REGULATION DE LA GLYCEMIE Approvisionnement continu en glucose cellules activité métabolique normale. Constance remarquable de la glycémie : 4-6 mmol/l (0,7-1,1 g/l) Régulation étroite. Exemple : SNC Besoins quotidien en glucose : 110 g. Gradient de concentration constant entre le sang et l environnement extracellulaire des cellules nerveuses. 1. Régulation à court terme : insuline et glucagon 1.1. Fonction endocrine du pancréas Ilôts de Langerhans identifiés en 1860. Découverte que la pancréatectomie totale chez le chien donne du diabète, par Mirkowski en 1889. Découverte de la fonction endocrine des îlots par Banting et Best en 1921. Types cellulaires des îlots de Langerhans : A (α) 25% Sécrètent le glucagon B (β) 70% Insuline D (δ) <5% Somatostatine F traces Polypeptide pancréatique Ilôts de Langerhans = 2% de la masse cellulaire totale du pancréas. Riche vascularisation : schéma 12 Apports des substrats et produits. Innervation +++ par le SNA : schéma 13 Sympathique et parasympathique. 1.2. L insuline a. Structure : Insuline = hétérodimère polypeptidique schéma 14 Chaîne A : 21 a.a. uii 1 pont dissulfure intracaténaire entre résidus cystéine 6 et 11. Chaîne B : 30 a.a. 2 ponts dissulfures intercaténaires A 7 B 7 et A 20 B 19. 1
Schéma 15 Grande homologie entre les insulines humaine, porcine et bovine. Chez le porc : Thr B 30 remplacée par Ala. L activité de ces différentes insulines est quasi équivalente (pouvoir hypoglycémiant) Peu de différence antigénique : Les insulines de porc et de bovin ont servi en thérapeutique jusqu à la production de l insuline humaine recombinante. L insuline forme des complexes ave le zinc. Schéma 16 structure III R fait apparaître des repliements qui forment une zone importante pour la régulation, notamment au niveau des résidus phénylalanine. b. Synthèse : Synthèse sous la forme d une préprohormone (PM = 11 500) avec préséquence de 23 a.a. schéma 17 Dans le réticulum endoplasmique : proinsuline (PM = 9 000) chaîne B-peptide C-chaîne A. schéma 18 Dans le Golgi : clivage insuline + peptide C en quantité équimolaire. Emmagasinage dans les grains de sécrétion. Activité biologique de la proinsuline <5% de celle de l insuline. Attention! Il existe une réactivité croisée avec les anti-sérums anti-insuline. Il y a donc perturbation du dosage de l insuline car la proinsuline se comporte comme l insuline. Diabète de type II : la concentration plasmatique en insuline augmente. Elle permet le calcul du phénomène de résistance à l insuline (il faut plus d insuline pour le même effet biologique). On trouvera donc plus de sujets insulino-résistants qu il n y en a. Activité biologique du peptide C : nulle. Absence de réactivité croisée avec les anti-sérums anti-insuline. Les dosages du peptide C permettent de différencier l insuline endogène de l insuline exogène (administrée). Le gène de l insuline est sur le bras court du chromosome 11. 2
c. Mécanismes de sécrétion Principal stimulus = glucose plasmatique. Schéma 19 +++ - Entrée de glucose dans cellules β par le transporteur glut 2. - GK phosphorylation - Formation d ATP - ATP/ADP augmente - Canaux potassiques sensibles à l ATP se ferment - K+ ne sort plus - Accumulation de charges + sur la face interne de la membrane - Dépolarisation - Ca++ entre dans la cellule de façon massive - Translocation (transport des granules de sécrétion) - Exocytose Schéma 20 purement indicatif. Autre stimulateur de la sécrétion d insuline : Les incrétines : hormones digestives libérées par le duodénum à la suite de l absorption intestinale de glucose. GIP : Gastric Inhibitory Polypeptide GLP 1 : Glucagon-Like Peptide 1 Schéma 21, 22, 23, 24 et 25. 23 : Dans le diabète de type II, dysfonctionnement des incrétines diminution de la production et de la sensibilité. 24 : Inactivation des incrétines en prenant des AA. Ces peptides sont dégradés très rapidement (nouveau médicament par oral ou IV d incrétines : développement thérapeutique important). L actylcholine : neurotransmetteur du système parasympathique qui agit par l intermédiaire de ses récepteurs muscariniques M 3 -M 4. Le VIP : Vasoactive Intestinal Peptide (terminaisons nerveuses parasympatiques) GRP : Gastrin Releasing Peptide Cholécystokinine (CCK) : double origine, endocrine et nerveuse Glucagon Sérotonine Catécholamines : actions différentes selon le récepteur. α 2 A : inhibition (+ grande densité) β : stimulation (+ grande affinité) Si la concentration augmente, on a donc une inhibition de la sécrétion. Agents pharmacologiques : schéma 26 2 classes de médicaments qui miment l action de l ATP. Ce sont des antidiabètiques oraux (anti type II) inhibiteurs de la sécrétion d insuline. Galanine et Neuropeptide Y (NPY) : Démontré uniquement chez le chien et le rongeur! 3
Somatostatine : par voie endocrine et paracrine. Schéma 27 et schéma 28 +++ (régulation nerveuse de la sécrétion d insuline) Profil de sécrétion après charge en glucose : Phase 1 : précoce relargage de l insuline biodisponible Phase 2 : tardive synthèse de nouvelles molécules NB : test d hyperglycémie : disparition du pic en faveur d un diagnostic de diagnostic de prédiabète. d. Mode d action de l insuline : Structure des récepteurs de l insuline : récepteurs à activité tyrosine-kinase. Transduction du signal-insuline : modification de l action enzymatique. induction par inhibition génique. Schéma 29. 1 er effet : l insuline active les enzymes en les déphosphorylant. 2 e effet : les enzymes déphosphorylées agissent sur l induction génique. L insuline : active par déphosphorylation des enzymes clés : - la glycogène synthase - la pyruvate kinase - la pyruvate déshydrogénase (PDH) - l acétylcoa carboxylase - l HMG-coA réductase stimule la synthèse de transporteurs et d enzymes : - glut-4 - glucokinase, PFK 1, pyruvate kinase - lipoprotéine lipase (LPL). 4
e. Effets métaboliques de l insuline : Stimule le transport, l utilisation et le stockage de glucose sous forme de glycogène et de lipides. Active le stockage des triglycérides dans le tissu adipeux. Stimule la captation des AA et la synthèse protéique. Seule hormone hypoglycémiante. Anabolisante, glycogénique, lipogénique et anti-protéolytique. f. Physiopathologie : Déficit en insuline : diabète de type I. Schéma 31 Remarque : augmentation des AG libres plasmatiques : β oxydation dans la mitochondrie production d acétylcoa. Résistance à l insuline : diabète de type II. Schéma 32 Remarque : la sensibilité de l insuline diminue au cours du temps. On maintient la glycémie dans la normalité au prix d une augmentation de l insulinosécrétion diabète de type II. 1.3. Le glucagon Hormone polypeptidique, 23 AA formant une seule chaîne. Synthétisée sous forme de proglucagon Cellules α de Langerhans Les effets du glucagon sont opposés à ceux de l insuline. La sécrétion est inhibée par le glucose. Action hyperglycémiante : Glucagon Récepteur à 7 domaines transmembranaires (récepteur différent de l insuline) 2 nd messager : AMPc. Cible principale : le foie. Stimulation de la glycogénolyse forme tissu spécifique Inhibition de la glycogénogénèse Inhibition de la néoglucogénèse : stimulation de la synthèse de PEPCK (phospho-énol pyruvate carboxy peptidase) et stimulation de la captation des AA. Effet plus ou moins lipolytique : Schéma 33. Le glucagon phosphoryle des enzymes qui étaient actives sous forme déphosphorylées. 5
Le glucagon : active par phosphorylation (via l AMPc et la protéine kinase AMPc dépendante) : - la glycogène phosphorylase - la fructose 2,6 bisphosphatase - la glucose 6 phosphatase. induit la transcription et la traduction des enzymes clés de la néoglucogénèse : - PEPCK - Fructose 2,6 bisphosphatase - Glucose 6 phosphatase. 2. Autres hormones impliquées dans la régulation de la glycémie : 2.1. Glucocorticoïdes Stimule la néoglucogenèse par une augmentation de la libération des AA et par le maintien des réserves en glycogène. 2.2. Hormone de croissance Très importante en période de jeûne. Elle induit : - Diminution de la captation du glucose par le muscle - Augmentation de la lipolyse - Augmentation de la glycogénolyse hépatique 2.3. Hormones thyroïdiennes À faibles doses : - Augmentation de la glycogénogenèse induite par l insuline - Augmentation de la captation (musculaire) du glucose plutôt hypoglycémiant À fortes doses : - Augmentation de l absorption, de la glycogénolyse, de la néoglucogenèse plutôt hyperglycémiant. 6
2.4. Catécholamines Glycémie < 4 mmol/l - Augmente la sécrétion par la médullosurrénale - Augmente la sécrétion de NAD par les terminaisons nerveuses sympathiques Adrénaline : - Augmente la glycogénolyse hépatique - Augmente la sécrétion de glucagon - Diminue la sécrétion d insuline Noradrénaline : à forte concentration, diminue la sécrétion d insuline. Stimulation des enzymes généralisée : - augmente la sécrétion d hormones hyperglycémiantes - diminue la sécrétion d insuline Effet lipolytique puissant. 3. Rôle du rein dans la régulation de la glycémie Tm = temps maximal de réabsorption du glucose. Glycémie > 1,8 g/l Tm dépassé Glucose excédentaire éliminé dans les urines glycosurie. Schéma 34 : Certaines néphrons ont une capacité de filtration limitée à 1,8 g/l ; d autres non (3,5 g/l). 7