SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE (SRA) ET ANTAGONISTES DU SRA 1. SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE (SRA) : RAPPEL PHYSIOLOGIQUE. Le système rénine-angiotensine (Figure 1), au même titre que le système sympathique, joue un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle. FIGURE 1 En bref (Figures 2 et 3) : La rénine est une protéase acide spécifique et sélective qui agit sur l'angiotensinogène, substrat synthétisé essentiellement au niveau du foie, pour libérer l'angiotensine I dépourvue d'activité. Cette étape conditionne la régulation du système.
FIGURE 2
FIGURE 3 La rénine est synthétisée par des cellules particulières myoépithélioides endocrines au niveau de l appareil juxtaglomérulaire sous forme de prorénine puis libérée dans le flux sanguin (Figures 4 et 5). Sa sécrétion est sous la dépendance de trois facteurs essentiels : La pression de perfusion rénale, La charge sodée, et L activation du système sympathique (rôle des récepteurs β 1 adrénergiques) FIGURE 4
FIGURE 3 : schéma d une cellule myoépithélioide sécrétrice de rénine FIGURE 5 L'angiotensine I est ensuite amputée de ses deux acides aminés sur l'extrémité C terminale par l'enzyme de conversion fournissant ainsi l'angiotensine II. L enzyme de conversion est une protéase acide, non spécifique et non sélective présente à la fois au niveau circulant et endothélial capable de couper non seulement l angiotensine I, mais aussi la bradykinine, la substance P, les enképhalines (Figure 6). IGURE 6
L'angiotensine II agit sur plusieurs types de récepteurs (essentiellement AT1 et AT2). Dans l'état actuel de nos connaissances, les effets de l'angiotensine II sont liés essentiellement à l'activation des récepteurs AT1. Ceux-ci sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés à une protéine G (Tableau 1). La séquence principale de stimulation du récepteur AT1 correspond à l activation d une protéine Gq. D autres couplages peuvent intervenir (Figure 7). Tableau 1 L'angiotensine II exerce des effets puissamment vasoconstricteurs directs sur la fibre musculaire lisse vasculaire et indirects par potentialisation du tonus sympathique. L'angiotensine II stimule aussi la synthèse de l'aldostérone. Les effets presseurs de l'angiotensine II sont aussi renforcés par ses propriétés antinatriurétiques directes et indirectes via l'aldostérone (figure 3). L angiotensine II exerce également des effets à long terme hypertophiques et/ou prolifératifs au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires et/ou des myocytes cardiaques : hypertrophie vasculaire et cardiaque, et des fibroblastes : fibrose vasculaire et cardiaque (figure 8). Il existe, outre le SRA endocrine précédemment décrit, des SRA tissulaires plus particulièrement impliqués justement dans ces phénomènes de remodelage vasculaire, cardiaque et rénal.
FIGURE 7 FIGURE 8
2. INHIBITEURS DU SRA. L'inhibition du système rénine-angiotensine apparaît donc comme un mécanisme susceptible d'abaisser la pression artérielle. Une recherche rationnelle d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine a conduit à la découverte (a) d'inhibiteurs de la rénine, (b) d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion, ou (c) d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II. Seuls les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs AT1 sont utilisés actuellement en thérapeutique. 2. 1. Les Inhibiteurs de l'enzyme de Conversion (IEC). Les IEC inhibent l'enzyme de conversion responsable de la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II (Figure 1) et de la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice et natriurétique. FIGURE 9 2.1.1. Propriétés Pharmacologiques. Les IEC abaissent la pression artérielle en diminuant la résistance périphérique totale. Au niveau rénal, les IEC engendrent une augmentation du débit rénal et du débit de filtration glomérulaire.
Les IEC n'exercent pas d'effet cardiaque direct (pas d'effet ni sur la fréquence, ni sur le débit cardiaques). Sur le plan hormonal, les IEC entraînent une chute des taux plasmatiques de l'angiotensine II, qui, par rétrocontrôle négatif, induit une augmentation de la rénine plasmatique et de l'angiotensine I et une diminution des taux d'aldostérone. Les IEC ne modifient pas les catécholamines. Les IEC s opposent au remodelage cardiaque et vasculaire observé au cours du développement de l HTA et de l Insuffisance cardiaque. Chez l'insuffisant cardiaque, la réduction de la résistance périphérique totale et des pressions de remplissage des cavités cardiaques exerce des effets hémodyna-miques bénéfiques en réduisant à la fois la pré- (retour veineux) et la postcharge. Il en résulte une élévation de l'index cardiaque. Les IEC réduisent l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il a été montré qu au long cours, les IEC diminuent la morbi-mortalité. 2.1.2. Structure et Classification des IEC. On distingue : * Les IEC comportant une fonction thiol (-SH) : captopril, directement actif (Lopril*, Captolane*). * Les IEC non soufrés comportant une fonction acide et une fonction ester : bénazépril, cilazapril, énalapril (Rénitec*), fosinopril, imidapril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril et zofénopril. Ceux-ci sont des pro-médicaments qui doivent être hydrolysés en leurs diacides correspondants pour être actifs. * Les IEC non soufrés comportant deux fonctions acides et qui sont par conséquent directement actifs : ainsi le lisinopril, qui est l'analogue lysine de l'acide énalaprilique (Zestril*, Prinivil*) (Figure 1). 2.1.3. Pharmacocinétique des IEC. La pharmacocinétique des IEC dépend de leur structure chimique. a) absorption : Après administration orale, le captopril est absorbé rapidement et sa biodisponibilité est d'environ 60%.
L'absorption des pro-médicaments est rapide et la biodisponibilité de ces formes est d'environ 60%. L'apparition des métabolites actifs dans la circulation générale est rapide; cependant la concentration maximale est décalée de 1 à 3 h par rapport à celle du pro-médicament. L'absorption du lisinopril est lente et incomplète. b) Distribution : - Le captopril est peu fixé aux protéines plasmatiques et son volume de distribution est de l'ordre de 0,7 l/kg. - La fixation aux protéines plasmatiques des IEC diacides est très variable. - Lorsqu'il a été évalué, le volume de distribution est faible, sauf pour le lisinopril. c) Elimination : - La demi-vie du captopril et des promédicaments est courte, inférieure à 1 h, sauf pour le ramipril (11 h). Celle des métabolites actifs est plus longue, en particulier pour le bénazéprilate, le ramiprilate, l'énalaprilate (> 20 h) et le trandolaprilate (> 24 h). - 20 à 40% d'une dose de captopril sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Les transformations métaboliques concernent le groupement sulfhydryle qui forme un dimère et se fixe sur les groupements thiols des composés endogènes tels que la cystéine. - Les pro-médicaments qui constituent les IEC de deuxième génération sont hydrolysés en partie ou en totalité par des estérases. La fraction non hydrolysée est éliminée par voie urinaire. La plupart des métabolites actifs des IEC sont éliminés par voie rénale prédominante. Le trandolapril possède une double voie d'élimination équilibrée rénale et digestive. - L'élimination des IEC étant essentiellement rénale, il y a lieu de réduire la posologie chez les insuffisants rénaux. Seul le fosinopril (Fozitec*) bénéficie d'une élimination à la fois rénale et hépatique. 2.1.4. Indications. Les principales indications des IEC sont le traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque, et plus récemment pour certains tels que le captopril, la néphropathie diabétique, et le post-
infarctus du myocarde avec dysfonction ventriculaire gauche. Dans le traitement de l HTA, les IEC peuvent être associés aux diurétiques thiazidiques ou aux inhibiteurs calciques (voir les Médicaments Antihypertenseurs) 2.1.5. Effets Indésirables et Toxicité. Liés à leur effet sur le système rénine-angiotensine : insuffisance rénale fonctionelle (pré rénale): cas particulier des sténoses bilatérales ou sténose sur rein unique de l'artère rénale, hyperkaliémie. Autres effets : toux, troubles du goût, glomérulopathies extramembraneuses, effets secondaires cutanés. 2.1.6. Contre-Indications et Précautions d'emploi. - En cas de maladie rénovasculaire : faibles doses, éviter la déplétion sodée, surveillance de la fonction rénale. - Eviter la prescription simultanée d'un diurétique épargneur de po-tassium et des AINS. En cas d'insuffisance rénale, surveiller la kaliémie. - Contre-indications : allergies aux IEC, grossesse, sténose bilatérale de l'artère rénale. 2. 2. Les Inhibiteurs de l'angiotensine II (Losartan = Cozaar*; Irbésartan = Aprovel*; Valsartan = Tareg*, Nisis*; Candesartan = Kenzen*, Atacand*; Telmisartan = Micardis*, Pritor* Eprosartan = Teveten*). 2.2.1. Propriétés Pharmacologiques. Ces substances bloquent spécifiquement les récepteurs de l'angiotensine II de type AT1. Ainsi, elles inhibent l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II et préviennent la sécrétion d'aldostérone induite par ce peptide. Elles
entraînent une hyperréninémie réactive et en conséquence une augmentation des taux circulants d'angiotensine II. Leur profil d'action est voisin de celui des IEC, mais à la différence de ces derniers, elles n'ont pas d'effet sur le métabolisme des kinines. Les conséquences de l'augmentation des taux circulants d'angiotensine II, notamment au niveau des récepteurs AT2 qui ne sont pas bloqués par les AT1 -, ne sont pas encore complètement élucidées. 2.2.2. Pharmacocinétique des AT1 bloquants (Tableau 2). Au plan pharmacocinétique, le losartan est métabolisé en une substance qui est 10 à 40 fois plus active que le losartan lui-même à bloquer les récepteurs AT1. Parmi les autres AT1 -, seul le candesartan est également un promédicament. D'une manière générale, les AT1 - sont fortement fixés aux protéines plasmatiques sans qu'il n'y ait d'incidence en terme d'interactions médicamenteuses, et sont éliminés par voie biliaire (50 à 80%) et urinaire (20 à 40%). 2.2.3. Indications. Actuellement, leur principale indication est le traitement de l'hypertension artérielle. Ils peuvent avec profit être associés aux diurétiques thiazidiques dans cette indication (Hyzaar*, Cotareg*, Nisisco*, Coaprovel*, Cokenzen* ) (Voir Cours sur les Diurétiques). 2.2.4. Effets Indésirables et Toxicité. Leurs effets secondaires liés à l'inhibition du SRA sont sensiblement les mêmes que pour les IEC. Toutefois, ces substances, à la différence des IEC, n'engendrent pas de toux. Les interactions médicamenteuses sont également sensiblement les mêmes que celles des IEC.
Tableau 2