Amélioration du traitement du diabète par les nouvelles générations d insuline.

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1 Amélioration du traitement du diabète par les nouvelles générations d insuline. Pr David L. Russell-Jones, MBBS, BSc, MD, FRCP WebMD Global, LLC Ce document est uniquement informatif. La lecture de ce document ne donnera lieu à aucun crédit de FMC. Pour participer à cette formation, aller à ou

2 Traitement du diabète amélioré avec la nouvelle génération d insulines ou Public visé Ce programme de formation est destiné à un public international de professionnels de la santé exerçant en dehors des États-Unis, plus particulièrement aux diabétologues, aux endocrinologues, aux internistes, aux médecins généralistes, aux cardiologues et autres professionnels de santé intervenant dans la prise en charge des patients diabétiques. Objectif Le but de cette formation est d aborder les manques de connaissance et les défauts des pratiques professionnelles qui sont reconnues dans le traitement des patients diabétiques, et de s assurer de la diffusion au moment opportun des nouvelles stratégies thérapeutiques de façon à améliorer les résultats pour les patients. Objectifs pédagogiques À la fin de cette formation, les participants seront capables de : 1) Analyser la littérature médicale la plus récente sur les effets cliniques du traitement par insuline chez des patients ayant un diabète de type 1 ou 2. 2) Évaluer les résultats et les profils cliniques des analogues insuliniques de première et deuxième générations. Joachim Trier, MPharm, PhD, Directeur scientifique, WebMD Global, LLC Joachim Trier, MPharm, PhD, a divulgué les liens financiers pertinents suivants : Possède des actions, des stock options, ou des obligations de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP Nom de l intervenant, affiliations, conflits d intérêts Pr David L. Russell-Jones, MBBS, BSc, MD, FRCP, Professeur de diabétologie et endocrinologie, spécialiste consultant, Royal Surrey County Hospital et Université du Surrey, Guildford, Royaume-Uni Le Pr David L. Russell-Jones, MBBS, BSc, MD, FRCP, a déclaré les liens financiers suivants : A été conseiller ou consultant pour : Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi A été orateur ou membre d un groupe d orateurs pour : Eli Lilly and Company; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sandoz; Sanofi A reçu des bourses de recherche clinique de la part de : Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Pfizer Inc.; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Le Pr Russell-Jones n a pas l intention d aborder l utilisation hors indications des médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou diagnostics approuvés par l Agence Européenne des médicaments. Le Dr Russell-Jones n a pas l intention d aborder les médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou diagnostics faisant l objet de recherches et non approuvés par l Agence Européenne des médicaments. Comité de pilotage Président Pr Stephen Gough, MD, FRCP, Professeur de diabétologie, spécialiste consultant, Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM), Churchill Hospital, Oxford, Royaume-Uni Pg.2

3 ou Membres Pr Stephen Colagiuri, MD, Professeur de santé métabolique, Boden Institute of Obesity, Nutrition and Exercise, University of Sydney, Sydney, Australie Dr Tim Heise, MD, P.-D.G., Science & Administration, Profil Institute for Metabolic Research, Neuss, Allemagne Dr Robert J. Ligthelm, MD, Directeur, Interniste au Tropvacc BV, Rotterdam, Pays-Bas Pr Chantal Mathieu, MD, PhD, Professeur de médecine, Chef du service d endocrinologie, laboratoire de médecine expérimentale, endocrinologie (LEGENDO), Université catholique de Louvain, Louvain, Belgique Pr Jiten Vora, MD, MRCP, FRCP, Professeur de médecine, spécialiste consultant et endocrinologue, Royal Liverpool University Hospitals, Liverpool, Royaume-Uni Déclarations de conflits d intérêts Le Pr Stephen Gough, MD, FRCP, a déclaré les liens financiers suivants : A été conseiller ou consultant pour : Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Novo Nordisk; sanofi-aventis; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. A été orateur ou membre d un groupe d orateurs pour : Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; sanofi-aventis A reçu des bourses de recherche clinique de la part de : Novo Nordisk; sanofi-aventis; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Le Pr Stephen Colagiuri, MD, a déclaré les liens financiers suivants : A été conseiller ou consultant pour : AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceutica Products, L.P.; GlaxoSmithKline; Merck & Co., Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche Diagnostics; SERVIER A été orateur ou membre d un groupe d orateurs pour : AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Merck & Co., Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche Diagnostics; SERVIER Le Dr Tim Heise, MD, a déclaré les liens financiers suivants : A été conseiller ou consultant pour : Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Novo Nordisk; Nycomed A été orateur ou membre d un groupe d orateurs pour : Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Novo Nordisk A reçu des bourses de recherche clinique de la part de : Astellas Pharma, Inc.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Becton, Dickinson and Company; Biocon; Biodel Inc.; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Evolva, Inc.; F. Hoffmann-La Roche Ltd; GlaxoSmithKline; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.; Lundbeck, Inc.; Novo Nordisk; NOXXON Pharma AG; OptiScan; OSI Pharmaceuticals, Inc.; sanofi-aventis; SERVIER; Sirtris; SkyePharma PLC Le Dr Robert Ligthelm, MD, a déclaré les liens financiers suivants : A été conseiller ou consultant pour : Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Novo Nordisk; sanofi-aventis A été orateur ou membre d un groupe d orateurs pour : GlaxoSmithKline; Novo Nordisk Pg.3

4 Traitement du diabète amélioré avec la nouvelle génération d insulines Le Pr Chantal Mathieu, MD, PhD, a déclaré les liens financiers suivants : A été conseiller ou consultant pour : AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceutica Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; sanofi-aventis A été orateur ou membre d un groupe d orateurs pour : AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceutica Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; sanofi-aventis A reçu des bourses de recherche clinique de la part de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceutica Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; sanofi-aventis Le Pr Jiten Vora, MD, MRCP, FRCP, a déclaré les liens financiers suivants : A été conseiller ou consultant pour : Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; sanofi-aventis A été orateur ou membre d un groupe d orateurs pour : Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; sanofi-aventis A reçu des bourses de recherche clinique de la part de : Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; sanofi-aventis Pg.4

5 ou RÉSUMÉ L insuline joue un rôle essentiel dans la réduction du risque de complications microvasculaires et macrovasculaires associées au diabète. Il s agit du seul traitement pharmacologique disponible pour les patients ayant un diabète de type 1 (Dt1) et elle joue un rôle essentiel dans le traitement des patients ayant un diabète de type 2 (Dt2) quand un contrôle efficace de la glycémie n est pas obtenu par les modifications du mode de vie et les médicaments antidiabétiques administrés par voie orale. Le rôle de l insulinothérapie dans le traitement du diabète a évolué de façon significative depuis sa découverte au début des années 1920 et plus particulièrement au cours des trois dernières décennies avec le développement de l insuline humaine recombinante et, plus récemment, des analogues de l insuline.les dernières recommandations de pratique clinique conseillent de traiter les patients diabétiques de type 2 par paliers successifs, avec des schémas thérapeutiques personnalisés, pour répondre aux besoins propres de chaque patient. De nombreux patients finiront par être traités par insuline,car il s agit du médicament le plus puissant pour abaisser la glycémie. Cependant, l initiation du traitement par insuline est souvent retardée, principalement en raison de l inquiétude des patients concernant le risque d hypoglycémie. Différents schémas thérapeutiques avec l insuline sont disponibles pour la prise en charge du Dt1 et du Dt2 ; ils peuvent être adaptés aux besoins des patients et plusieurs d entre eux sont décrits dans les chapitres suivants. De nombreux schémas thérapeutiques incluent maintenant des analogues de l insuline basale à longue durée d action qui ont été développées pour répliquer de façon plus précise le profil physiologique de l insuline endogène par rapport à ce qui pouvait être obtenu grâce à l insuline protamine neutre Hagedorn (NPH). Les analogues de l insuline basale ont révolutionné l insulinothérapie avec une durée d action plus longue, une une courbe d insulinémie plus plate et un risque diminué d hypoglycémie par rapport à l insuline NPH. Mais, dans la mesure où ils ne reproduisent pas complètement le profil physiologique de l insuline endogène, une deuxième génération d analogues de l insuline basale est en cours de développement avec une durée d action encore plus longue, un profil pharmacocinétique pratiquement sans pic et un risque encore plus faible d hypoglycémie. Ces nouveaux analogues de l insuline basale offrent également aux patients de la souplesse dans les horaires de prise, ce qui est plus compatible avec leurs besoins et leur mode de vie. INTRODUCTION La place de l insuline dans le traitement du diabète Le maintien d une glycémie de base aussi proche que possible de la normale, sans induire d hypoglycémie, constitue l élément central de la prise en charge du Dt1 et du Dt2, car il contribue à réduire le risque des complications micro et macrovasculaires. Le contrôle glycémique s obtient grâce à des modifications du mode de vie et à l utilisation d une gamme de médicaments administrés par voie orale ou injectable, dont l insuline. L objectif du traitement par l insuline est de reproduire le profil physiologique de l insuline endogène afin de minimiser les montées de la glycémie dans la période postprandiale et de supprimer de manière adéquate la production par le foie de glucose entre les repas. [1-2] L insuline constitue le pilier de la prise en charge du Dt1 et il existe des schémas thérapeutiques pour les enfants, les jeunes et les adultes. [3] Elle contrôle très efficacement la glycémie des patients ayant un Dt2 mais son introduction dans le traitement du diabète est souvent retardée. [4] Les schémas d administration de l insuline font appel à 2 éléments : l insuline basale pour cibler la glycémie à jeun, l insuline rapide à chaque repas (appelée bolus) pour cibler la glycémie postprandiale. [1] Histoire du développement de l insuline Figure 1. Histoire du développement de l insuline. Pg.5

6 Traitement du diabète amélioré avec la nouvelle génération d insulines Le traitement par insuline a considérablement évolué depuis sa découverte en 1921 et sa première utilisation commerciale en 1922 (Figure 1). [5] Des améliorations significatives ont été apportées à la purification, la production et la formulation de l insuline ainsi qu à ses schémas thérapeutiques et à ses méthodes d administration. Les premières insulines commercialisées avaient une courte durée d action et nécessitaient de multiples injections quotidiennes. [5] L insuline protamine-zinc (IPZ) a été développée au cours des années 1930; elle se caractérisait par une plus longue durée d action ; en revanche, son effet était plus lent à apparaître et elle exposait à un risque plus élevé d hypoglycémie. L insuline NPH a été développée en 1946 ; elle consiste en une modification de l IPZ rendue plus stable que l association insuline et protamine en proportions isophanes (c est-à-dire sans excès d insuline ou de protamine). [6] Compte tenu du fait qu il s agissait d une insuline à durée d action intermédiaire, l insuline NPH a connu un succès rapide en préparations insuliniques administrées une ou deux fois par jour. [7] Au cours des années 1950, la trilogie d insulines lentes a été développée avec différentes durées d action. L insuline ultralente a été considérée comme la première insuline à longue durée d action. [7] Les insulines NPH et lentes avaient néanmoins plusieurs limites, parmi lesquelles un profil d activité comportant un pic et un effet variable. Jusque dans les années 1980, toutes les insulines étaient extraites de pancréas de bovins ou de porcins. L insuline d origine animale n était pas un produit pur et était associée à des réactions immunologiques locales au point d injection et, plus rarement, à des réactions systémiques comme une anaphylaxie médiée par les IgE [1,8] Depuis les années 1980, l insuline humaine est fabriquée en utilisant la technologie de l ADN recombinant. [1] Elle est identique à l insuline humaine et peut être fabriquée en quantité illimitée. Les analogues d insuline à longue durée d action ont été développés au cours des années 1990 pour contourner les limitations des insulines plus anciennes. Les analogues ont été créés en modifiant les molécules d insuline pour leur donner un profil d activité pharmacologique plus proche de celui de l insuline humaine endogène. Ils comportaient un moindre risque d hypoglycémie globale et d hypoglycémie nocturne, ainsi qu un moindre risque de variabilité de la glycémie. Plus récemment, des analogues insuliniques de deuxième génération ont été développés ; ils ont un profil d activité encore plus prolongé dans le temps, une variabilité moins importante chez un même patient et une plus grande souplesse dans l horaire d administration. [7] Adapter le traitement aux profils physiologiques et aux modes de vie des patients Les exigences liées aux profils physiologiques et aux modes mode de vie des patients diabétiques varient considérablement. Chez certains patients, par exemple, la glycémie s élève de façon marquée après les repas ; chez d autres, il pourra y avoir des hypoglycémies significatives et récurrentes ; d autres, enfin, souhaitent l aide d un soignant pour l administration de l insuline et préféreront donc recevoir moins d injections. [9] Le développement des analogues insuliniques, et en particulier ceux de la prochaine génération, offrent une souplesse d administration et une gamme d options permettant de personnaliser le traitement afin de répondre aux besoins des patients atteints d un Dt1 ou d un Dt2. [10-11] LE RÔLE DE L INSULINE DANS LA GESTION DU DT2 Des cibles glycémiques personnalisées et un algorithme thérapeutique par étapes Plusieurs recommandations de pratiques cliniques sont disponibles. Elle s appuient sur les résultats de grandes études scientifiques qui font date et qui ont montré pourquoi le contrôle glycémique était déterminant pour la prise en charge du Dt2. Il existe un fort consensus pour recommander un taux d hémoglobine glyquée (HbA1c) de 6,5 % à 7,0 %. [12-14] Dans leur prise de position de 2012, l American Diabetes Association (ADA) et l European Association for the Study of Diabetes (EASD - Association européenne pour l étude du diabète) ont recommandé une approche centrée sur le patient dans laquelle les cibles d HbA1c sont personnalisées pour répondre aux besoins des patients. [12] Cette prise de position recommande de fixer des cibles d HbA1c plus strictes (c est à dire de 6,0 % à 6,5 %) pour les patients chez qui le Dt2 évolue depuis peu de temps sans maladie cardiovasculaire significative et avec une longue espérance de vie, sous réserve que ces cibles puissent être atteintes sans hypoglycémies significatives ou sans autres effets indésirables. Des cibles d HbA1c moins strictes (c est-à-dire de 7,5 % à 8,0 %) sont recommandées pour les patients qui ont une espérance de vie limitée, des antécédents d hypoglycémie sévère, des comorbidités importantes ou des complications avancées. Les recommandations thérapeutiques proposent une approche du contrôle glycémique par étapes avec des modifications du mode de vie et un traitement par la metformine comme traitement de première intention, une fois le Dt2 diagnostiqué. La metformine est largement utilisée et abaisse efficacement les taux d HbA1c ; elle est également bien tolérée par la majorité des patients et a un effet neutre sur le poids corporel. [12, 14] Toutefois son efficacité est limitée au cours du temps, notamment, notamment chez les patients qui ont un taux d HbA1c élevé au départ ( 9 %). [15] Les recommandations préconisent d aller vers une bithérapie si les cibles d HbA1c ne sont pas atteintes au bout de 3 mois. [12, 14] La prise de position 2012 de l EADS/ADA recommande d ajouter, à ce stade, un deuxième antidiabétique oral, un agoniste du récepteur du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) ou une insuline basale (voir la Figure 2). [12] Pg.6

7 ou Figure 2. Passage vers l association de deux ou de trois médicaments pour le traitement des patients atteints d un Dt2. D après Inzucchi S.E. et al. [12] DPP-4-i = inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 ; Fxs = fractures osseuses ; AR GLP-1 = agoniste du récepteur du glucagon-like-peptide-1 ; SH = sulfamide hypoglycémiant ; TZD = thiazolidinedione* ; IC = insuffisance cardiaque ; GI = troubles digestifs. * Non disponible en France Si, de nouveau, les valeurs cibles de l HbA1c ne sont pas atteintes après 3 autres mois, il est recommandé de passer à une association de trois médicaments. Si la bithérapie incluait déjà une insuline basale, il est recommandé d adopter une stratégie avec insuline plus complexe en l associant habituellement à un ou deux produits non insuliniques. Ces recommandations proposent aussi de personnaliser le traitement en tenant compte des avantages et des inconvénients du ou des médicament pour chaque patient et en optimisant le choix de ce ou de ces médicaments et la titration de posologie afin d éviter une prise de poids non nécessaire. La tolérance globale, le risque d hypoglycémie et les effets indésirables (comme les symptômes gastro-intestinaux ou bien les oedème doivent également être pris en compte. [12] Les avantages d un contrôle glycémique strict et précoce Les grandes études de référence ont démontré l efficacité d un contrôle glycémique intensif sur la réduction du risque de complications micro et macrovasculaires. [16-21] Le risque de complications microvasculaires peut être abaissé de 25 % à 76 %. [22-23] Dans l étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), un contrôle glycémique intensif a réduit de 21 % l incidence de la néphropathie diabétique chez des patients ayant un Dt2. [19] Les analyses et méta-analyses récentes de grandes études de morbi-mortalité ont montré que le contrôle glycémique intensif entraînait des réductions significatives (14 % à 15 %) du risque d infarctus du myocarde (IM) non fatal sur 4,4 à 5,4 ans. [22,24-25] La mortalité toutes causes confondues n a toutefois pas été abaissée par le contrôle glycémique intensif. [26-27] L étude UKPDS de suivi (UK Prospective Diabetes Study) a montré que les avantages d un contrôle glycémique strict chez les patients ayant un Dt2 pouvaient se poursuivre au-delà de la période de contrôle glycémique intensif. Cet «effet héritage» démontre l importance de l obtention d un bon contrôle glycémique le plus tôt possible. [28] Le caractère chronique du Dt2 constitue le principal facteur expliquant la raison pour laquelle les patients ne parviennent pas à obtenir un contrôle glycémique. Le Dt2 se caractérise par un déclin progressif de la fonction des cellules b aboutissant au déficit en insuline. La sécrétion d insuline décline en raison des effets toxiques de l hyperglycémie et des acides gras libres sur les cellules bêta. L obtention d un contrôle glycémique précoce et intensif a le pouvoir de préserver la fonction pancréatique. En 2012, une étude contrôlée randomisée a montré, qu après une période initiale de 3 mois où tous les patients prenaient un traitement associant insuline et metformine, le traitement intensif et précoce par l association insuline plus metformine ou l association de 3 antidiabétiques oraux selon le bras où ils avaient été randomisés s était traduit par une préservation de la fonction ß cellulaire pendant au moins 3 ans. [29] Obstacles pratiques à l insulinothérapie Bien que les avantages du traitement par insuline des patients ayant un Dt2 soient bien établis, son introduction dans les schémas [11, 30] thérapeutiques est souvent retardée jusqu à l apparition de complications. Pg.7

8 Traitement du diabète amélioré avec la nouvelle génération d insulines L hypoglycémie constitue la principale raison expliquant de tels retards. Il a été montré que le contrôle glycémique intensif augmentait le risque d hypoglycémie sévère, ce qui à son tour augmente le risque d événements graves et susceptibles de menacer le pronostic vital. [24-25,31-33] Les cliniciens comme les patients sont préoccupés par le risque d hypoglycémies associé à l insuline et à l action de certains antidiabétiques administrés par voie orale. [34-36] La peur de l hypoglycémie, et notamment de l hypoglycémie nocturne, est le frein le plus significatif à la mise en route et à l intensification du traitement par l insuline. L enquête 2010 sur les attitudes globales des patients et des médecins face au traitement par insuline (Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy - GAPP TM ), qui a inclus 3000 patients ayant un Dt1 ou un Dt2 dans 8 pays, a montré que les deux tiers des patients craignaient de faire une hypoglcémie. Elle a également indiqué que près des trois quarts des médecins traiteraient de façon à obtenir des cibles d HbA1c plus proches des valeurs recommandées s ils ne craignaient pas des événements hypoglycémiques majeurs. [37-38] Un autre obstacle significatif au traitement par insuline est le plus grand risque de prise de poids associé à son utilisation, ce qui constitue une préoccupation particulière puisque la majorité des patients ayant un Dt2 sont déjà en surcharge pondérale. De nombreuses études ont mis en évidence la prise de poids associée au traitement par l insuline. Dans l étude UKPDS, par comparaison aux autres traitements, ce sont les patients traités par insuline qui ont pris le plus de poids sur la période la plus courte les patients traités par insuline ont pris le plus de poids dans la période la plus courte par rapport aux autres traitements. Les patients qui avaient reçu un traitement insulinique intensif avaient pris plus de poids que les patients du groupe du traitement conventionnel. [17] L inertie clinique, relative à la présentation par le médecin de l insulinothérapie comme une solution de secours plutôt que comme un médicament antidiabétique efficace, constitue également un obstacle au traitement par insuline. [39] De plus, les médecins ne sont pas toujours au fait des recommandations thérapeutiques en cours [40] ou peuvent faire preuve de réticence à consacrer du temps et des ressources à l éducation des patients. Le traitement par insuline est souvent perçu comme complexe et les patients peuvent être préoccupés par l impact négatif qu il aura sur leur vie quotidienne. [15,41-42] Ils peuvent aussi ressentir le début du traitement par insuline comme un échec du contrôle de leur diabète et comme une aggravation de la maladie. [30] La peur des aiguilles et des auto-injections constitue un autre obstacle au traitement insulinique. [41] De récentes inquiétudes en matière de sécurité à propos d un possible risque de cancer associé aux analogues insuliniques peuvent également dissuader de les utiliser (voir également le chapitre 6 «Progrès des analogues de l insuline de base de première génération»). Quand et comment commencer le traitement par insuline Le traitement doit être intensifié une fois qu il devient évident qu un patient atteint d un Dt2 n atteint pas ou ne maintient pas ses objectifs thérapeutiques. L insuline est la meilleure option pour de nombreux patients, habituellement en association avec de la metformine. [12,15] De plus en plus de preuves suggèrent qu une administration précoce d insuline pourrait ralentir l évolution du Dt2. [43] Au début, le traitement insulinique vise à contrôler les fluctuations nocturnes du glucose d origine hépatique et les schémas thérapeutiques optimaux impliquent d ajouter une seule injection (0,1 à 0,2 unité/kg de poids corporel) d un analogue d insuline basale à 1 ou 2 médicaments hypoglycémiants non insuliniques (voir la Figure 3). [12] Figure 3. Initiation et intensification du traitement par insuline dans le Dt2. D après Inzucchi S.E. et al. [12] Pg.8

9 ou Les mélanges d insulines biphasiques ou premix, administrées une ou deux fois par jour, avant les repas, peuvent également être utilisées traitement initial ou à une étape suivante, après un schéma thérapeutique utilisant uniquement une insuline basale. Bien qu ils apportent dans une seule injection de l insuline basale et de l insuline prandiale, et qu ils soient plus efficaces que l insuline basale seule pour abaisser les taux d HbA1c, ces mélanges sont moins souples et sont associés à un nombre légèrement plus important d hypoglycémies, ainsi qu à une prise de poids. [12,44] L insuline peut être titrée par le patient et au fur et à mesure qu il se rapproche le la cible, les adaptation de posologie seront moins fréquentes et plus limitées, les adaptations de posologie devraient être moins fréquentes et plus limitées. Il est recommandé de réduire la dose en cas de survenue d une hypoglycémie. [12] Quand et comment intensifier le traitement par insuline Au bout du compte, la majorité des patients aura besoin d une intensification du traitement par insuline au cours de la progression du Dt2 : Par exemple, lorsque la glycémie à jeun est au niveau cible alors que les taux d HbA1c restent supérieurs au taux cible. Le schéma basal-bolus est le schéma le plus souple et le plus précis pour contrôler la glycémie postprandiale. Ceci implique d ajouter une insuline d action rapide à l insuline basale, en commençant habituellement avec 1 repas, et en passant progressivement à 2, ou à tous les repas. Le traitement peut ainsi passer d une injection avant le repas faisant monter le plus la glycémie à des injections avant chacun des 3 principaux repas quotidiens. La couverture peut également être assurée par des mélanges d insuline administrées deux fois par jour, mais il n est alors pas possible de titrer séparément l insuline à action rapide et l insuline à action plus lente. La dose d insuline doit, pour chaque patient, correspondre à ses habitudes alimentaires et à son niveau d activité physique, de même qu aux résultats des autocontrôles de la glycémie. Le schéma thérapeutique doit prendre en compte les objectifs thérapeutiques du patient ainsi que la commodité du schéma thérapeutique. [12] L INSULINE DANS LA PRISE EN CHARGE DU DT1 Schémas thérapeutiques standards et défis de la vie quotidienne Le traitement par insuline constitue le seul traitement pharmacologique actuellement disponible pour les patients ayant un Dt1. [1] Le contrôle glycémique est plus facile à obtenir dans le diabète de type 1 avec un schéma thérapeutique basal-bolus plutôt qu avec des insulines prémélangées. Ceci est dû à la nature du déficit en insuline et à l absence de résistance significative à l insuline dans le Dt1. Différents schémas insuliniques sont disponibles pour les adultes et, comme pour le Dt2, ils doivent être adaptés pour répondre aux besoins et aux préférences des patients. [3] Le schéma basal-bolus vise à fournir une dose d insuline basale suffisante pour couvrir les besoins de base en insuline au cours des 24 heures et à ajouter des bolus d insuline rapide pour neutraliser l effet hyperglycémiant des repas. Chez l adulte, les recommandations préconisent d utiliser l insuline NPH comme insuline basale ou un analogue d insuline à longue durée d action (ces derniers conviennent aux patients présentant des hypoglycémies associées à l insuline NPH ou lorsque des analogues d insuline à action rapide sont utilisés pour le contrôle glycémique postprandial). Une insuline non modifiée ou des analogues d insuline à action rapide sont recommandés pour les injections au moment des repas, les analogues étant particulièrement adaptés aux patients présentant des hypoglycémies. [3] Chez les enfants et les sujets jeunes, trois schémas thérapeutiques insuliniques de base sont recommandés : 1. 1 à 3 injections par jour d insuline à courte durée d action ou d analogues d insuline à action rapide, mélangés avec une insuline d action intermédiaire. 2. Un schéma thérapeutique comportant des injections d insuline à courte durée d action ou d analogue d insuline action avant las repas, plus une ou plusieurs injections quotidiennes séparées d insuline à action intermédiaire ou d analogue d insuline à longue action. 3. Une pompe à insuline fournissant un apport continu en insuline à courte durée d action ou en analogue d insuline à action rapide. Les patients ayant un Dt1 doivent contrôler fréquemment leur glycémie et adapter la dose d insuline en conséquence. L éducation des patients sur l autocontrôle est glycémique essentielle pour leur permettre d obtenir les meilleurs résultats concernant leur diabète. Le risque d hypoglycémie dans le Dt1 Les épisodes hypoglycémiques sont la conséquence inévitable du traitement par l insuline chez la majorité des patients traités. [3] Le groupe d études du Royaume-Uni sur l hypoglycémie (UKHSG - UK Hypoglycemia Study Group) a montré que la fréquence des hypoglycémies était inférieure pendant au moins les trois premières années de traitement par l insuline chez les patients ayant un Dt2 par rapport aux patients ayant un Dt1 (voir la Figure 4). [32] Pg.9

10 Traitement du diabète amélioré avec la nouvelle génération d insulines Figure 4. Incidence de l hypoglycémie dans le Dt1 et le Dt2. D après le UK Hypoglycaemia Study Group. [32] Cependant, au bout de 5 ans de traitement par l insuline, le risque d hypoglycémie légère ou sévère était comparable à celui des patients ayant un Dt1 évoluant depuis peu de temps. Un patient diabétique de type 1 sur 3 présente des épisodes hypoglycémiques sévères. Le risque d épisode sévère augmente avec la durée de la maladie. L UKHSG a également trouvé que près de la moitié (46 %) des patients ayant la plus longue durée d évolution de la maladie (>15 ans) avaient >3 épisodes hypoglycémiques sévères par an, ce qui est significativement plus élevé que le nombre observé dans une étude de référence plus ancienne (DCCT). [45] Les patients ayant un Dt1 doivent adopter des schémas thérapeutiques d insuline qui évitent ou réduisent l incidence des épisodes hypoglycémiques tout en maintenant des taux optimaux de glycémie. [3] PRÉSENTATION D ENSEMBLE DES FORMES D INSULINE ACTUELLEMENT DISPONIBLES L insuline produite commercialement est disponible sous différentes formes qui ont des caractéristiques pharmacodynamiques différentes. Chaque version est différente en termes de délai d action, de pic insulinique et de durée de l effet Plusieurs types de préparations d insuline sont disponibles et différentes combinaisons sont utilisées en thérapeutique (voir le Tableau 1). [1,7,14,46-47] Les insulines à courte durée d action et les analogues d insuline à action rapide sont utilisés sous forme de bolus au cours du traitement, tandis que les insulines à action intermédiaire et à action lente servent d élément de base. [1] Par rapport à l insuline endogène produite après un repas, les insulines à courte durée d action ont un début de prise d effet retardé, un pic relativement tardif et une durée d action plus longue, ce qui peut aboutir à une hypoglycémie et à une hyperglycémie. Leur utilisation a baissé au profit des analogues d insuline à action rapide dont l activité et le pic d activité se manifestent plus rapidement, et qui ont une plus courte durée d action. [1] La seule de l insuline à action intermédiaire actuellement utilisée est l insuline NPH. Son profil d activité comporte un pic marqué qui peut être responsable de variations chez le même patient et de variations entre les patients des variations chez un même patient et entre patients. Elle est encore utilisée en clinique comme insuline basale à raison de deux injections par jour et dans une préparation prémélangée avec une insuline à courte durée d action. Les analogues d insuline à longue durée d action commencent à agir au bout de 1 à 3 heures, n ont pratiquement pas de pic d activité et ont un effet qui se prolonge environ 24 heures. Ils sont habituellement administrés une fois par jour et peuvent être combinés avec une insuline à courte durée d action ou à action rapide. Ils sont présentés de façon plus détaillée dans le chapitre 6 «Progrès des analogues de l insuline de base de première génération. Les mélanges d insuline ou premix constituent une bonne alternative au schéma basal-bolus du fait d un nombre réduit d injections. Les classes d insulines disponibles sont présentées dans le Tableau 1. [1] Pg.10

11 ou Tableau 1. Formes d insuline actuellement disponibles NPH = Insuline protamine neutre Hagedorn ; NPL = Insuline protamine neutre lispro ; NPA = insuline protamine neutre aspart. *Délai entre l injection et le début de l effet de l insuline ; délai d apparition de l efficacité maximum de l insuline après son injection ; durée globale pendant laquelle l insuline reste efficace. PROGRÈS DES ANALOGUES DE L INSULINE DE BASE DE PREMIÈRE GÉNÉRATION Des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques améliorées par rapport à l insuline NPH Comme indiqué précédemment, le traitement par insuline vise à reproduire le profil physiologique de l insuline endogène, mais l insuline NPH présente des variations considérables chez un même patient et les entre patients. Les analogues de l insuline à longue durée d action, glargine et détémir, ont été développés pour reproduire le profil physiologique de l insuline basale avec davantage de précision que ne peut le faire l insuline NPH, en visant des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques longs, plats et stables. [48] Les analogues d insuline basale ont amélioré de façon significative le traitement par insuline depuis leur introduction, il y a plus de dix ans. Ils commencent à agir entre 1 et 3 heures après l injection et leur action se prolonge jusqu à 24 heures. Les insulines glargine et détémir réduisent toutes deux les variations de l insulinémie chez un même patient par rapport à l insuline NPH ; la réduction de la variabilité est plus importante avec l insuline détémir qu avec l insuline glargine chez les patients diabétiques de type 1 [11,49-50] Plusieurs études ont montré que chez les patients ayant un diabète de type 2, l insuline glargine (une fois par jour) ou l insuline détémir (une ou deux fois par jour) permettaient un contrôle glycémique équivalent à celui de l insuline NPH. Les schémas thérapeutiques incluant un analogue de l insuline avec titration pour atteindre les cibles de glycémie plasmatique permettent à la majorité des patients ayant une Dt2 d obtenir des taux d HbA1c 7,0 % après l échec d un traitement oral ou par insuline basale Pg.11

12 Traitement du diabète amélioré avec la nouvelle génération d insulines associée à un médicament per os (voir la Figure 5). [51-52] Figure 5. Effets de l insuline détémir et de l insuline glargine sur les taux d HbA1c quand elles sont associées à un antidiabétique chez des patients ayant un Dt2. D après Rosenstock J, et al. [52] L insuline glargine comporte un pic inférieur à celui de l insuline détémir, mais avant tout les deux (glargine et détémir) réduisent très efficacement le risque d hypoglycémie, et notamment d hypoglycémie nocturne. [52-56] Ces études ont inclus, à la fois, des patients n ayant encore jamais reçu d insuline et des patients utilisant une insuline à longue durée d action et/ou un schéma basal-bolus. [52-53,57-59] Une analyse à grande échelle des insulines glargine et détémir dans le traitement du Dt2 n a mis en évidence aucune différence cliniquement pertinente entre elles en termes d efficacité et de sécurité. Cependant, afin d obtenir le même degré de contrôle glycémique que la glargine, l insuline détémir a été souvent injectée deux fois par jour à une plus forte dose. L insuline glargine a été injectée une fois par jour et a provoqué moins de réactions aux sites d injection. [60] Les avantages qu il y a à ajouter un analogue d insuline basale à un schéma thérapeutique oral ont été bien démontrés. Une étude d une durée de 3 ans avec des patients ayant un Dt2 traités par metformine et sulfamide hypoglycémiant, mais qui n avaient pas atteint leurs cibles d HbA1c, a constaté que l ajout de l insuline détémir n une ou 2 injections ou améliorait le contrôle glycémique, s accompagnait de moins d épisodes hypoglycémiques et d une prise de poids inférieure à celle des patients qui recevaient un schéma insulinique biphasique ou une injection d insuline aspart avant chacun des 3 principaux repas. [61] L étude PREFER a néanmoins suggéré que seuls les patients déjà traités par insuline, plutôt que ceux recevant des médicaments per os uniquement, bénéficiaient du passage à un schéma basal-bolus d analogue insulinique. [51] Chez les patients ayant un Dt1, les insulines glargine et détémir entraînent également un contrôle glycémique comparable à celui obtenu avec l insuline NPH. Plusieurs études avec des patients ayant un Dt1 ont montré que les analogues de l insuline basale réduisent le risque d hypoglycémie nocturne par rapport à l insuline NPH et que cet effet est plus prononcé que chez les patients ayant un Dt2. [11,62] L insuline détémir a fait la preuve d une baisse limitée, mais constante de la prise de poids comparativement à l insuline NPH et à l insuline glargine chez des patients ayant un Dt1 et un Dt2. [63-64] Il existe quelques signes indiquant que l insuline détémir pourrait être légèrement hépatosélective par rapport à l insuline NPH, ce qui pourrait être théoriquement un avantage. [65] L introduction d un schéma thérapeutique basal-bolus en associant de l insuline glargine et de l aspart ou du lispro, ou l utilisation de l insuline détémir avec de l aspart s est montrée efficace. Ce schéma thérapeutique a offert un meilleur équilibre entre efficacité et tolérance, par rapport à l association insuline NPH/standard et a débouché sur un meilleur contrôle glycémique, une moindre incidence de l hypoglycémie et l absence de perte de poids. [52,66] Quand on a comparé les schémas entre eux dans une étude d un an utilisant un schéma thérapeutique basal-bolus, les insulines détémir et glargine ont semblé similaires en termes de contrôle glycémique global, de tolérance et d incidence de l hypoglycémie. [67] Pg.12

13 ou Cependant, ni l insuline glargine, ni l insuline détémir ne procurent une couverture fiable sur 24 heures par une insuline basale chez les patients ayant un Dt1 et certains patients devront recevoir une dose deux fois par jour de l un ou l autre analogue afin d assurer un remplacement total de l insuline basale. [11] Les analogues de l insuline basale ont des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques plus plats que l insuline NPH, mais aucun d entre eux n a un profil complètement plat et ils ne sont pas constants sur une période de 24 heures. La figure 6 [7,68-69] montre que l insuline glargine a un profil plus aplati que l insuline détémir et ce profil est souvent considéré comme définitif. [70] Figure 6. Profils de l activité en fonction du temps pour les insulines détémir, glargine et protamine neutre Hagedorn (NPH). D après Owens, DR. [7] GIR = vitesse de perfusion du glucose. D autres études ont cependant montré qu il y avait moins de différences en termes de profils entre les deux analogues d insuline, ce qui donne lieu à lieu à des controverses. [70] La variabilité dans les profils d activité des insulines détémir et glargine en fonction du temps est particulièrement évidente à des doses plus fortes. [71] Quelques études ont constaté un pic net d activité des insulines glargine et détémir entre 8 et 12 heures après l injection d une dose unique. [50,70] En dépit des avantages offerts par les analogues de l insuline basale, l efficacité du traitement requiert des dosages fréquents de la glycémie par le patient et une titration individuelle soigneuse de la dose de l analogue d insuline. Ceci peut être difficile à obtenir en pratique et des erreurs minimes de dosage peuvent aboutir à un contrôle glycémique moins efficace. [48] En 2011, une analyse systématique de l efficacité des insulines glargine et détémir dans des conditions de «vie réelle» chez des patients ayant un Dt2 a constaté, qu en dépit de l instauration d un traitement par insuline, de nombreux patients ne parvenaient pas à atteindre leurs cibles glycémiques, indiquant la nécessité de stratégies thérapeutiques de remplacement. [56] Les préoccupations concernant un éventuel risque de cancer associé à l utilisation prolongée de certains analogues de l insuline, notamment l insuline glargine, sont apparues au cours des dernières années. [1,72] Il a été également suggéré que la glargine était associée à une augmentation du risque d autres complications liées au diabète et de la mortalité toutes causes confondues. [73] L ADA et l American Cancer Society ont publié un rapport de consensus demandant davantage de recherches dans ce domaine. [74] Les preuves d un lien avec une action carcinogène sont toutefois limitées et des facteurs confondants, comme l existence de facteurs de risque similaires pour le diabète et le cancer, peuvent brouiller la visibilité de cette association. [74-75] Les résultats de l étude ORIGIN, récemment publiés, n ont mis en évidence aucune augmentation du risque de cancer associé à l utilisation de l insuline glargine pour la normalisation de la glycémie à jeun pendant plus de 6 ans. [76] ANALOGUES DE L INSULINE BASALE DE NOUVELLE GÉNÉRATION Des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques améliorés avec les nouveaux analogues d insuline Au cours de ces dernières années, la recherche et le développement dans le domaine des analogues de l insuline basale se sont concentrés sur l élaboration d analogues qui résolvaient certaines limites des traitements actuellement disponibles et décrites dans le chapitre précédent. L objectif du développement de ces analogues de l insuline basale de nouvelle génération est de produire un traitement qui apporte de façon continue, régulière et prévisible de l insuline pendant une période d au moins 24 heures, avec un minimum de variabilité, une faible incidence des hypoglycémies et la possibilité d être inclus dans des présentations prémélangées. [7,10,11] Pg.13

14 Traitement du diabète amélioré avec la nouvelle génération d insulines Quelques analogues de l insuline basale de nouvelle génération sont en cours de développement. Degludec est l insuline dont le développement le plus avancé, a terminé les études de Phase III et il a été récemment approuvé dans l U.E. [77] Degludec est une insuline basale à action ultra lente qui a été créée en modifiant la chaîne b de l insuline native en deux endroits, lui permettant de s associer et de former de grands complexes multi hexamèriques au point d injection après une administration sous-cutanée. La vitesse d absorption étant fonction de la taille de la molécule, les complexes se dissocient en monomères et entrent lentement, de façon continue et stable, dans la circulation sanguine, aboutissant à un profil d action «ultra lente» chez des patients ayant un Dt1 et un Dt2. [78] Degludec est également développé sous une forme mélangée avec l insuline aspart d action rapide. [1,7,11,78] Les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques de Degludec ont été étudiées chez des patients ayant un Dt1 ou un Dt2. Degludec a fait la démonstration d une durée d action supérieure à 42 heures, atteignant la phase de plateau après 2 à 3 jours. [78-80] En phase de plateau, l exposition globale à Degludec n a pas changé d un jour sur l autre. [80] Degludec a un profil d activité plat et stable. La figure 7 [80] montre le profil de perfusion du glucose (GIR) pour trois doses différentes de degludec chez des patients ayant un Dt2 pendant une période de 24 heures. Figure 7. Profil d activité de degludec en fonction du temps pour différentes doses. D après Heise T, et al. [80] GIR = vitesse de perfusion du glucose. Un effet proportionnel de la dose à l exposition totale est observé avec dégludec et la distribution pharmacocinétique est homogène. et la distribution de l exposition pharmacocinétique a été homogène. La longue durée d action de degludec signifie qu il peut être administré une fois par jour, avec de la souplesse quant à l heure de l administration. [80] Les propriétés pharmacocinétiques de degludec ont été comparées à celles de l insuline glargine chez des patients ayant un Dt1 : et ont montré moins de variabilité chez un même patient avec degludec qu avec l insuline glargine sur une période de 24 heures (voir la Figure 8). [71] Pg.14

15 ou Figure 8. Variabilité de degludec et de glargine chez un même patient. D après Heise T, et al. [71] CV = coefficients de variation ; GIR = vitesse de perfusion du glucose. Bénéfices cliniques de degludec Quelques essais cliniques sur la sécurité et l efficacité de degludec sont en cours chez des patients ayant un Dt1 ou un Dt2. Les résultats de études de phase III, de non-infériorité, en ouvert, d une durée de 5 2semaines, ont été récemment publiés. L étude «BEGIN Basal-Bolus Type 1» a comparé l insuline degludec à l insuline glargine, toutes deux utilisées avec un schéma basal bolus avec de l insuline rapide aspart chez des patients ayant un Dt1. [81] Le contrôle glycémique a été comparable dans les groupes degludec et glargine (baisse de l HbA1c, respectivement, de 0,40 % et 0,39 %). Les taux globaux d hypoglycémie ont été également similaires dans les deux groupes (42,54 contre 40,18 épisodes par patient-année d exposition). Cependant, la fréquence des hypoglycémies nocturnes a été inférieure de 25 % dans le groupe degludec, par rapport au groupe glargine (4,41 contre 5,86 épisodes par patient-année d exposition). Les taux d événements indésirables graves ont été similaires dans les deux groupes (14 contre 16 événements par 100 patients-année d exposition). L étude «BEGIN Basal-Bolus Type 2» a comparé degludec à la glargine Ici aussi utlisées toutes les deux avec un schéma basal bolus avec de l insuline rapide aspart chez des patients ayant un Dt2. [82] Au bout d un an, les taux d HbA1c avaient diminué de 1,1 % et 1,2 % dans, respectivement, les groupes degludec et glargine. Les taux d hypoglycémies globales ont été plus faibles avec degludec qu avec la glargine (11,3 contre 13,6 épisodes par patient-année d exposition). Les taux d hypoglycémies nocturnes ont été également plus bas avec degludec (1,4 contre 1,8 épisodes par patient-année d exposition). L étude «BEGIN Once Long» a comparé degludec et la glargine dans un schéma thérapeutique à une prise par jour chez des patients ayant un Dt2 au cours d un traitement d une durée de 1 an ; il s agissait d une étude randomisée, à groupes parallèles. Elle a montré que degludec procurait un contrôle glycémique comparable à l insuline glargine mais avait des taux d hypoglycémies nocturnes plus faibles. [83] Les études BEGIN ont montré que degludec est un analogue de l insuline de base prometteur pour les patients ayant un Dt1 ou un Dt2 parce qu il procure un contrôle glycémique efficace avec un moindre risque d hypoglycémie que celui associé aux insulines de base actuellement disponibles. En 2012, une méta-analyse de toutes les études randomisées, ouvertes, de phase III, (de 26 ou 52 semaines) comparant degludec à l insuline glargine chez des patients ayant un Dt1 ou un Dt2, a conclu que le traitement par degludec procure des bénéfices cliniques importants avec des taux significativement plus bas d hypoglycémies toutes formes et d hypoglycémies nocturnes avec des pourcentages comparables d HbA1c. [84] Degludec est bien toléré et aucune réaction au point d injection n a été signalée. Aucune inquiétude en matière de sécurité n a été identifiée dans les études publiées. [11,78,80] Pg.15

16 Traitement du diabète amélioré avec la nouvelle génération d insulines Degludec basal et aspart d action rapide La co-formulation de 70 % de degludec et 30 % d aspart a été comparée à l insuline de base détémir au cours d un essai clinique de phase III d une durée de 26 semaines chez des patients ayant un Dt1. Le contrôle glycémique global a été comparable dans les deux groupes (baisse, respectivement, de 0,73 % et 0,68 %) et la fréquence globale des hypoglycémies a été également comparable (39 contre 44 épisodes par patient-année d exposition). Le taux d hypoglycémies nocturnes a néanmoins été inférieur de 37 % avec la combinaison degludec/aspart (3,7 contre 5,7 épisodes par patient-année d exposition). Les taux globaux d événements indésirables ont été comparables. [78] En 2011, une étude de démonstration du bien-fondé du concept chez des patients ayant un Dt2, a montré que la co-formulation entraînait un contrôle glycémique et des taux d hypoglycémie globaux similaires à ceux de la glargine, mais obtenait un meilleur contrôle de la glycémie plasmatique postprandiale. [85] Degludec basal en association avec un agoniste du récepteur du GLP-1 administré une fois par jour Degludec a été également associé au liraglutide, un agoniste du récepteur du GLP-1, dans une étude clinique de Phase III, chez des patients ayant un Dt2 et n ayant pas obtenu un contrôle glycémique suffisant avec une insuline basale plus un ou hypoglycémiants par voie orale. CÒ schéma thérapeutique a permis un contrôle glycémique efficace, de faibles taux d hypoglycémie et une perte de poids moyenne de 2,5 kg. [86] Souplesse améliorée avec degludec : impact potentiel sur l observance du traitement par les patients Degludec offre une souplesse de prise grâce à ses propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques décrites précédemment. Une étude de non-infériorité, en ouvert, d une durée de 26 semaines, a comparé des patients ayant un Dt2 recevant une dose unique par jour de degludec injectée à heure souple à des patients recevant l insuline glargine, administrée une fois par jour à heure fixe. Elle a également comparé le schéma thérapeutique souple de degludec à l administration de degludec une fois par jour à heure fixe (repas du soir, voir la Figure 9). [87] Figure 9. Administration souple de degludec une fois par jour contre administration de glargine. D après Meneghini L, et al. [87] NS = Non significatif. Pg.16

17 ou Les intervalles d administration allaient de 8 à 40 heures. Des réductions comparables de l HbA1c ont été obtenues avec le schéma thérapeutique souple de degludec et l insuline glargine, mais elles ont été légèrement inférieures avec le schéma fixe de degludec. Le taux d hypoglycémies globales (3,6 épisodes par patient-année d exposition avec les schémas souples et fixes de degludec contre 3,5 avec la glargine) et le taux d hypoglycémie nocturne (0,6 épisode par patient-année d exposition avec les schémas souples et fixes de degludec contre 0,8 avec la glargine) ont été comparables. La glycémie à jeun moyenne a été significativement plus basse avec les schémas souples et fixes de degludec (105 mg/dl pour les deux) qu avec la glargine (112 mg/dl). Les auteurs ont conclu que le degludec pouvait être administré de façon assouplie à toute heure du jour, permettant de modifier les heures d injection chaque jour, si nécessaire, sans compromettre le contrôle glycémique ou la sécurité. La souplesse du degludec a été également démontrée dans une étude comparant l administration une fois par jour de degludec au moment du repas du soir avec un schéma d administration souple de degludec. [78] En raison de l action prolongée de degludec, il est théoriquement possible que, dans un contexte hospitalier, le clinicien ait moins l occasion de faire des ajustements quotidiens de la dose d insuline basale dans le cas, par exemple, d une hypoglycémie ou d une hyperglycémie. Cependant, rien ne permet actuellement de confirmer cette préoccupation potentielle. Le traitement efficace du diabète nécessite un schéma thérapeutique qui procure un contrôle glycémique et encourage son observance par le patient. [88] Toutefois, de nombreux patients ne suivent pas correctement leur schéma insulinique en raison d un mode de vie actif et imprévisible qui ne s accorde pas à des horaires de prises à heures fixes. [4] La souplesse d administration de degludec pourrait permettre aux patients ayant de tels modes de vie et à ceux dont le traitement doit être administré par une tierce personne, d obtenir un contrôle glycémique de manière sûre et efficace. [88] Degludec peut présenter un intérêt particulier pour les diabétiques âgés. Une méta-analyse comparant les taux d hypoglycémies avec degludec ou l insuline glargine chez des patients ayant un Dt1 ou un Dt2 a montré qu un sous-groupe de patients âgés ( 65 ans) présentait globalement moins d épisodes glycémiques avec degludec. En outre, la fréquence des hypoglycémies nocturnes a été inférieure de 35 % avec degludec, par rapport à la glargine. [84] Préoccupations concernant un éventuel risque cardiovasculaire avec degludec En 2012, un comité consultatif de la FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis a demandé au laboratoire commercialisant le degludec d appoetre une réponse aux craintes liées à une augmentation possible du risque cardiovasculaire (CV) lié au traitement une possible augmentation du risque d événements cardiovasculaires (CV) associée au traitement. Cette demande s appuyait sur les données de 16 petites études à court terme qui suggéraient que, par rapport aux insulines standard, degludec pouvait augmenter le risque de mort d origine CV, d IM non fatals et d AVC, ainsi que d angor instable. Ce risque nécessite d être évalué sur des études de suivi à long terme et de grande taille. Malgré l absence de telles données, le comité consultatif de la FDA a donné l autorisation de meise sur le marché degludec et de l association degludec/aspart. En février 2013, la FDA formulé une demande plus complète de données CV supplémentaires qui proviennent d une étude spécifiquement dédiée à cette question. Pendant ce temps, degludec et degludec/aspart ont tous deux été homologués au Japon en 2012 et par la Commission européenne en janvier 2013, autorisant sa mise sur le marché dans l U.E. [89-90] Autres nouveaux analogues de l insuline basale Plusieurs autres insulines basales de nouvelle génération sont actuellement en cours développement. LY est une insuline lispro pégylée, conçue pour avoir une taille hydrodynamique supérieure. Ceci retarde l absorption de l insuline et diminue son élimination, aboutissant à une durée d action prolongée. Une étude ouverte, en à groupes parallèles, avec augmentation des doses, chez des patients ayant un Dt2 a montré que le LY avait des profils pharmacocinétique et glucodynamique plats. Ceci a permis de diminuer la dose d insuline prandiale, sans signalement d hypoglycémies sévères ; il est bien toléré. [91] Nouvelles présentations d insulines Plusieurs présentations d insulines de deuxième génération sont en cours d études. On compte parmi elles, trois nouvelles formulations d insuline glargine :BIOD-Adjustable Basal, LY et HOE-901-U300. BIOD-Adjustable Basal possède une durée d action prolongée et peut être mélangée avec d autres insulines. Il est également disponible sous forme de produits à action courte ou moyenne. HOE-901-U300 est une présentation plus concentrée de l insuline glargine. Elle fait actuellement l objet d une étude ouverte à groupes parallèles chez des patients ayant un Dt2 qui ne sont pas suffisamment contrôlés avec des médicaments antihyperglycémiants non insuliniques ; le produit de comparaison est l insuline glargine standard. Des études antérieures ont suggéré des taux d hypoglycémie plus bas avec HOE-901-U300. [92-93] Une insuline basale à durée d action ultra-longue, le FT-105, est une formule combinée avec de la vitamine E et un peptide, le polyglutamate, responsables d une libération lente après l injection. BIOD-Smart basal est une formule contenant de la glargine, de la glucose oxydase et de la peroxydase. Cette insuline «intelligente» («smart») libère de l insuline proportionnellement à la concentration environnante de glucose, ce qui pourrait réduire autant le risque d hypoglycémie que d hyperglycémie. [1,11] Pg.17

18 Traitement du diabète amélioré avec la nouvelle génération d insulines CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES Dans la mesure où la majorité des patients ayant un Dt2 n obtient pas un contrôle glycémique suffisant par les seules modifications du mode de vie et des antidiabétiques par voie orale, par voie orale, l insuline joue un rôle essentiel pour aider les patients à atteindre leurs cibles thérapeutiques et diminuer les complications micro et macrovasculaires associées à la maladie. L insuline est la clef de voûte du traitement pour tous les patients ayant un Dt1. L apparition d analogues de l insuline représente une avancée significative dans la réplique du profil physiologique de l insuline endogène. Ces analogues réduisent efficacement le risque d hypoglycémie et, en particulier, d hypoglycémie nocturne ; ils abaissent également la glycémie à jeun et diminuent la variabilité de la glycémie. Les analogues de l insuline de deuxième génération actuellement en cours de développement représentent un progrès important dans le traitement du diabète. Compte tenu de leurs profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques améliorés, ils ont démontré leurs capacités à améliorer le contrôle glycémique à un degré similaire à celui des analogues de base de première génération, tout en réduisant le risque de l un de leurs plus grands éléments dissuasifs, l hypoglycémie et plus particulièrement l hypoglycémie nocturne. La plus grande souplesse offerte par les nouveaux analogues de l insuline a le potentiel d améliorer l observance du schéma thérapeutique par les patients en permettant d adapter les horaires de prises aux besoins et modes de vie particuliers des différents patients. Pg.18

19 ou Referencias [1] Borgoño CA, Zinman B. Insulins: past, present, and future. Endocrinol Metab Clin North Am. 2012;41(1):1-24. [2] International Diabetes Federation. About diabetes. Available at: Accessed January 9, [3] National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Type 1 diabetes: Diagnosis and management of type 1 diabetes in children, young people and adults. NICE Clinical Guidelines CG15. Available at: guidance#diagnosis-and-initial-management Accessed January 9, [4] Peyrot M, Rubin RR, Lauritzen T, Skovlund SE, Snoek FJ, Matthews DR, Landgraf R, Kleinebreil L; International DAWN Advisory Panel. Resistance to insulin therapy among patients and providers: results of the cross-national Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) study. Diabetes Care. 2005;28(11): [5] Banting FG, Best CH, Collip JB, Campbell WR, Fletcher AA. Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus: preliminary report CMAJ. 1991;145(10): [6] Krayenbuhl C, Rosenberg T. Crystalline protamine insulin. Repo Steno Mem Hosp Nord Insulinlab. 1946;1: [7] Owens DR. Insulin preparations with prolonged effect. Diabetes Technol Ther. 2011;13(suppl1):S5-S14. [8] Krämer I, Sauer T. The new world of biosimilars: what diabetologists need to know about biosimilar insulins. Br J Diab Vasc Res. 2010;10(4): [9] National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Type 2 diabetes: The management of type 2 diabetes. NICE Clinical Guidelines CG87. Available at: type-2-diabetes-cg87/guidance#glucose-control-insulin-therapy Accessed January 10, [10] Meneghini L. Demonstrating strategies for initiation of insulin therapy: matching the right insulin to the right patient. Int J Clin Pract. 2008;62(8): [11] Simon AC, DeVries JH. The future of basal insulin supplementation. Diabetes Technol Ther. 2011;13(suppl1):S103-S108. [12] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Diabetes Care. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patientcentered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6): [13] Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al; American Diabetes Association; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care. 2009;32(1): [14] IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, Available at: Accessed January 11, [15] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al; American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(1): [16] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352(9131): Erratum in Lancet 1999;354(9178):602. [17] UKPDS. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131): Erratum in Lancet 1998;352(9139):1558. [18] Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258): [19] Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24): [20] Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD), Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24): [21] Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care. 2010;33(5): [22] Mattila TK, de Boer A. Influence of intensive versus conventional glucose control on microvascular and macrovascular complications in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2010;70(17): [23] Stolar MW. Defining and achieving treatment success in patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc. 2010;85(12):S50-S59. [24] Marso SP, Kennedy KF, House JA, et al. The effect of intensive glucose control on all-cause and cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke in persons with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diab Vasc Dis Res. 2010;7(2): [25] Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52(11): [26] Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2009;373(9677): [27] Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saddatian-Elahi M, et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2011;343:d4169. [28] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15): [29] Harrison LB, Adams-Huet B, Raskin P, et al. β-cell function preservation after 3.5 years of intensive diabetes therapy. Diabetes Care. 2012;35(7): [30] Hsu WC. Consequences of delaying progression to optimal therapy in patients with type 2 diabetes not achieving glycemic goals. South Med J. 2009;102(1): [31] Mazzone T. Intensive glucose lowering and cardiovascular disease prevention in diabetes: reconciling the recent clinical trial data. Circulation. 2010;122(21): [32] UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia. 2007;50(6): [33] Zoungas S, Patel A, Chalmers J, et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med. 2010;363(15): Pg.19

20 Traitement du diabète amélioré avec la nouvelle génération d insulines [34] Smith CB, Choudhary P, Pernet A, Hopkins D, Amiel SA. Hypoglycemia unawareness is associated with reduced adherence to therapeutic decisions in patients with type 1 diabetes: evidence from a clinical audit. Diabetes Care. 2009;32(7): [35] Cryer PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes. 2008;57(12): [36] Woodward A, Weston P, Casson IF, Gill GV. Nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes frequency and predictive factors. QJM. 2009;102(9): [37] Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy (GAPP) Survey, Novo Nordisk, Available at: asp?sattachmentguid=94a ca-862d-97fb1ee4368e Accessed January 10, [38] Frier BM. How hypoglycaemia can affect the life of a person with diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2008;24(2): [39] Khunti K, Damci T, Meneghini L, et al. Study of Once Daily Levemir (SOLVE ): insights into the timing of insulin initiation in people with poorly controlled type 2 diabetes in routine clinical practice. Diabetes Obes Metab. 2012;14(7): [40] Kuritzky L. The management of type 2 diabetes: where s the insulin? Medscape Diabetes & Endocrinology. August Available at: Accessed March 12, [41] Korytkowski M. When oral agents fail: practical barriers to starting insulin. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(suppl3):S18-S24. [42] Karter AJ, Subramanian U, Saha C, et al. Barriers to insulin initiation: the translating research into action for diabetes insulin starts project. Diabetes Care. 2010;33(4): [43] Rolla A. The pathophysiological basis for intensive insulin replacement. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004;28 (suppl2):s3-s7. [44] Niswender K. Early and aggressive initiation of insulin therapy for type 2 diabetes: what is the evidence? Clin Diab. 2009;27(2): [45] Diabetes Control and Complications Trial. The absence of a glycemic threshold for the development of long-term complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1996;45(10): [46] Web MD. Types of insulin for diabetes treatment. Available at: Accessed January 14, [47] MIMS. Available at: Accessed January 15, [48] Evans M, Schumm-Draeger PM, Vora J, et al. A review of modern insulin analogue pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in type 2 diabetes: improvements and limitations. Diabetes Obes Metab. 2011;13(8): [49] Heise T, Nosek L, Rønn BB, et al. Lower within-subject variability of insulin détémir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes. 2004;53(6): [50] Klein O, Lynge J, Endahl L, et al. Albumin-bound basal insulin analogues (insulin détémir and NN344): comparable time-action profiles but less variability than insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2007;9(3): [51] Liebl A, Prager R, Binz K, et al. Comparison of insulin analogue regimens in people with type 2 diabetes mellitus in the PRE- FER Study: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2009;11(1): [52] Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Koenen C, Schernthaner G. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin détémir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia. 2008;51(3): [53] Hermansen K, Davies M, Derezinski T, et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin détémir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29(6): [54] Little S, Shaw J, Home P. Hypoglycemia rates with basal insulin analogues. Diabetes Technol Ther. 2011;13(suppl1):S53-S64. [55] Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2008;81(2): [56] Pollock RF, Erny-Albrecht KM, Kalsekar A, et al. Long-acting insulin analogs: a review of real-world effectiveness in patients with type 2 diabetes. Curr Diabetes Rev. 2011;7(1): [57] Hollander P, Cooper J, Bregnhøj J, Pedersen CB. A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, noninferiority, treat-totarget trial comparing insulin détémir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther. 2008;30(11): [58] Raskin P, Gylvin T, Weng W, Chaykin L. Comparison of insulin détémir and insulin glargine using a basal-bolus regimen in a randomized, controlled clinical study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2009;25(6): [59] Swinnen SG, Dain MP, Aronson R, et al. A 24-week, randomized, treat-to-target trial comparing initiation of insulin glargine once-daily with insulin détémir twice-daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral glucose-lowering drugs. Diabetes Care. 2010;33(6): [60] Swinnen SG, Simon AC, Holleman F, Hoekstra JB, Devries JH. Insulin détémir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2011;Jul 6(7):CD [61] Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al. 4-T study group. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;361(18): [62] Bartley PC, Bogoev M, Larsen J, et al. Long-term efficacy and safety of insulin détémir compared to Neutral Protamine Hagedorn insulin in patients with Type 1 diabetes using a treat-to-target basal-bolus regimen with insulin aspart at meals: a 2-year, randomized, controlled trial. Diabet Med. 2008;25(4): [63] Hermansen K, Davies M. Does insulin détémir have a role in reducing risk of insulin-associated weight gain? Diabetes Obes Metab. 2007;9(3): [64] Zachariah S, Sheldon B, Shojaee-Moradie F, et al. Insulin détémir reduces weight gain as a result of reduced food intake in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(7): [65] Smeeton F, Shojaee Moradie F, Jones RH, et al. Differential effects of insulin détémir and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin on hepatic glucose production and peripheral glucose uptake during hypoglycaemia in type 1 diabetes. Diabetologia. 2009;52(11): [66] Hermansen K, Fontaine P, Kukolja KK, Peterkova V, Leth G, Gall MA. Insulin analogues (insulin détémir and insulin aspart) versus traditional human insulins (NPH insulin and regular human insulin) in basal-bolus therapy for patients with type 1 diabetes. Diabetologia. 2004;47(4): [67] Heller S, Koenen C, Bode B. Comparison of insulin détémir and insulin glargine in a basal-bolus regimen, with insulin aspart as the mealtime insulin, in patients with type 1 diabetes: a 52-week, multinational, randomized, open-label, parallel-group, treat-totarget noninferiority trial. Clin Ther. 2009;31(10): [68] Lepore M. Pampanelli S, Fanelli C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes. 2000;49(12): Pg.20