COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 21 Juillet 2010 Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée de 5 ans par arrêté du 4 octobre 2004 (JO du 28 octobre 2004) BONDRONAT 6 mg solution à diluer pour perfusion B/1 (CIP : 363 485.7) Laboratoire ROCHE Acide ibandronique Code ATC : M05BA06 Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement Liste I Date de l'amm : 31 octobre 2003 (centralisée) Motif de la demande : renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. Direction de l évaluation médicale, économique et de santé publique 1
1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Acide ibandronique 1.2. Indications - «Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses. - Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases. (non remboursable)» Note : Pour rappel le SMR de BONDRONAT 6 mg avait été qualifié d insuffisant dans l indication hypercalcémies malignes car la posologie de 6 mg n est pas adaptée à cette indication comme précisé dans le RCP. Dans les études cliniques, il n avait pas été démontré que la posologie élevée de 6 mg apportait un bénéfice supplémentaire en termes d efficacité par rapport aux posologies de 4 mg et 2 mg. 1.3. Posologie Cf. RCP Depuis son inscription sur la liste des spécialités remboursables en 2004, le temps de perfusion a été réduit de 1 heure à au moins de 15 minutes uniquement chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère sur la base d une étude de phase II de tolérance et d une étude de pharmacocinétique (rectificatif AMM du 06/03/007). 2 ACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS (02 juin 2004) 2.1. Efficacité Une méta-analyse Cochrane publiée en 2005 1 a eu pour objectif d évaluer l effet des bisphosphonates sur les événements osseux, la douleur osseuse, la qualité de vie et la survie de patientes atteintes d un cancer du sein quel que soit le stade de la maladie. Sur les 21 études incluses, seulement 9 ont concerné la population de l indication (cancer du sein avec métastases osseuses). En conséquence, les résultats de cette méta-analyse ne seront pas pris en compte. 2.2. Tolérance Une étude de phase II, ouverte, randomisée (non publiée) a évalué la tolérance de BONDRONAT 6 mg en perfusion de 15 minutes (n = 102) par rapport celle de BONDRONAT 6 mg en perfusion d 1 heure (n = 28) chez 130 patientes ayant un cancer du 1 Pavlakis et al. Bisphosphonates for breast cancer.cochrane Database of systematic reviews 2005. Issue 3 2
sein avec métastases osseuses pendant 6 mois. Aucune différence n a été observée sur les paramètres de la fonction rénale Les effets indésirables rapportés dans les deux groupes ont été comparables. La durée de perfusion de 15 minutes n a pas été étudiée chez les patients ayant un cancer avec une clairance de la créatinine <50 ml/min. Données de pharmacovigilance L analyse des données de pharmacovigilance mondiales de l acide ibandronique (toutes formes et toutes indications confondues - ostéoporose et oncologie) couvrant la période du 1 er janvier 2004 au 31 décembre 2008 a mis en évidence 6438 cas notifiés dont 2193 cas graves dont 305 cas d évolution fatale. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : «les affections musculo-squelettiques» notamment arthralgies, myalgies et douleurs osseuses ; les «troubles généraux et anomalies au site d administration» et les troubles gastro-intestinaux. L acide ibandronique, comme l ensemble des bisphosphonates a fait l objet de trois réévaluations par l EMA en termes de tolérance : - ostéonécrose de la mâchoire (ONM) - fracture de stress - fibrillation auriculaire Ostéonécrose de la mâchoire 2 (mandibule et/ou maxillaire) : Suite à la première réévaluation de la classe des bisphosphonates relative à l ONM par l EMEA en 2005, le RCP de l ensemble des spécialités de la classe avait été modifié pour intégrer des mises en garde et précautions d emploi sur le risque d ONM en cas d infections ou lors d extractions dentaires. Malgré les modifications apportées au RCP des bisphosphonates, des cas d ONM ont continué à être rapportés, l EMEA a donc mis en place en décembre 2007 une seconde réévaluation dont les conclusions ont été rendues en septembre 2009 3. Il ressort de cette analyse que le risque d ONM est significativement plus important chez les patients traités pour un cancer par des bisphosphonates IV (incidence de 0,8 à 12%) que chez ceux traités par voie orale pour ostéoporose ou maladie de Paget (incidence de 0,0004 à 0,06%). Le risque d ONM avec les bisphosphonates per os apparait faible. Les facteurs de risque étant multiples et non encore totalement élucidés, le CHMP souhaite une évaluation plus approfondie du risque d ONM par la création d un registre européen et la mise en place d études cliniques. La Commission de la transparence rappelle les recommandations sur la prise en charge bucco-dentaire des patients traités par bisphosphonates 4 : «chez les patients devant être traités par bisphosphonate dans le cadre d une ostéoporose ou de la maladie de Paget, il est recommandé de réaliser d'un bilan bucco-dentaire initial, suivi des soins dentaires nécessaires. Une surveillance bucco-dentaire annuelle est préconisée. Les données actuellement disponibles ne permettent pas de considérer que la prise de bisphosphonates pour une ostéoporose est une contre-indication à la mise en place d un implant dentaire.» Le taux de notification spontanée de cas d ONM chez les patients traités par l acide ibandronique en oncologie a été 4,39 pour 100 000 patients. Aucune modification 2 L ostéonécrose de la mâchoire est définie par la mise à nu d une surface d os de la région maxillo-faciale, ne cicatrisant pas après 8 semaines d évolution, constatée par un professionnel de santé chez un patient qui reçoit ou a reçu des bisphosphonates et n ayant pas eu de radiothérapie de la sphère cranio-faciale. 3 EMA. CHMP Assessment report on bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw.24/09/2009. 4 Afssaps. Lettre aux professionnels de sante. Recommandations sur la prise en charge bucco-dentaire des patients traités par bisphosphonates. 18/12/2007 3
supplémentaire n a été apportée au RCP qui intégrait déjà des mentions sur le risque d ONM. Fracture de stress (ou fractures par insuffisance osseuse) La réévaluation des bisphosphonates pour fracture de stress a été motivée par la publication d articles indiquant une possible association entre le traitement par l acide alendronique et la survenue de fracture de stress ; ceci pouvant être lié à une augmentation excessive du métabolisme osseux après traitement au long cours par l acide alendronique. Du fait du mécanisme évoqué, un «effet classe» ne pouvait être exclu. L EMA a donc procédé à la réévaluation de l ensemble de la classe en 2008 5. Le groupe de travail pharmacovigilance de l EMA a conclu que : - des fractures de stress de l'extrémité proximale de la diaphyse fémorale étaient associées au traitement au long cours par l acide alendronique. Ces fractures sont survenues après un traumatisme minime ou sans traumatisme ; - les données disponibles n ont pas montré d augmentation du risque de fractures de stress avec les bisphosphonates autres que l acide alendronique ; - bien que l analyse de la littérature ait montré que la majorité des cas rapportés concernait l acide alendronique, il existe une incertitude sur un éventuel «effet classe» dans la mesure où les données à long terme sont limitées pour les autres bisphosphonates. Pour BONDRONAT, une surveillance des cas de fracture de stress a été préconisée avec ajout d une analyse spécifique dans les PSUR mais aucune modification n a été apportée au RCP. Fibrillation auriculaire (FA) : En juin 2008, le groupe de travail pharmacovigilance de l EMA a réévalué le rapport bénéfice/risque des bisphosphonates concernant le risque de FA 6. Cette réévaluation de classe a été motivée par l identification d une augmentation du nombre de FA par rapport au placebo chez des patientes traitées par l acide zolédronique dans l étude HORIZON et chez celles traitées par l acide alendronique dans l étude FIT. Le groupe de travail a conclu que : - le rapport bénéfice/risque restait favorable pour l ensemble de la classe ; - le risque de développer des FA semblait plus élevé avec certains bisphosphonates, pour des raisons biochimiques ; - les données issues des études cliniques ont indiqué une augmentation du risque pour l acide zolédronique, celles issues des phases d extensions pour l acide alendronique et l acide pamidronique. Au total, il n a pas été identifié d augmentation du risque de FA avec l acide ibandronique. 3 DONNEES D UTILISATION Cette spécialité n apparait pas dans les panels de prescription dont on dispose (EPPM IMS DOREMA). Le tableau ci-après indique le nombre de boîtes vendues en ville et à l hôpital selon le GERS. 5 MHRA.Bisphosphonates and stress fractures. January 2009. 6 EMA post-authorisation evaluation of medicines for human use. Updated overall assessment report of responses to agency request for information on bisphosphonates and the potential risk of atrial fibrillationzoledronic acid-2008 4
Nombre total de boîtes de BONDRONAT vendues en ville et à l hôpital. 2005 2006 2007 2008 2009 En ville 93 972 3 672 3 617 2 661 A l hôpital 20 410 1 074 882 790 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Réévaluation du service médical rendu : Traitement de l hypercalcémie induite par des tumeurs Compte tenu que la posologie à 6 mg n est pas adaptée à cette indication comme précisé dans le RCP, et en l absence de données fournies par la firme, le service médical rendu par BONDRONAT 6 mg solution à diluer pour perfusion, dans cette indication reste insuffisant. Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses Les complications osseuses d origine maligne sont des affections graves qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Au vu des nouvelles données de tolérance disponibles, la Commission de la Transparence considère que le rapport efficacité/effets indésirables de la spécialité BONDRONAT, comme celui de l ensemble des spécialités de la classe des bisphosphonates, est modéré. Cette spécialité est un médicament de première intention. Il existe des alternatives thérapeutiques. Le service médical rendu par BONDRONAT 6 mg solution à diluer pour perfusion, dans cette indication reste important dans la prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses. 4.2. Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans l indication remboursable : «Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses». Conditionnement : Il est adapté aux conditions de prescription. Taux de remboursement : 65% 5