, qui est également très important, correspond aux journées de travail pendant lesquelles les patients sont présents mais où leur activité est inférieure à ce qu elle est habituellement. Nous avons voulu mesurer l impact de la gravité de la dépression sur la cognition, l absentéisme et le présentéisme. Comme nous pouvons le voir sur cette diapositive, au fur et à mesure que l altération cognitive augmente, le niveau des activités professionnelles s aggrave ; ceci a été observé pour le présentéisme et l absentéisme. Comme ces deux résultats sont liés à la gravité de la dépression, nous les avons ajustés en fonction de cette gravité et ils sont restés significatifs. Pg.8

www.medscape.org/collection/mdd05 Nous avons également évalué la productivité professionnelle globale et les activités à domicile et observé un effet clair de la cognition sur ces deux domaines. Dans ces deux domaines, au fur et à mesure que l activité cognitive se dégrade, le degré d altération augmente ou le degré d activité diminue. Remarquez que nous avons observé que ces résultats sont également pertinents pour ce qui est de la qualité de vie du patient. Quand un(e) patient(e) nous consulte, nous souhaitons qu il/elle guérisse, pas uniquement des symptômes cliniques mais aussi qu il/elle récupère la totalité de son niveau d activité antérieur à la dépression ainsi que sa qualité de vie antérieure. Pg.9

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique Au cours de notre étude, nous avons évalué la qualité de vie à l aide du Short Form-12 Health Survey (SF-12), un instrument standard largement utilisé pour les troubles mentaux et physiques. Nous avons observé qu au fur et à mesure que le score mental pour le SF-12 diminuait, l altération cognitive augmentait. Dr Kasper : Je vous remercie, Prof Haro, de nous avoir fait partager les détails de votre étude. Quand je pense à ma propre expérience à l hôpital, je vois que ces domaines, que vous étudiez sur une base numérique, affectent vraiment les vies des patients, en particulier leur capacité à avoir une activité sur leur lieu de travail, et que cela a des implications précises pour la société. Merci beaucoup. J aimerais maintenant inviter la Prof Harmer, du Royaume-Uni, à venir nous parler des résultats qu elle a obtenus grâce à des études d imagerie chez des personnes atteintes de dépression. Pg.10

www.medscape.org/collection/mdd05 Catherine Harmer, DPhil : Merci. Nous savons que la dépression affecte des aspects de la cognition dite «chaude» ou «froide». Ces termes font fondamentalement référence à la cognition avec et sans composante émotionnelle. Par le terme cognition chaude, nous parlons de l influence des émotions sur des choses telles que notre façon de participer aux réunions d information, de planifier, de prendre des décisions ou de nous rappeler des choses. Nous pouvons observer, par exemple, comment la mémoire est affectée par le fait que les choses dont nous nous souvenons sont de nature positive ou négative. Au contraire, la cognition froide est constituée par la construction de blocs de cognition, par notre capacité à planifier, à prendre des décisions, à rappeler les choses, à apprendre, tous exempts d une composante émotionnelle explicite. La dépression conduit à des difficultés dans ces deux domaines clés de la cognition. Pg.11

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique Pour ce qui est de la cognition chaude, en cas de dépression, nous savons que cette dernière est caractérisée par des biais, dits négatifs, dans le traitement émotionnel. C est dans ces situations que le traitement des informations est faussé ou poussé vers des informations émotionnelles négatives plutôt que positives. Si le patient déprimé est mis en présence de divers signaux sociaux ou émotionnels, il sera beaucoup plus probable qu il se focalise sur une expression du visage triste ou effrayée, beaucoup plus probable qu il voit un visage comme négatif, par nature, et beaucoup plus probable qu il se souvienne de ces informations négatives plus tard. On pense que ces types de biais négatifs renforcent les expériences, les croyances et les perceptions négatives observées en cas de dépression et qu ils jouent, par conséquent, un rôle dans l étiologie de la maladie. Pg.12

www.medscape.org/collection/mdd05 Le circuit neuronal impliqué dans le traitement émotionnel semble sous-tendre ces types de biais négatifs en cas de dépression. On pense que les biais négatifs se produisent quand des régions clés du cerveau, qui jouent un rôle important dans la détection et la réponse aux informations négatives, sont hyperactives. Des régions comme l amygdale, qui joue un rôle important dans la détection des signaux émotionnellement essentiels, deviennent hypersensibles, même à des niveaux très faibles d informations négatives. Le second membre de cette équation réside dans le fait que des régions d ordre plus élevé, comme le cortex préfrontal dorsolatéral, qui normalement régule ou inhibe ce type de réponse exagérée, semble également ne pas fonctionner efficacement en cas de dépression. Le résultat est un déséquilibre de ce circuit neuronal dans lequel il y a une trop grande activité de détection des informations négatives et pas assez de contrôle préfrontal. Pg.13

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique Il existe des preuves confirmant que ces biais négatifs peuvent être corrigés par un traitement médicamenteux antidépresseur efficace. Si nous administrons à nos patients un traitement par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine standard (ISRS), nous voyons que ces biais négatifs se réduisent de façon très précoce au cours du traitement, même avant que le patient ait remarqué un quelconque changement de son humeur ou de ses symptômes. Au cours de l étude présentée dans la diapositive, nous avons examiné les effets d un bref traitement de 7 jours sous escitalopram chez des patients déprimés en observant la réponse du cerveau à des expressions faciales positives et négatives. Le graphique montre la réponse à des expressions faciales craintives et heureuses dans l amygdale, une partie de ce circuit critique qui joue un rôle important pour les réponses aux informations négatives. Nous savons que cette région a tendance à avoir une réponse exagérée aux informations négatives en cas de dépression. Le graphique montre que le traitement ISRS par l escitalopram réduit la réponse de l amygdale par rapport aux patients recevant le placébo. Cela était évident même avant qu apparaisse un quelconque changement de la réponse clinique dans ces 2 groupes. Cela suggère que le traitement administré a des effets clés sur le circuit neuronal responsable des émotions à un stade très précoce du traitement. Ces modifications précoces ont été impliquées dans la façon par laquelle agissent les traitements médicamenteux antidépresseurs et ils constituent des facteurs prédictifs des modifications cliniques ultérieures. Pg.14

www.medscape.org/collection/mdd05 Pour ce qui est de la cognition froide, en cas de dépression, nous savons que cette dernière mène à une vaste gamme de difficultés cognitives. La dépression affecte l attention, la mémoire, la fonction d exécution, la planification et la prise de décision. Un réseau neuronal complexe est impliqué dans les altérations cognitives froides en cas de dépression et il présente un certain nombre de chevauchements avec le circuit impliqué dans la cognition chaude ou émotionnelle. Ces déficits cognitifs froids comportent probablement un dysfonctionnement de l hippocampe, de parties du cortex préfrontal ainsi que du striatum. Nous savons que l hippocampe joue un rôle très important pour la mémoire épisodique, pour fixer les mémoires dans le temps et dans l espace. Chez les personnes atteintes de dépression, il existe également des preuves confirmant que le volume et la fonction de cette région sont altérés. De plus, il existe des preuves de l influence altérée de régions comme le cortex préfrontal dorsolatéral, qui jouent un rôle très important pour l inhibition, la planification et la fonction d exécution. Là encore, les déficits cognitifs froids que nous observons en cas de dépression impliquent probablement un système neuronal distribué. Pg.15

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique Cependant, contrairement aux effets sur la cognition chaude, il n existe que peu de preuves directes établissant qu un traitement par les ISRS conventionnel puisse inverser, au moins directement et de façon précoce au cours du traitement, ces altérations cognitives froides. Dans la littérature scientifique, on ne trouve mention que d effets inconstants et très disparates des ISRS sur la fonction cognitive. En observant les traitements à long terme, on peut voir que la fonction cognitive a tendance à s améliorer pendant les traitements médicamenteux antidépresseurs conventionnels. Il est aussi vrai que ces déficits sont encore présents par rapport aux contrôles sains ; ils ne sont pas totalement corrigés. La modélisation statistique suggère que les améliorations observées avec ces antidépresseurs conventionnels sont largement médiées indirectement ; c est-à-dire qu il y a une petite restauration de la fonction cognitive en partie parce que le patient se sent mieux et que ses autres symptômes de la dépression se sont améliorés. Dr Kasper : Merci, Prof Harmer, de nous avoir donné cet aperçu de votre fascinant axe de recherche sur la cognition chaude et froide et de l avoir relié au traitement antidépresseur. Avez-vous connaissance d autres études d imagerie sur les antidépresseurs montrant un effet sur la cognition froide? Dr Harmer : Il y a une étude très récente, que nous avons menée sur les effets de la vortioxétine sur la base neuronale des déficits cognitifs froids dans la mémoire immédiate. Elle montre que la vortioxétine peut directement moduler ces mécanismes neuronaux qui supportent l activité exécutive en cas de dépression. Les données dont nous disposons à ce jour indiquent que cela semble être un profil unique, par lequel nous pouvons directement cibler ces altérations cognitives froides au niveau neuronal à l aide de ce nouvel antidépresseur. [1] Dr Kasper : Merci. Vous nous avez parlé de ces divers domaines, comme les difficultés cognitives et de la façon dont elles affectent les patients sur un plan personnel ainsi que professionnel. Je pense qu il est important d aborder les différents domaines et fonctions en cas de dépression majeure. J aimerais demander au Prof Baune, d Australie, d en discuter avec nous. Pg.16

www.medscape.org/collection/mdd05 Bernhard T. Baune, MD, PhD, MPH : Je vous remercie, Prof Kasper. Comme vous l avez suggéré, les domaines de la dépression sont très vastes et nous avons vu plus tôt l importance de la cognition et de l activité générale en cas dépression. J aimerais approfondir plus ce domaine et expliquer comment ces phénomènes peuvent être mesurés en pratique. Ces domaines sont hautement pertinents pour aborder le vaste fardeau auquel nous devons faire face dans le cas de TDM. Il est aussi très important, à notre point de vue, que l hétérogénéité observée en cas de dépression nous invite à explorer un plus avant et à creuser plus profond pour mieux comprendre cette maladie. Le concept consistant à étudier ces domaines de l activité et de la cognition, par exemple, est une façon appropriée de le faire. Par conséquent, nous pensons que l étude de la fonction et des domaines des TDM nous permettra de progresser. Ces fonctions et domaines incluent le dysfonctionnement sexuel et l humeur, qui, nous venons de l entendre, peuvent être traités avec des antidépresseurs. La fonction exécutive est un exemple de domaine impliquant la cognition, un domaine hautement pertinent pour la fonction, comme nous l avons entendu à propos de l étude PERFORM. Ces domaines de la cognition peuvent être évalués directement et rapidement avec des tests courts. Pg.17

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique Je fais référence à un test en particulier, le Digit Symbol Substitution Test (DSST). Il s agit d un test qui peut être réalisé très facilement par les médecins, y compris les généralistes, en 90 secondes à 2 minutes, selon le test. Les patients doivent remplacer les blancs par des symboles alignés avec certains nombres. Ce test est important parce qu il relie l activité quotidienne et l activité au niveau général. Pg.18

www.medscape.org/collection/mdd05 Certains résultats d une étude en cours actuellement à Adélaïde suggèrent qu il existe une relation étroite entre la fonction exécutive et les domaines de l activité quotidienne, mesurée par le Functional Assessment Short Form (FAST). Ce test traite des domaines comme l autonomie du patient, son travail, sa cognition, ses finances, ses relations avec les gens ainsi que ses activités de loisir. La diapositive montre que plus les performances des mesures cognitives de la fonction exécutive sont mauvaises, plus il est probable que les patients signalent des déficits fonctionnels dans ces divers domaines. Ceci s applique à tous les divers domaines du FAST. Il semble hautement pertinent d aborder la fonction cognitive et, peut-être spécifiquement la fonction cognitive, chez les patients afin d améliorer leur activité globale. Pg.19

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique L une des études les plus récentes, l étude CONNECT, a été réalisée chez des patients adultes atteints de TDM qui vivaient un épisode dépressif majeur (EDM), qui avaient eu des épisodes antérieurs de dépression et qui étaient traités pour cela. Ces patients présentaient un dysfonctionnement cognitif auto-évalué à l entrée dans l étude et travaillaient souvent pendant celle-ci. L étude a comparé la vortioxétine 10-20 mg au placébo et à une référence active, la duloxétine 60 mg, qui a aussi été comparée au placébo. L étude a principalement mesuré la modification du DSST, qui fait partie du domaine de l activité exécutive de la cognition. Elle a montré que la vortioxétine améliorait significativement les performances sur l échelle DSST par rapport au placébo. Elle a aussi été montré une amélioration avec la duloxétine, mais cela n a pas été statistiquement différent par rapport au placébo. Pg.20

www.medscape.org/collection/mdd05 Comme nous l avons vu plus tôt, l évaluation de l activité est hautement pertinente chez les patients présentant un TDM. L étude CONNECT comportait une mesure particulière de la productivité fonctionnelle, l University of San Diego Performance-Based Skills Assessment (UPSA). Ce critère d évaluation supplémentaire a aussi montré une amélioration avec la vortioxétine par rapport au placébo ainsi qu une certaine amélioration avec la duloxétine, qui n était pas statistiquement significative. Pg.21

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique La productivité professionnelle a aussi été mesurée lors de l étude CONNECT à l aide de l échelle de productivité au travail le Working Limitation Questionnaire (WLQ) pour chaque médicament par rapport au placébo. Pour les deux médicaments, la vortioxétine et la duloxétine, des différences numériques ont été observées par rapport au placébo sans atteindre le seuil de significativité statistique. Dr Kasper : Merci beaucoup d avoir abordé cette importante étude. J aimerais demander au Prof Haro un commentaire sur la pertinence de ces résultats au niveau de la productivité professionnelle. Dr Haro : Je pense qu il est très important que cette étude intègre la productivité professionnelle dans l évaluation des résultats des patients car, comme je l ai mentionné plus tôt, lorsque nous obtenons une amélioration chez un patient dans le cadre clinique il est très important pour lui qu elle se traduise par une meilleure activité professionnelle et à son domicile. Comme vous l avez mentionné, nous savons que l impact de la dépression est très important sur l activité du patient. En fait, si nous regardons les coûts sociétaux de la dépression, ils sont bien supérieurs en termes d impact sur la productivité que ceux du traitement de la maladie. [2] Je pense que quand nous analysons et étudions de nouveaux traitements, nous devons aussi évaluer comment ils affectent la productivité professionnelle et l activité à domicile. Dr Kasper : Merci. Prof Baune, pouvez-vous également faire des commentaires sur les autres résultats de l étude, comme pour le PDQ ou la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)? Pg.22

www.medscape.org/collection/mdd05 Dr Baune : Un aspect important de cette étude résidait aussi dans l observation d autres mesures. Remarquez que le PDQ a été utilisé pour évaluer la perception du patient, auto-évaluée, sur l attention et la concentration, ainsi que sur les capacités de planification et d organisation. Les deux traitements, vortioxétine et duloxétine, ont montré une meilleure perception par le patient de cette importante mesure. Pg.23

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique En outre, nous ne devons pas oublier un autre résultat important, le traitement global de l humeur. Ce paramètre est mesuré à l aide de l échelle MADRS. Les deux médicaments ont significativement modifié et amélioré cette mesure, le score global de dépression mesuré sur 8 semaines. Bien que l étude CONNECT ait permis certaines avancées importantes, comme nous en avons discuté, sur les mesures de la productivité professionnelle et les mesures de l activité générale, certaines limitations de cette étude doivent être prises en considération. Par exemple, une comparaison directe entre les médicaments aurait permis une avancée importante dans ce domaine, plutôt que l utilisation exclusive d un médicament actif de référence. Une autre importante mesure aurait été de réellement lier les résultats cognitifs aux résultats sur l activité générale, comme en associant les modifications du DSST aux modifications fonctionnelles de l UPSA ou du WPAI. Ces aspects pourront peut-être être abordés dans de futures études ou analyses. Dr Kasper : Permettez-moi de demander aux conférenciers en quoi cette étude diffère des autres études antérieures ayant été publiées? Dr Haro : Je pense qu il est important que les études de la dépression analysent désormais les effets que la maladie peut avoir sur l activité personnelle, comme sur la cognition. C est un domaine qui a été envisagé il y a des années, mais plus dans la perspective du dysfonctionnement cognitif. Désormais, nous savons que la dépression a non seulement un impact sur le dysfonctionnement cognitif mais aussi sur l activité cognitive. Dr Kasper : Prof Harmer, que pensez-vous de cela? Dr Harmer : Je partage l opinion du Prof Haro. Je pense qu il est très important que nous ayons une compréhension plus complète de la façon dont les traitements affectent l expérience globale des patients déprimés. Ces altérations cognitives ne sont pas toujours mesurées ou prises en compte, mais toutes les preuves suggèrent qu elles jouent un rôle très important dans le retour à l activité, qui constitue l objectif ultime de tout traitement Dr Kasper : Dr. Baune, vous êtes un praticien clinicien. Que pensez-vous de la sélection des patients? Peut-elle influencer les résultats? Pg.24

www.medscape.org/collection/mdd05 Dr Baune : Je pense qu elle influence les résultats de façon importante. Au cours de l étude CONNECT, des patients ont été inclus qui présentaient réellement une altération cognitive, auto-évaluée ou mesurée par le DSST lors de l inclusion. Si je regarde ma propre expérience clinique et que je pense aux patients qui travaillent et présentent une altération cognitive, il y a là un domaine important à aborder. Dr Kasper : J aimerais vous demander, Prof Baune, de nous parler d autres antidépresseurs et d autres agents pharmacologiques permettant d aborder la cognition en cas de TDM. Dr Baune : C est une importante question. Nous disposons d une gamme de médicaments dans ce domaine qui revendiquent des effets sur la cognition. Ce sont des agents améliorant les capacités cognitives aussi utiles dans le traitement de la démence, le méthylphénidate pour le traitement du trouble du déficit de l attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) et d autres médicaments comme le modafinil, qui a été étudié chez des sujets sains et des individus atteints de la maladie Parkinson ou de schizophrénie. Cependant, aucun de ces médicaments n est réellement adapté au traitement des TDM. Aucun traitement ne s est montré convaincant en monothérapie ou comme traitement adjuvant d un antidépresseur. On a suggéré que le méthylphénidate pouvait agir avec un antidépresseur sur des patients chez qui un diagnostic primitif de TDAH avait été posé et où le TDM était une comorbidité, mais ce domaine est très limité. Pg.25

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique Un autre médicament, le lévomilnacipran, connu pour être un agent noradrénergique très actif, a récemment été mis sur le marché. Ce médicament pourrait avoir certains effets sur la régulation émotionnelle. Comme nous l avons vu plus tôt, la régulation émotionnelle joue un rôle important pour ses effets indirects ultérieurs sur la cognition. Ce rôle pourrait présenter également certains avantages. Même les approches non pharmacologiques comme les interventions psychologiques, l entraînement cognitif ou la thérapie cognitive comportementale (TCC) peuvent constituer des traitements utiles des déficits cognitifs. Dr Kasper : Prof Harmer, puis-je vous demander de développer un petit peu sur la TCC ou l entraînement cognitif? Pg.26

www.medscape.org/collection/mdd05 Dr Harmer : L entraînement cognitif est un autre domaine d étude récent, sujet de recherches très intenses. On peut notamment mentionner des recherches actives sur des programmes d entraînement ciblant les problèmes cognitifs chauds et froids en cas de dépression. Ces programmes de recherche montrent des résultats prometteurs. Ils démontrent notamment qu il est possible de modifier les biais du côté des informations émotionnelles, par exemple, par des paradigmes d entraînement indirects et implicites ou non conscients. Cette découverte semble avoir certaines répercussions sur les symptômes et les fonctions neurobiologiques. De même, certaines recherches mettent l accent sur l amélioration des fonctions cognitives froides en pratiquant certaines de ces tâches exécutives avec diverses variations, jour après jour. [3] À ce jour, il est trop tôt pour savoir si ces stratégies peuvent être appliquées en pratique clinique. Il se pourrait qu elles ne soient utiles que pour un sous-ensemble de patients. Dr Kasper : Concernant l entraînement cognitif, disposez-vous de certaines données relatives à l amygdale à court terme? Dr Harmer : Il a été démontré qu il est possible de cibler des régions comme le cortex préfrontal dorsolatéral, en particulier avec ce type d entraînement, nous poussant à espérer des effets puissants sur la fonction de l amygdale. [3] Cette question est intéressante car on pourrait d attendre à ce que ces interventions d entraînement cognitif agissent de haut en bas ; c est-à-dire, pour cibler dans une plus grande mesure les régions préfrontales contrôlées, qui sont à leur tour plus efficaces dans le contrôle de régions comme l amygdale ; alors que les traitements médicamenteux pourraient agir dans la direction opposée. C est un domaine fascinant. Dr Kasper : Merci. Nous devons aussi garder à l esprit qu il est nécessaire d envisager les comorbidités physiques, comme l hypertension et le diabète, quand nous pensons aux fonctions cognitives, car ces comorbidités sont susceptibles d aggraver l altération de ces dernières. [4] Je ne vais pas entrer dans les détails ici, mais il s agit d un domaine que nous devons prendre en considération. Pg.27

Dysfonctionnements cognitifs associés aux troubles dépressifs majeurs - Une nouvelle cible thérapeutique En se fondant sur ce que nous avons appris pendant cette conférence, de quoi l avenir sera-t-il fait? Aurons-nous un traitement des TDM plus fondé sur ce domaine? Devrons-nous approfondir le thème de la cognition comme l une des parties intégrantes de la dépression? Je pense que cela devra être abordé dans l avenir. Les essais que nous avons étudiés aujourd hui sont susceptibles d encourager les médecins à explorer le domaine de la cognition, un domaine qu ils ont l habitude de considérer comme difficile et réservé aux psychologues spécialisés ou aux spécialistes de ce secteur. Mais il fait partie intégrante de la dépression. Parmi les messages à retenir, je voudrais ajouter que la cognition n est pas un sujet aussi difficile à comprendre que ce que plusieurs croient et que nous disposons désormais de résultats neurobiologiques sous-jacents fascinants issus d études de neuroimagerie, probablement également liés à des résultats biologiques moléculaires sur l expression des gènes. Ces déficits cognitifs peuvent aussi être efficacement traités par des agents psychopharmacologiques spécifiques ainsi que par l entraînement cognitif. Je voudrais remercier les conférenciers ayant participé à cette réunion. Je vous remercie d avoir suivi ce programme. Merci beaucoup. Cette transcription a été éditée pour améliorer le style et la clarté. Ce document est destiné à des fins exclusivement éducatives. Aucun crédit de formation médicale continue (FMC) ne sera octroyé après la lecture du contenu de ce document. Pour participer à cette activité, allez sur www.medscape.org/collection/mdd05 Pour toute question sur le contenu de cette activité, veuillez contacter le responsable de cette FMC à l adresse suivante : CME@ webmd.net. Pour toute assistance technique, contactez CME@medscape.net Pg.28

www.medscape.org/collection/mdd05 Avis de non-responsabilité L activité de formation présentée ci-dessus peut comporter des simulations de scénarios basés sur des cas. Les patients décrits dans ces scénarios sont fictifs et aucune association avec des patients réels n est voulue ou ne doit être inférée. Le matériel présenté ici ne reflète pas nécessairement les vues de WebMD Global, LLC ou des sociétés qui financent le programme de formation offerts sur medscape.org. Ces documents sont susceptibles de discuter de produits thérapeutiques dont l utilisation n a pas encore été autorisée en Europe par l Agence Européenne des Médicaments ainsi que des utilisations hors indications de produits autorisés. Un professionnel de santé qualifié doit être consulté avant utilisation de tout produit thérapeutique ayant fait l objet d une discussion. Les lecteurs doivent vérifier toutes les informations et les données présentées avant d utiliser une thérapie décrite dans cette activité de formation pour traiter des patients ou autrement. Medscape Education 2014 WebMD Global, LLC Références 1. EU Clinical Trials Register. Interventional randomised, double-blind, parallel-group, placébo-controlled, exploratory study investigating the effects of Lu AA21004 on cognition and BOLD fmri signals in subjects remitted from depression and controls. number: 2011-001839-23. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/ search?query=2011-001839-23 Accessed October 30, 2014. 2. McIntyre RS, Wilkins K, Gilmour H, et al. The effect of bipolar I disorder and major depressive disorder on workforce function. In: Chronic Diseases in Canada. Ottawa: Public Health Agency of Canada; 2008. 3. Owens M, Koster EH, Derakshan N. Improving attention control in dysphoria through cognitive training: transfer effects on working memory capacity and filtering efficiency. Psychophysiology. 2013;50(3):297-307. 4. Dearborn JL, Knopman D, Sharrett AR, et al. The metabolic syndrome and cognitive decline in the Atherosclerosis Risk in Communities study (ARIC). Dement Geriatr Cogn Disord. 2014;38(5-6):337-346. Pg.29