Les petites tumeurs infiltrantes ( 10mm) : prescrire ou non un traitement systémique? Dominique Mille Médipôle de Savoie 07/10/2014
Un peu de considération historique On a commencé, et c est dommage, à s intéresser aux T1ab à partir du moment ou l on a parlé d Her2 Plusieurs travaux réalisés par différentes équipes et publiés ces 10 dernières années soutiennent fortement le fait que le potentiel métastatique des tumeurs du sein peut être un évènement très précoce, présent alors même que la tumeur mammaire primitive n est pas détectable par imagerie (Engel, 2003 ; Van t Veer, 2002 ; Schmidt-Kittler 2003 ; Husemann 2008 et Podsypanina 2008).
PLAN INTRODUCTION EPIDEMIOLOGIE PRONOSTIC HER2+ Triples négatives Quelle chimiothérapie? Recommandations
INTRODUCTION Taux de SSR à 10 ans : 90% sans traitement Sous populations + à risque de rechute : TN ; Her2+ Aucune étude prospective Patientes exclues des essais thérapeutiques Guidelines de Recommandations vagues et inhomogénes
DEFINITION pt1c > 10mm pt1ab 10 mm T1a 0 à 5mm T1b 6 à 10 mm
EPIDEMIOLOGIE Incidence en augmentation : 28 % Incidence x 5,6 entre 86 et 95 T1a : 20% en 1994/ 27% en 2004 (SEER) Fruit du dépistage mammographique Augmentation des cas en RCP +++
ANATOMO-PATHOLOGIE Dans la majorité des cas : CCI Bas grade Faible prolifération Absence d embole RH + Her Sous groupes + rares mais présents : TN : 10-15% Her 2+ : 8%
Facteurs pronostiques Taille : Différence de pronostic entre Tumeur < et > 10 mm Mais aussi entre Tumeur < et > 5mm? Facteurs pronostiques péjoratifs «classiques» identiques aux T > 10 mm : Grade III Prolifération ( Ki67 ; index mitotique) RH- et TN Age < 50 ans HER2 +
pt1ab HER2 + Incidence : de 8 à 13 % Pronostic : risque de récidive à 5 ans de 20 à 26 % (patients non traités) environ 2.5 fois plus élevé que HER2- Facteur pronostic péjoratif indépendant (SSR ; SSR à distance ; SG) Aucune étude prospective évaluant le bénéfice de la CT + T
pt1ab HER2 + Particularité petite tumeur HER2+ T1mic/T1a Haut grade Proliférante ( Ki67 >20%) RH- Avec carcinome in situ étendu ou multifocal Bien vérifier que HER2 sur infiltrant et non in situ
Bénéfice du Trastuzumab?
Une étude pragmatique! Séries multicentriques rétrospective 96 cancers du sein invasifs T1a-b, N0 Traitement : pour les «mauvais pronostics» (grade élevé et/ou RH-) 40 patients ont reçu un traitement Rodriguez et al. ASCO 2009
Résultats pragmatiques 40 tumeurs «Mauvais pronostic» 56 tumeurs «Bon pronostic» Trastuzumab Pas de récidive 9 % de récidive Récidives uniquement dans le groupe «Bon pronostic» : 9 % vs 0 % Les récidives auraient pu probablement être évitées, peut être, par un traitement efficace dans le groupe «Bon pronostic». Rodriguez et al. ASCO 2009
Etude de registre sur la mortalité par cause spécifique Patientes avec cancer du sein N0, T1a ou T1b, HER2+ Registre californien du cancer Ensemble des cas n = 20 188 2000 2004 n = 9 409 2005 2007 n = 10 779 Statut HER2 Positif Négatif n (%) 3 196 (15.8) 16 992 (84.2) n (%) 1 579 (16.8) 7 830 (83.2) n (%) 1 617 (15) 9 162 (85) On suppose que la 2 ème cohorte a reçu du trastuzumab Chew et al. J Clin Oncol 2010,28(suppl):abstract 583
Bénéfice risque de la chimiothérapie dans ce contexte
Essais trastuzumab en adjuvant Risques de cardiotoxicité Stratégie de traitement 4 Pas de T Docetaxel Carboplatin e et T 9 semaines de traitement anti-micro tubules suivi par FEC x 3 CT séquentielle à base de A puis T AC x 4, puis T associé à taxane 3.5 4.1 Risque d ICC NYHA Grade 3-4 3 2.5 2 1.6 1 0 0.8 0.4 0.6 0 0 Bras contrôle BCIRG 006 FinHER HERA N-9831 BCIRG 006 N-9831 B31 Suivi médian Nbre de patientes 12 39 mois > 4000 2 ans 1056 39 mois 116 1 an 1677 2 ans 718 2 ans 1068 2 ans 579 3 ans 216 Modifié de M. Piccart
Phase II adjuvante docétaxel cyclophosphamide trastuzumab («Faisabilité de Jones») 256 patientes Stratification N+/N- LVEF > 50% 75mg/m 2 600mg/m 2 T C T C T C T C Toutes les 3 sem. 4 cycles Herceptin Cycle 1, J1 Bonne tolérance, pas de toxicité de grade 3/4 en dehors des neutropénie Arrêt de traitement pour 9 patientes en raison d une baisse de la FEV Pas d insuffisance cardiaque J1 J8 J15 4 mg/kg 90 min, puis 2 mg/kg hebdo Herceptin 12 mois 6 mg/kg toutes les 3 semaines Jones SE et al. SABCS 2008, poster 2111
pt1ab triples-négatives (TN) Incidence : 10 à 15 % Groupe Hétérogène : «basal like» de mauvais pronostic autres tumeurs TN à potentiel évolutif + favorable «Basal Like» : SBR élevé, faible différenciation, KI 67 élevé, CK 5-6 et CK-17 positif, EGFR +, BRCA1 +/-
SSR à 5 ans de 85 à 94 % pt1ab triples-négatives (TN) PRONOSTIC Moins bon pronostic que RH+HER2- / meilleur que HER2+ Moins de rechute précoce / Tumeurs > 10 mm Autres facteurs associés défavorables : âge < 50 et SBR III Incertitude pour pt1a : meilleur pronostic et plus de rechute locale ++ ( importance TTT Loco-régional optimal)
pt1ab triples-négatives (TN) Compte tenu de l étroitesse du bénéfice de la chimiothérapie pour les T1ab, il convient de prendre les précautions suivantes : Considérer toute TN pt1ab de bas grade comme suspecte de ne pas être une «basal like» Et ne pas hésiter à redemander une relecture
pt1ab triples-négatives (TN) à propos de la relecture Refaire une IHC des RH et HER2 Refaire une évaluation du SBR Eliminer un sous type histologique de TN de bon pronostic : carcinome adénoïde kystique, médullaire; carcinome juvénile sécrétoire
Quelle Chimiothérapie? Triples négatives Schéma le plus efficace et validé 6 cycles avec anthracycline et taxane
Quelle Chimiothérapie? HER2+ Protocoles avec ou sans antracycline : antracycline / taxane + H en séquentiel seule validé 4 TC + H de Jones ( aucune insuffisance cardiaque) 6 TCaH ( mais pas de T < 1cm ds l étude BCIRG) TAXOL Hebdo x 12 + Herceptine* ( étude Tolaney, san antonio 2013) Décision en fonction des facteurs pronostiques ; des comorbidités notamment cardio-vasculaires HERCEPTINE* SC ( éviter pose CIP; amélioration QdV) Pas de Traztuzumab seul avec HormonoTTT
SAINT PAUL 2013 : Recommandations Indication de chimiothérapie pt1ab pn0 triples négatives pt1b ; âge < 50ans ; SBR 3 et / ou index prolifération fort ( Ki67 > 20% ou MAI >10) Standard : 6 cycles anthra+ Taxane 4 TC recevable ONCOLOR ou RCRA pt1b pt1a avec présence d emboles ou micro-envahissement, âge < 35 ans; multifocal
Recommandations Indication de chimiothérapie pt1ab pn0 HER 2 + pt1 ab HER2+ RH- SAINT PAUL 2013 pt1 ab HER2+ RH+ avec emboles ou grade élevé ou index prolifération fort Protocole : Association anthra + taxanes en séquentiel avec H Protocole sans anthracycline possible si risque CV : TCaH ou TC + H ( Jones) TAXOL Hebdo x12 + H
Recommandations Indication de chimiothérapie pt1ab pn0 HER 2 + pt1 ab HER2+ RH- pt1b ONCOLOR et RCRA pt1a avec FP ( emboles; micro-envahissement ; âge < 35 ans ; multifocal) pt1 ab HER2+ RH+ pt1b avec FP ( ONCOLOR) sans FP ( RCRA) pt1a avec FP
Recommandations Indication de chimiothérapie pt1ab pn0 HER RH + SAINT PAUL 2013 Canalaire SBR1 ou lobulaire SBR2, bon pronostic : Absence de CT et même HT est recevable Pour les autres cas, la décision repose sur : calcul du risque de récidive en prenant en compte grade; prolifération (Ki67 cut-off entre 14 et 20 %); emboles; âge AOL : bénéfice additionnel attendu de la chimiothérapie de 5 % sur la récidive à 10 ans en plus de HT Protocoles : 6 cycles anthra + taxane; 4TC recevable
Ki67 : Recommandations Indication de chimiothérapie pt1ab pn0 MO HER RH + ONCOLOR : Ki67 < 10 % : si emboles+ ou RE < 50% Ki67 entre 10 30 % : si âge < 35 ans ou ; emboles+; RE< 50%; pnmic Ki67 > 30% : sans autre condition Pas d Hormonothérapie si < 10mm et absence d embole et SBR1 et pn0( i-)et Ki67 < 10%
Recommandations Indication de chimiothérapie pt1ab pn0 MO HER RH + RRCRA < 10 mm quelque soit SBR : pas de CT
CONCLUSION Hétérogénéité biologique et pronostique identique aux Tumeurs > 1cm Taille au second plan mais incertitude pour T1a Avenir : Interêt des signatures pronostiques moléculaires +++ (Mammaprint* ou Oncotype DX*); UpaPAI-1 Mais réserves techniques dues à la faible quantité de matériel Méta-analyse +++ Groupe hétérogène : évaluation et décision au cas par cas en RCP