ANDREW RENWICK L ÉVALUATION QUALITATIVE CONTRE L ÉVALUATION QUANTITATIVE DES RISQUES

ANDREW RENWICK L ÉVALUATION QUALITATIVE CONTRE L ÉVALUATION QUANTITATIVE DES RISQUES l écotoxicologie ou les risques microbiens, car je ne suis pas expert en la matière. L analyse du risque se compose de l identification du danger, caractérisation du danger, évaluation de l exposition, caractérisation du risque. Slide 2 Chemical Risk Assessment Questions What is the compound capable of doing? Andrew Renwick, University of Southampton, Southampton, Royaume-Uni Mesdames et Messieurs, Merci beaucoup, Monsieur le Président. Je voudrais remercier également le professeur Arpad Somogyi, l ganisateur de cette réunion, de m avoir invité. Je suis très flatté d être en si bonne compagnie, entre le professeur Kemper et Mike Knowles. Slide 1 Clinical Pharmacology Group, University of Southampton Quantitative and non-quantitative risk assessment of chemicals in relation to human health Hazard identification Hazard characterisation (dose-response) Exposure assessment Risk characterisation Je limiterai mon exposé à l évaluation qualitative et quantitative des risques présentés par les produits chimiques sur la santé humaine. Le sujet est véritablement très vaste. Je ne me risquerai pas à abder What is the likelihood of such an effect at the levels to which humans are exposed? What level of intake would be without appreciable health risk, if consumed daily over a lifetime? Les questions relatives à l évaluation des risques chimiques peuvent être posées de différentes manières. Quels sont les effets possibles d un produit chimique? Comme l a dit le professeur Bridges, il s agit ici de l identification du danger. Mais lsqu on abde l évaluation du risque, il faut en fait répondre à deux types de questions: Quelle est la probabilité d un effet pour les niveaux auxquels l homme est exposé? Cette question crespond à l évaluation quantitative du risque. L autre type de question posée est: Quelle est la dose maximale sans risque observable pour la santé qui peut être autisée? Il s agit d une évaluation non quantitative. L histoire de l évaluation des risques tourne autour de ces deux questions. Le professeur Bridges vous a présenté une courbe dose-effet théique. Je désire vous en montrer quelques-unes de plus. Les miennes sont un peu plus réalistes, car elles 1

ne comptent que quatre points et ne fment pas une ligne continue. Cependant, toute personne familière avec les bases de données toxicologiques reconnaîtra que nous sommes ence loin de la perfection. Slide 3 Slide 4 Basic data set EXTERNAL Physiologically-based kinetic parameters EXTERNAL INTERNAL Physiologically-based kinetic model EXTERNAL INTERNAL TOXIC RESPONSE TOXIC RESPONSE TOXIC RESPONSE Physiologically-based kinetic model plus local target gan metabolism Hypothetical dose-response EXTERNAL INTERNAL METABOLISM TOXIC RESPONSE % Response 0 90 80 70 60 50 40 30 20 0 Control incidence Experimental data = 0.1 1 0 Dose (mg/kg/day) Nous obtenons très rarement une situation idéale avec deux doses débouchant sur un effet, deux autres sans effet observé et une bonne relation linéaire avec l effet. Nous devrions, dans le meilleur des cas, partir de cette base pour quantifier ou évaluer les risques. Nous avons vraiment besoin de données avec un effet fiable, et l un des problèmes principaux que nous rencontrons est l inadéquation d un grand nombre des données doses-effets que nous devons évaluer. La base de données disponible montre de ftes variations en fonction des différents produits chimiques et évaluations de risques. Par exemple, nous obtenons dans de nombreux cas une définition claire, fondée sur des conditions nmales de test, de la relation entre la dose externe et l effet toxique. Cette relation constitue l ensemble de données fondamental, nécessaire, par exemple, à l établissement d une réglementation sur un pesticide ou un additif alimentaire. Biologically-based dose-response model EXTERNAL INTERNAL METABOLISM RESPONSES TOXIC RESPONSE Dans certains cas, nous pouvons même obtenir des infmations supplémentaires que nous n exploitons pas à l heure actuelle. Par exemple, il arrive que nous connaissions la relation entre les doses interne et externe. Nous avons parfois connaissance de la relation entre la dose externe et celle de l gane cible. Dans certains cas, nous connaissons même le métabolisme de l gane cible. Dans quelques rares cas, nous en savons même beaucoup plus et sommes capables de déduire directement l effet toxique à partir de la dose externe, en comprenant parfaitement les processus et mécanismes impliqués. Cependant, nous n obtenons généralement qu une base de données crecte qui se contente d établir une relation entre la dose externe et l effet toxique. Quelles sont als les méthodes utilisées d évaluation dose-effet et de caractérisation des risques? 2

Slide 5 METHODS de parvenir à une dose sans risque observable: la dose journalière admissible, dont nous avons déjà entendu parler. NO THRESHOLD QUANTITATIVE LOW - EXTRAPOLATION RISK ASSOCIATED WITH THE KNOWN INTAKE THRESHOLD NON - QUANTITATIVE NOAEL AND SAFETY FACTORS INTAKE WITH NO APPRECIABLE EFFECTS eg ADI Par conséquent, si l on examine d abd les effets dépourvus de seuil, par exemple la cancérogénicité génotoxique, la courbe dose-effet est utilisée pour calculer le risque associé à une dose connue. Nous avons déjà entendu parler de ce risque infime, une dose quasi inoffensive: en d autres termes, un risque de cancer de 1 sur 1 million pendant toute une vie. Il existe fondamentalement deux approches. Elles sont choisies en fonction de la présence, ou de l absence, d un seuil sur la courbe dose-effet du phénomène ou effet néfaste. S il existe un seuil, l une de ces approches est utilisée. En l absence de seuil, nous choisissons une approche complètement différente. La présence ou l absence de seuil ne peut être prouvée de façon expérimentale in vivo. En effet, même le graphique précédent, qui présentait un seuil, crespond à un test classique de toxicité sur des groupes de 50 animaux. Si la fréquence tombe en dessous de 1 sur 50, als l effet deviendra nul dans le cas présent. Si vous disposiez de 000 animaux, vous pourriez constater un faible effet. Par conséquent, la présence ou l absence d un seuil doit être fondée sur la compréhension du processus et la probabilité du seuil. Histiquement, la communauté scientifique a supposé qu il n existait pas de seuil dans le cas des produits génotoxiques. En d autres termes, comme pour l évaluation des risques microbiens, un seul cas positif suffit à créer un effet. L évaluation quantitative des risques, par extrapolation descendante de la courbe dose-effet, est utilisée pour estimer les risques. Une approche différente est utilisée pour les produits toxiques à seuil. Nous n essayons pas de quantifier le risque, mais Slide 6 NON-THRESHOLD EFFECTS QUANTITATIVE LOW - EXTRAPOLATION RISK ASSOCIATED WITH THE KNOWN INTAKE INTAKE ASSOCIATED WITH A de minimis RISK eg A VIRTUALLY - SAFE such as 1 in 00000 CONTROL EXPOSURE TO BELOW THE VIRTUALLY SAFE INTAKE Je vous ai montré auparavant la relation entre la dose et l effet sur un axe linéaire nmal. La figure 7 présente les mêmes données sur un axe logarithmique. Slide 7 Response 0 1 0.1 0.01 0.001 Hypothetical dose-response LINEAR -RESPONSE 0.001 0.01 0.1 1 0 Dose (mg/kg/day) Experimental data = Dans le cas de ftes doses, la fréquence des données doses-effets des animaux 3

dépasse généralement les 5 %. Pour calculer une dose pratiquement saine pour l être humain, nous devons descendre la courbe dose-effet à un risque de 1 sur 000 ou même 1 sur 1 million. Dans la réalité, la plupart des données doses-effets sur les animaux ne permettent pas de définir précisément la relation dose-effet, même à fte dose. Un modèle mathématique est donc utilisé pour calculer le résultat. Slide 8 procèdent à une évaluation de la dose associée à un risque minimal. Dans d autres pays réglementés, comme le Royaume-Uni, cette approche n est pas retenue, car le résultat découle du modèle, et on préfère une évaluation non quantitative des risques. Pour les effets sans seuil, le procédé retenu est de réduire la dose jusqu au niveau le plus bas qu il est raisonnablement possible d atteindre ou d utiliser. Slide 9 Dose-response extrapolation NON-THRESHOLD EFFECTS 0 Region of acceptable risk Region of experimental data QUANTITATIVE NON-QUANTITATIVE % Response 1 One hit 0.1 Multi-stage 0.01 Weibull 0.001 Log-nmal 0.0001 0.00001 0.00001 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 0 Dose (mg/kg/day) LOW - EXTRAPOLATION RISK ASSOCIATED WITH THE KNOWN INTAKE AS LOW AS REASONABLY ACHIEVABLE ALARA INTAKE ASSOCIATED WITH A de minimis RISK eg A VIRTUALLY - SAFE such as 1 in 00000 AS LOW AS REASONABLY PRACTICABLE ALARP CONTROL EXPOSURE TO BELOW THE VIRTUALLY SAFE INTAKE J ai pris ce modèle dans la revue Ecetoc. À la base, le résultat dépend entièrement du modèle utilisé. Si vous prenez le modèle à un cas positif, le plus simple, vous obtiendrez une relation linéaire (voir figure 7). Mais des modèles du type loglinéaire ou Weibull seraient tout autant vraisemblables. La dose associée au risque acceptable peut varier de 1 à 1 000, à 000 même. Elle dépend entièrement du modèle appliqué aux données animales expérimentales. Malheureusement, vous ne pouvez choisir le modèle fondé sur les données animales, car toutes les courbes auraient tendance à crespondre aux données expérimentales. Le thème de l extrapolation des faibles doses a suscité de nombreuses interrogations. Calabrese et ses collabateurs, aux États-Unis, ont soulevé le problème que le professeur Bridges a mentionné: le concept d «hmèse». L hmèse désigne le phénomène qui veut que, pour certains produits chimiques, les faibles doses apptent en fait une protection contre les effets nocifs. L influence du modèle entraîne une véritable dichotomie entre la manière d évaluer les produits cancérogènes génotoxiques et celle d estimer les autres effets sans seuil. Certains secteurs réglementés, par exemple aux États-Unis, 4

Slide % Response 0 90 80 70 60 50 40 30 20 0 Control incidence Hmesis Significantly below controls 0.1 1 0 Dose (mg/kg/day) Experimental data = Slide 12 THRESHOLD EFFECTS NON - QUANTITATIVE NOAEL AND SAFETY FACTORS INTAKE WITH NO APPRECIABLE EFFECTS eg ADI CONTROL USE LEVELS TO BELOW THE ADI La conséquence logique de ce phénomène voudrait qu une petite dose de dioxine soit bonne pour la santé! Il n est donc pas surprenant que l hmèse soit absente de l évaluation des risques. Cependant, elle pourrait véritablement remettre en question la linéarité des faibles doses si une dose minime avait vraiment pour effet de déclencher des mécanismes cytoprotecteurs plus imptants que sa toxicité. L hmèse constitue donc un domaine que nous devrons surveiller à l avenir. Ce phénomène pourrait amener de grands changements dans notre manière de traiter l évaluation du risque des faibles doses. Examinons maintenant l autre face de ce problème. Nous avons un seuil biologique, c est-à-dire fondé sur le principe qu il existe un seuil de toxicité. Slide 11 Dans l évaluation non quantitative du risque, le seuil, ou niveau sans effet nocif observé, est divisé par des facteurs de sécurité pour déterminer une dose que l on estime être sans effets significatifs. Le gestionnaire des risques doit s assurer que le niveau moyen des doses est inférieur à la dose journalière admissible ou DJA. Slide 13 ADI = NOAEL SAFETY FACTOR ADI = Acceptable Daily Intake which can be ingested daily throughout life without appreciable health risk (JECFA, 1987) NOAEL = No Observed Adverse Effect Level which is derived from safety studies, usually in animals, which identify the hazard and the most sensitive species SAFETY FACTOR = fact applied to allow f differences between animals and humans, and between different humans % Response 0 90 80 70 60 50 40 30 20 0 Hypothetical dose-response Control incidence THRESHOLD 0.1 1 0 Dose (mg/kg/day) Experimental data = Le comité mixte d experts sur les additifs alimentaires (CMEAA) définit la DJA comme une dose qui peut être ingérée quotidiennement tout au long d une vie sans avoir de conséquences significatives sur la santé. Il s agit de la définition donnée en 1987. Notez que l on ne parle pas d un risque zéro, mais d un risque non perceptible pour la santé. Le niveau sans effet nocif observé est, dans une étude, la dose la plus élevée qui n entraîne pas 5

d effet néfaste. La nuance est d imptance. Le niveau sans effet nocif observé est généralement calculé à partir d études sur les animaux, parfois sur les êtres humains, mais il reste très rare que nous ayons à notre disposition des données humaines. Le facteur de sécurité permet de prendre en compte les différences entre humains et espèces testées ainsi que les différences entre les individus. Slide 15 Risk Assessment Facts Risk Management Facts Extrapolation Facts Database Facts Sub-group and Severity Facts Interspecies Intraspecies LOAEL to NOAEL Sub-chronic to chronic Missing studies Inhalation 3 Oral All routes 3 3 Tempary ADI 2 TDI 3 FQPA Teratogenicity 5 Non-genotoxic carcinogenicity 3 - Slide 14 ADI = Precision depends on the adequacy of the methods used. Guidelines f protocols and procedures ensure reliable data NOAEL SAFETY FACTOR The value used depends on the adequacy of the safety database and whether the critical effect has been studied in humans La précision du niveau sans effet nocif observé est imptante. Il existe des lignes directrices encadrant les protocoles et procédures pour essayer de garantir la fiabilité des données. Il est également possible d utiliser d autres méthodes que le niveau sans effet nocif observé, par exemple la dose étalonnée qui s appuie sur de solides éléments scientifiques, als que le niveau sans effet nocif observé présente le risque d être faussé par des études aux conclusions erronées. 6 La valeur du facteur de sécurité ne dépend pas seulement des différences interespèces et de la variabilité humaine, mais également de la pertinence de la base de données de sécurité. Il existe de nombreux types différents de facteurs de sécurité et d incertitude. Les facteurs d évaluation des risques sont très couramment appliqués. Ils permettent d effectuer des extrapolations entre les différentes espèces ainsi qu entre les différents individus. Il s agit d un facteur de 0 qui constitue la base de la plupart des évaluations de risques, notamment les additifs alimentaires et pesticides. Le programme international sur la sécurité chimique (PISC) applique parfois des facteurs supplémentaires en raison de l inadéquation de la base de données, par exemple dans le cas des lignes directrices pour la qualité de l eau. Peut-être existe-t-il uniquement un niveau de faible effet et non un niveau sans effet, peut-être ne s agit-il pas d une étude chronique. Une partie des données peut également manquer. Le professeur Bridges a mentionné les facteurs de gestion des risques. Je reconnais qu il en existe beaucoup. Un des exemples est la loi sur la protection de la qualité de la nourriture, aux États-Unis, en ce qui concerne les pesticides. L application d un facteur supplémentaire constitue véritablement une décision de gestion des risques lsque des nourrissons et enfants sont exposés aux résidus de pesticides. En fait, elle serait légitime même en l absence d études de

leur effet toxique sur le développement du nourrisson. Dans ce cas, le facteur serait justifié par une déficience de la base de données. D un point de vue histique, des facteurs supplémentaires ont déjà été appliqués à la tératogénicité et cancérogénicité non génotoxique, dans certaines évaluations de risques. Cependant, dans ce cas ence, ces facteurs ne reposent pas sur une base scientifique, comme l a expliqué le professeur Bridges. Je vais maintenant recentrer mon exposé sur le facteur 0. Nous examinerons son action et ce que nous pouvons faire pour l amélier. Il est utilisé depuis la fin des années 50 par le CMEAA et la Food and Drug Administration (FDA), qui l ont adopté à peu près à la même date. Il s agit d une approche pragmatique, efficace et pouvant être crobée par l analyse des données. Slide 16 Response 0 90 80 70 60 50 40 30 20 0 Hypothetical dose response curves ADI HUMANS sensitive subjects INTRASPECIES 0.1 1 0 00 Dose in mg/kg HUMANS population mean INTERSPECIES NOAEL ANIMALS population mean À quoi servent nos facteurs? Il existe des courbes doses-effets complètement hypothétiques. Le niveau sans effet nocif observé constitue une dose sûre dans un petit groupe d animaux. Il est divisé par un facteur pour calculer ce qui crespondrait à la dose-effet moyenne d une population humaine. Un facteur supplémentaire de permet de prendre en compte les individus sensibles. Telle est la base de l évaluation. Par conséquent, deux facteurs sont utilisés: le premier pour passer des animaux de labatoire à l être 7 humain moyen; le second pour intégrer toute la diversité de l humanité. Slide 17 The use of uncertainty safety facts SPECIES DIFFERENCES KINETICS DYNAMICS HUMAN VARIABILITY KINETICS DYNAMICS Uncertainty safety facts are used to extrapolate from a group of test animals to an average human and from average humans to potentially sensitive sub-populations Ces facteurs doivent prendre en compte deux zones d incertitude ou processus d extrapolation. L un d entre eux est l aspect cinétique, défini par l appt du produit au site cible ou livraison du produit chimique actif circulant au site cible. L autre est la toxicodynamique qui crespond à l effet du produit chimique sur l gane cible. Chacun des facteurs doit tenir compte de ces deux domaines. Le problème des facteurs, il y a ence cinq ans, était leur manque de souplesse. Par exemple, comment faire crespondre un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) à un facteur d incertitude de 0? Il n existait aucun mécanisme capable de réaliser cette opération. Afin d isoler le facteur des différences d espèces, le rat par exemple, vous devez savoir ce qui se passe chez un rat, et les données sur ces rongeurs sont très nombreuses. Vous devez également savoir ce qui se produit chez un homme afin d effectuer la comparaison. C est à ce moment-là que la pharmacologie clinique et la thérapeutique entrent en scène. L industrie pharmaceutique possède d énmes bases de données qui peuvent nous fournir des renseignements sur d autres types de produits chimiques, dans le cadre de l évaluation des risques. Dans

le domaine de la toxicocinétique, de nombreux processus sont communs aux médicaments thérapeutiques et aux additifs alimentaires, polluants et pesticides. Slide 18 0 - FOLD UNCERTAINTY FACTOR INTER-SPECIES DIFFERENCES - FOLD TOXICO- DYNAMICS 0.4 (2.5) INTER-INDIVIDUAL DIFFERENCES - FOLD TOXICO- KINETICS 0.6 (4.0) TOXICO- DYNAMICS 0.5 (3.16) TOXICO- KINETICS 0.5 (3.16) En utilisant la base de données des produits pharmaceutiques, j ai donc subdivisé chacun des facteurs en une valeur adaptée à la toxicodynamique. Ces valeurs étaient la sensibilité inhérente à l gane cible et le facteur de cinétique (métabolisme et excrétion) crespondant aux différences d espèce. Un facteur de 4 est requis pour passer d un rat à un homme en ce qui concerne des processus physiologiques comme la circulation sanguine dans le foie et les reins. Le facteur humain a été subdivisé en deux facteurs de 3,16 égaux par un groupe de travail du PISC. Quel est l intérêt de cette subdivision? L avantage est que, si vous évaluez un produit complexe à l aide d un modèle PBPK de rats et que vous pouvez l extrapoler aux humains, vous pourrez als remplacer la valeur 4 par la donnée propre au produit chimique. Vous pouvez connaître la variabilité humaine dans le domaine de la cinétique, sans savoir véritablement son influence sur l effet, à l aide des doses marqueurs chez les humains. Ici ence, vous pourrez utiliser la donnée propre au produit chimique pour remplacer la valeur par défaut de 3,16. Par conséquent, ce processus permet à la 8 science d avoir une plus grande influence sur la modification du facteur d incertitude. Les valeurs générales par défaut, les quatre valeurs par défaut, nous ramènent au nombre 0 lsqu elles sont multipliées les unes avec les autres. Ce point est imptant car il n existe probablement qu une douzaine de produits dans le monde dont les données peuvent remplacer les valeurs par défaut. Les produits sur lesquels nous disposons de beaucoup de données ne sont pas si nombreux. Nous travaillons actuellement à un perfectionnement supplémentaire en utilisant des données humaines et animales, des données pharmaceutiques principalement, pour déterminer des valeurs par défaut d espèces et de catégies. En d autres termes, si la toxicité est produite par le rat et qu un produit est traité par les reins, quel facteur devonsnous utiliser pour les différences entre les espèces? Si celui-ci est géré dans le métabolisme du foie par P450, quel est le facteur à utiliser? Slide 19 Toxicokinetics Data-derived species + pathway categical defaults general default 4.0 Data-derived pathway related categical default general default 3.16 Toxicodynamics Data-derived process and species specific general default 2.5 Data-derived process related categical default general default 3.16 Interspecies Interindividual Si le processus est géré par le cytochrome P4502D6 par exemple, obtiendrons-nous des résultats satisfaisants avec un facteur 3,16 pour couvrir la variabilité humaine? Je pense que non. Un des aspects de l avenir sera la disponibilité d un nombre beaucoup plus imptant de données sur le métabolisme, car il est facile de mettre en place des systèmes de tests in

vitro. Les systèmes in vitro nous diront s il s agit du cytochrome P4502D6, en quels points nous rencontrons une grande variabilité ou s il est question d un autre isoenzyme avec une variabilité beaucoup plus faible. Il est possible que nous finissions par obtenir ces infmations. Cependant, si vous n isolez pas ces données, vous ne pouvez pas véritablement les utiliser de manière quantitative dans une évaluation des risques. Vous avez également la possibilité, une fois que vous avez isolé les facteurs d incertitude, de commencer à vous poser différents types de questions. Par exemple, vous pouvez vous demander quelle est la proption de la population que nous couvrons réellement avec notre facteur d incertitude de 3,16 pour la cinétique. La réponse est que la proption de population couverte dépend entièrement de la variabilité des estimations du paramètre. Slide 20 Analysis of the proption of a population covered by the default fact of 3.16 f either kinetics dynamics PROPORTION OF POPULATION sd = 30% of mean sd = 50% of mean sd = 80% of mean Default Fact 3.16-150 -0-50 0 50 0 150 200 250 300 350 PERCENTAGE OF MEAN PARAMETER ESTIMATE Par exemple, si l on utilise le domaine situé sous la courbe de durée de concentration plasmique comme mesure de la dose interne, le coefficient de variation de ce paramètre vous permettra de déterminer la proption de la population couverte avec un facteur de 3,16, en partant de la moyenne de la population. Slide 21 Analysis of Human Variability Toxicokinetics Toxicodynamics 60 Compounds 49 Effects Coefficient of variation Mean = 38% Minimum = 9% Maximum = 114% % Population covered Mean = 99.1% Minimum = 0.0% Maximum = 89.6% OVERALL % COVERED Mean = 99.98% Minimum = 0.00% Maximum = 98.64% Coefficient of variation Mean = 51% Minimum = 8% Maximum = 137% % Population covered Mean = 98.1% Minimum = 0.0% Maximum = 86.9% From Renwick and Lazarus (1998) Il y a deux ans, nous avions effectué une analyse, en utilisant des données pharmaceutiques, sur la variabilité de la toxicocinétique de 60 produits et sur celle de la toxicodynamique de 49 effets différents. La plupart des effets étaient pharmacologiques et, par conséquent, auraient pu entraîner des retombées médiatiques. Cette base de données n est pas idéale, mais c est la seule dont nous disposons. La dynamique présentait une variabilité légèrement supérieure à celle de la cinétique. Au moyen d un modèle de répartition, vous pouvez als déterminer la proption de la population couverte pour un facteur de cinétique de 3,16. Cette proption s est élevée en moyenne à 99,1 % pour les 60 produits différents. Le coefficient de variation de la dynamique était plus grand; la proption de la population couverte a donc été plus faible (98 %). Les personnes à risque étaient celles qui présentaient de ftes concentrations sanguines et une grande sensibilité. Le produit de ces deux catégies crespond au facteur. Si l on se base sur une population adulte en bonne santé, le résultat obtenu est excellent car couvrant 99,98 % de la population humaine pour un facteur de. Ence une fois, l analyse repose sur la modélisation des données, et le résultat dépend entièrement du modèle appliqué à la distribution de la population. Slide 22 9

Number not covered by fact (per million) 00000 3.16 60% log-nmal 0000 000 00 60% nmal 0 20% nmal 20% log-nmal 1 1 1.5 2 2.5 3 3.5 Uncertainty fact certains cas, ces petites différences peuvent s avérer cruciales pour les décisions de gestion des risques. Slide 23 THRESHOLD EFFECTS NON - QUANTITATIVE NOAEL AND SAFETY FACTORS QUANTITATIVE NOAEL AND SAFETY FACTORS Ce slide montre le facteur d incertitude par rappt au nombre par million qui crespondrait à ce facteur, comparé à la moyenne de la population. Tout d abd, en comparant 20 et 60 % de variabilité, nous constatons que, évidemment, plus le coefficient de variation est élevé, plus vous aurez besoin d un facteur imptant pour couvrir, par exemple, 99,9 % de la population. Si le paramètre présente une fte variation, un facteur beaucoup plus élevé sera nécessaire pour atteindre les 99,9 %. Le résultat dépend également beaucoup du modèle choisi pour la distribution de la population. Si vous prenez une distribution lognmale, vous aboutirez à un pourcentage différent de celui obtenu avec une distribution nmale. Le modèle que vous choisissez autour de la moyenne n a aucune imptance. Mais plus vous vous éloignez de la moyenne, que ce soit en dessous de la courbe dose-effet (voir paragraphes précédents) ou avec la distribution de la population, plus le modèle influence le résultat de l évaluation des risques. Pour défendre cette analyse, je dois préciser que nous parlons ici de l écart entre des facteurs de 3,16 et de 2,5, et non de cinq dres de grandeur (voir précédemment). La différence est relativement faible, mais dépend toujours du modèle utilisé. Pour certains produits, ce type de différence peut véritablement influencer de manière décisive les décisions de gestion des risques. Dans INTAKE WITH NO APPRECIABLE EFFECTS eg ADI CONTROL USE LEVELS TO BELOW THE ADI DETERMINE THE PROPORTION (%) OF THE POPULATION NOT COVERED BY THE SAFETY FACTORS En ce qui concerne les effets de seuil, nous avons effectué, de manière classique, une évaluation non quantitative des risques. Cependant, nous pouvons, à partir de quelques hypothèses de modélisation, entreprendre une évaluation quantitative des risques en analysant les effets d un facteur d incertitude de 0 sur la variabilité humaine. Le point décisif a été, et restera sans doute pendant les dix prochaines années, d évaluer si la dose-effet présentait ou non un seuil. Les deux approches pourraient être harmonisées si l on abandonnait l hypothèse simpliste de l absence de seuil chez les produits génotoxiques. Je pense que cette position est de moins en moins défendable sur le plan scientifique. Pour les effets sans seuil, vous pouvez entreprendre une extrapolation quantitative de faible dose ou «aussi faible que raisonnablement faisable».

Slide 24 Conclusions A MAJOR DETERMINANT OF THE STRATEGY IS THE PRESENCE OR ABSENCE OF A THRESHOLD NON-THRESHOLD TOXICITY IS BY QUANTITATIVE LOW EXTRAPOLATION OR BY ALARP THRESHOLD EFFECTS ARE ASSESSED TO DETERMINE A TOLERABLE OR ACCEPTABLE INTAKE FOR HUMANS THE SCIENTIFIC BASIS OF IS UNDER CONSTANT REVIEW AND IMPROVEMENT TO ALLOW QUANTITATIVE SCIENTIFIC DATA TO HAVE A GREATER IMPACT ON THE FINAL OUTCOME Vous pouvez donc réaliser des évaluations, quantitatives ou non, pour les effets sans seuil. De même, en ce qui concerne les effets avec seuil, l approche par défaut permet d obtenir une estimation non quantitative de la dose journalière admissible. Cependant, nous pouvons également effectuer une distribution probabiliste pour quantifier le nombre d individus susceptibles d être menacés. Je voudrais maintenant reprendre les paroles finales du professeur Bridges. Cette science est en évolution. Ses bases sont constamment révisées et, je l espère, améliées, ce qui permettra d enrichir l évaluation finale des risques avec des données scientifiques de plus en plus nombreuses. Je vous remercie de votre attention. 11