Cas clinique Chimiothérapie du cancer du sein de la femme âgée J Gligorov (APHP Tenon) E Brain (St Cloud) JP Lotz (APHP Tenon) Madame CAQ. Fr. 79 ans 09/2000 : Mastectomie + CA pour CCI, T2, N+ (4/5, 1 R+), SBR II, M0, RO+++, RP+++, Ki67 15%, Her2 -. Proposition :? Introduction Cancer Maladie du «vieillissement» Fréquence croissante avec âge Après 65A, risque Incidence x 11 Mortalité globale x 15 Cancer du sein 1 er cancer chez la femme Yancik Cancer 1997 Epidémiologie - 1 Millions Hb (%) 2000 2050 N 60.4 64.0 > 65A 9.5 (15.8) 19 (29.2) > 75A 3.8 (6.4) 11.6 (18) + Espérance de vie > 85A 1.2 (2.0) 4.8 (7.6) EV (A) 2000 2035 H 60A 20.2 F 60A 25.3? 25.3 34.0 Brutel INSEE Première 2004 Epidémiologie - 2 Caractéristiques Tumorales Le cancer du sein de la femme âgée est souvent considéré comme : Moins agressif ou proliférant Taille plus importante Moins d invasion vasculaire (péritumoral) Remarques sur l incidence > 65A 40% (projection en 2030 : 66%?) > 70A 25% Institut de Veille Sanitaire 2003 N N- (%) RE+ (%) HER2+ (%) 55-64A 65-74A 75-84A 85A 12101 13123 7873 2018 59 65 66 61 83 87 90 91 21 15 14 10 Muss JNCI Monog 2001 ; Gennari Cancer 2004 1
Age et survie 57 068 patientes traitées entre1960-1980 Et pourtant 45-49 ans meilleure survie < 30 ans 7,6 à 12% de moins > 75 ans 8,6 à 27,5% de moins Adami HO et al. NEJM 1986 Phase Adjuvante Registre Genève 1989-1999 : 407 sujets > 80A Résultats Diagnostic tardif & bilan initial incomplet Traitement spécifique suboptimal dans > 50% cas Traitement Aucun Tamoxifène Tumorectomie Mastectomie Tumorectomie + adjuvant Divers % DFS 5A 12 46 32 51 7 63 33 82 14 90 2 42 HR (95% CI) 1 0.4 (0.2-0.7) 0.4 (0.1-1.4) 0.2 (0.1-0.7) 0.1 (0.03-0.4) 0.8 (0.2-2.5) Bouchardy JCO 2003 1568 patientes atteintes de cancer du sein stade I-IIIA âgées de 55 ans et plus Moins bonne concordance avec les recommandations chirurgie (p< 0,001) radiothérapie postopératoire (p=0,03) chimiothérapie adjuvante (p< 0,001) traitement antihormonal adjuvant (p< 0,001) La population de > 75 ans a les déviations thérapeutiques les plus importantes En théorie Traitements identiques aux femmes «jeunes» 2
Les femmes âgées atteintes de cancer du sein sont globalement «sous traitées» Peu d accessibilité à la recherche clinique (peu d essais spécifiques en sénologie) Pas de notion d espérance de vie longue Peu d accessibilité à la recherche clinique (peu d essais spécifiques en sénologie) Pas de notion de bénéfice démontré au-delà d un certain age Notion de comorbidités importantes associées 3
Représentativité & Etudes - 1 SWOG 164 études (1993-1996) 16000 sujets FDA 55 études AMM 29000 sujets % de sujets / population générale Représentativité & Etudes - 2 CALGB 10 institutions 77 «paires» de sujets cancer du sein (< 65A vs > 65A) Résultats : étude des cas de propositions d essai Stade II : 68% versus 38% (p = 0.0004) Analyse multifactorielle : stade, âge (comorbidités contrôlées) Pas de différence de participation en cas de proposition +++ : 56% vs 50% Hutchins NEJM 1999 ; Talarico JCO 2004 Kemeny JCO 2003 Phase Métastatique Pas de notion de bénéfice démontré au-delà d un certain age Piedmont Oncology Association 5 essais (CMF & A) sans exclusion d âge 652 patients dont 70 > 70A Efficacité identique (réponse et survie médiane) Analyses multifactorielles des facteurs prédictifs de réponse Efficacité identique Christman JAMA 1992 ; Falkson JCO 1991 ; Venturini JCO 1996 Phase adjuvante 4
Conclusions générales de la méta analyse La chimiothérapie adjuvante bénéficie à toutes les patientes mais plus aux femmes jeunes Les anthracyclines sont le traitement de choix Le bénéfice pour les femmes agées semble identique en cas de facteurs de risques identiques à ceux de la femme jeune 338 sujets > 65A (3.1991-4.2001) TAM 30 mg 3A vs TAM 30 mg 3A + E 30 mg J1J8J15 / 4 s x 6 cycles Fargeot JCO 2004 5
DFS Résultats Bénéfice identique Vigilance sur toxicité CALGB 4 essais randomisés 6487 sujets > 65A 542 (8%) > 70A 159 (2%) OS Muss JAMA 2005 Cancer Network de Ohio State University 480 femmes < 50 vs 50-65 vs > 65A Résultats (après contrôles des variables classiques) Pas de chimiothérapie HR (95% CI) < 50 50-65 RE+ RE- > 65 RE+ RE- 1 6.4 (3.1-13.3) 1.9 (0.5-7.3) 62.4 (21.8-178.7) 6.7 (1.5-30.6) Woodard Cancer 2003 BIG 41 investigateurs Faisabilité d une étude de chimiothérapie adjuvante Age considéré comme limite maximale 65A 19% 70A 63% 75A 17% IBCSG 277 oncologues ; 28 pays Age considéré comme limite maximale ND 43% 70A 28% 75A 21% 80A 8% Notion de comorbidités importantes associées Biganzoli Ann Oncol 2002 & 2004 Age et survie Patiente de 55 ans opérée d un CCI pt1 (15 mm) SBR3 RH+, pn1 (1/12), M0. Avant l instauration de tout traitement adjuvant quelles sont les affirmations vraies: 1. Risque de mortalité lié au cancer de 30% 2. Risque de récidive à 10 ans de 50% Patiente de 75 ans opérée d un CCI pt1 (15 mm) SBR3 RH+, pn1 (1/12), M0. Avant l instauration de tout traitement adjuvant quelles sont les affirmations vraies: 1. Risque de mortalité lié au cancer de 10% 2. Risque de mortalité lié à autre maladie si comorbidité 60% Adriamycine Série rétrospective du MD Anderson 682 patients : 538 de 50-64A, 144 > 65A Tolérance identique (ICC, délais de survenue) Epirubicine 3 sujets avec baisse de FEV sans ICC (GFEA) AC «standard» x 4 John Hopkins 44 patients 35-79A Peu d influence de l âge sur nadir Même proportion de complications Ibrahim CCP 1999 ; Dees Cancer Inv 2000, Fargeot JCO 2004 6
Phase Adjuvante Age : facteur indépendant d influence Comorbidités Bénéfice thérapeutique minime (chimiothérapie) Risque toxique Maladie moins agressive Données économiques rares (QALY) 65A traitement adjuvant positif 75A RE+ hormonothérapie positif 75A RE- AC ou CMF marginal 85A RE+ hormonothérapie marginal Mais souvent choix du clinicien! Naeim Crit Rev Oncol Hematol 2005 Modifications Physiologiques - 1 Variations de PK PD Vd, filtration glomérulaire, métabolisme hépatique MDR, apoptose, oxygénation Sous estimation de l anémie (Ht, urée, rein) «Déclin fonctionnel» Hématopoïèse Myocarde Comorbidités Neurologie Rein Autonomie & mémoire Modifications Physiologiques - 2 Comorbidités Fréquentes Impact sur espérance de vie selon taux de mortalité à 5A Modifications Physiologiques - 3 Mais vieillissement est aussi diminution de Ressources économiques (US) Support social Déclin non uniforme Age chronologique : mauvais reflet Evaluation 1. Individuelle 2. Multidimensionelle 3. Gériatrique Paramètres Autonomie Comorbidités Statut socioéconomique Cognition Emotion Médicaments Nutrition Syndromes gériatriques Evaluation Gériatrique Standardisée Outils PS, Activity of Daily Living Scale (ADL) Instrumental Activity of Daily Living Scale (IADL) Nombre, sévérité (Index de comorbidités) Conditions de vie, aidants, soignants Mi-mental status (MMS) Echelle de dépression gériatrique (GDS) N, indications, interactions Mini Nutritional Assessment Scale (MNA) Démence, délire, chutes Classification? G1 sujets indépendants sans comorbidité sérieuse G2 sujets avec 1-2 comorbidités G3 patients «fragiles» avec 3 comorbidités ± syndrome gériatrique Balducci Cancer Control 2001 7
Groupe 1 oui Traitement Prolongeant survie Evaluation Groupe 2 Espérance de vie > cancer Tolérance? non Groupe 3 < cancer Traitement palliatif Conclusions - Contexte Vie «moderne & croissance de Incidence du cancer avec âge Espérance de vie Données spécifiques rares Age chronologique âge physiologique Age élevé N écarte pas le bénéfice potentiel de la chimiothérapie Exige de prendre en compte des modifications physiologiques Conclusions - Directions Peu de problèmes pour groupe 1 (vs 2 et 3) Introduction en pratique clinique +++ Evaluation individuelle Collaborations avec équipes de gériatrie Essais cliniques tenant compte de Age physiologique & comorbidités Espérance de vie, pronostic et préférences ++ Groupes Task Force for Elderly (EORTC) IBCSG (CASA), SIOG GERICO + PAC sein (FNCLCC) Chimiothérapie adjuvante du sujet âgé Évaluer le pronostic lié à la maladie (adjuvant online!) Évaluer la prédictivité d efficacité d un traitement par chimiothérapie Évaluer la toxicité attendue et la comorbidité 8