Les effets de l'exposition in utero au tabagisme sur les futurs asthmatiques 17/02/11 Alors que certains effets sur les enfants dont les mères fumaient pendant leur grossesse sont connus, aucune donnée relative à l'impact de l'exposition _in utero_ au tabagisme sur l'efficacité du traitement chez les enfants asthmatiques n'avait été publiée. Ceci a changé récemment, grâce à un important projet de recherche auquel Kristel Van Steen a pris part. Il est difficile de croire qu'aujourd'hui l'on puisse encore ignorer les effets néfastes du tabagisme. Nous sommes loin du cinéma des années 1950 et 1960, où il semblait presque obligatoire pour tous les acteurs à l'écran de tenir une cigarette et où les opérateurs de caméra devaient éprouver des difficultés à faire un gros plan à travers les épais nuages de fumée bleue. Fumer dans les lieux publics a fait l'objet de divers actes de législation ces dernières années dans la plupart des pays européens, sinon tous, même si cette législation a des effets différents selon les pays. En Belgique, cette restriction a même eu un impact sur le Grand Prix annuel de Formule Un à Spa Francorchamps, très populaire - 1 -
parmi les spectateurs et les pilotes, qui a plusieurs fois été menacé de perdre sa place dans le calendrier international en raison de l'omniprésence de la publicité pour le tabac dans le circuit F1. Et la statue grandeur nature de l'emblématique Lucky Luke, qui orne l'entrée du Centre Belge de la Bande Dessinée à Bruxelles, a depuis longtemps vu sa cigarette, marque déposée du héros, enlevée de sa bouche! Ces quelque dix dernières années, les effets du tabagisme passif ont également commencé à avoir un impact sur la sensibilisation du public. Pendant longtemps, cet aspect a été dans une certaine mesure relégué en marge du débat, peut-être en partie à cause des arguments ambivalents sur les droits et libertés des fumeurs individuels de faire ce qu'ils veulent où ils veulent, tant qu'ils restent dans les limites légales, et également en partie à cause de la résistance de la part des sociétés de brasserie aussi puissantes et influentes, qui s'inquiétaient de voir les gens rester à l'écart des bars et autres débits de boissons où les gens fumaient, et donc de voir leur chiffre d'affaires baisser. Mais les effets nocifs du tabagisme passif sont maintenant généralement aussi reconnus que ceux du tabagisme direct. Et pourtant. Malgré cette sensibilisation accrue et un accord général sur l'impact négatif du tabagisme, des gens persistent à prendre plaisir à fumer, avec un sentiment de culpabilité ou pas, et dans cette catégorie se trouvent aussi parfois des femmes qui sont enceintes. Le tabagisme passif est évidemment une préoccupation majeure en termes de tabagisme chez les femmes enceintes, accompagnée de fortes inquiétudes concernant les effets à court terme et à long terme de leur consommation de tabac sur leurs enfants. Compte tenu des effets évidents de l'inhalation de fumée et de nicotine sur les poumons des fumeurs adultes, et de l'incidence importante des cancers du poumon chez les fumeurs de longue durée, il est surprenant que peu d'études aient examiné les effets de l'exposition in utero au tabagisme sur la fonction pulmonaire des enfants souffrant d'asthme, et que peu de données relatives à l'impact de l'exposition in utero au tabagisme sur les résultats du traitement chez les enfants asthmatiques aient été publiées. Un article récent publié en 2010 dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology (1) a dans une certaine mesure comblé cette lacune. L'article publie les résultats d'une étude à long terme réalisée aux États-Unis, et a obtenu beaucoup d'attention de la part des médias quand il a été publié. Kristel Van Steen, professeure associée de bioinformatique à l'université de Liège, a joué un rôle clé dans cette recherche, en y apportant son expertise en bio-statistiques. Des études avaient déjà montré que les enfants dont les mères avaient fumé pendant la grossesse peuvent courir un risque accru de développer un asthme. L'importance de cette nouvelle étude est qu'elle montre que ces enfants peuvent également tirer moins d'avantages des médicaments stéroïdes inhalés qui sont principalement utilisés pour prévenir les crises d'asthme. (1) 'In utero Smoke Exposure and Impaired Response to Inhaled Corticosteroids in Children with Asthma' in The Journal of Allergy and Clinical Immunology, septembre 2010 : Vol. 126 La maladie chronique la plus fréquente chez les enfants Mais qu'est-ce que l'asthme exactement? Il s'agit d'une maladie incurable qui affecte les voies respiratoires - les petits conduits qui transportent l'air dans et hors des poumons. Une crise d'asthme peut être déclenchée quand une personne souffrant d'asthme entre en contact avec une substance qui irrite ses voies respiratoires (un déclencheur d'asthme, comme le pollen ou les acariens de la poussière de maison), et que les muscles autour des parois des voies aériennes se contractent, de sorte que les voies respiratoires se rétrécissent et que leur paroi s'enflamme et commence à s'oedématier. Les symptômes du rétrécissement comprennent respiration sifflante, oppression thoracique, difficultés respiratoires et toux. Les asthmatiques éprouvent généralement ces symptômes le plus souvent pendant la nuit et tôt le matin. - 2 -
On estime que près de 300 millions de personnes en souffrent dans le monde entier, et sa prévalence augmente considérablement à travers le monde. En Europe occidentale et aux États-Unis, l'asthme est l'une des principales causes de l'absentéisme scolaire. En effet, c'est la maladie chronique la plus fréquente chez les enfants, surtout les enfants qui présentent un faible poids à la naissance, sont exposés à la fumée de tabac et sont élevés dans un environnement à faible revenu. Presque tous les asthmatiques ont des allergies. En fait, plus de 25 % des personnes souffrant du rhume des foins (rhinite allergique) développent également de l'asthme. Les réactions allergiques déclenchées par des anticorps dans le sang conduisent souvent à l'inflammation des voies respiratoires qui est associée à l'asthme. Comme Kristel Van Steen le souligne, «l'asthme est une maladie complexe. Maintenant, le mot complexe a un sens particulier dans notre domaine. C'est une maladie qui est provoquée par des gènes qui peuvent interagir les uns avec les autres, mais aussi par des gènes qui peuvent également interagir avec l'environnement. Donc, cette maladie n'implique pas un gène unique avec une transmission mendélienne claire, présentant des règles très claires de transmission. Un gène peut être un modificateur d'effet d'un autre gène ou agent non génétique.» Les facteurs environnementaux sont en effet importants. Il a été démontré que la pollution, le dioxyde de soufre, l'oxyde d'azote, l'ozone, le froid et l'humidité élevée sont tous des déclencheurs de l'asthme chez certaines personnes. Mais les facteurs génétiques sont également impliqués. Il est possible qu'environ 100-3 -
gènes soient liés à l'asthme. Ces gènes liés à l'asthme jouent également un rôle dans la régulation du système immunitaire et l'inflammation. Des études génétiques dans les populations doivent encore donner des résultats concordants, c'est pourquoi des études supplémentaires sont nécessaires afin de saisir la signification des interactions complexes qui causent l'asthme. En outre, les trois cinquièmes de toutes les personnes touchées par l'asthme ont des parents qui souffrent aussi de cette maladie. Les Centres de prévention et de contrôle des maladies (Centers for Disease Control, É.-U.) affirment qu'avoir un parent asthmatique multiplie le risque d'une personne par un coefficient allant de trois à six fois. L'asthme est une maladie incurable, mais avec un traitement approprié, les personnes touchées peuvent mener une vie pleine et active. Les médicaments pour l'asthme sont généralement répartis en médicaments de soulagement rapide, et en médicaments de contrôle à long terme. L'objectif des médicaments de contrôle à long terme est de réduire l'inflammation des voies respiratoires et de prévenir la venue des crises d'asthme, tandis que celui des médicaments de soulagement rapide ou de «secours» est le soulagement immédiat des symptômes de la crise d'asthme. Les médicaments peuvent être pris sous forme orale de comprimés ou de pilules, mais la majorité sont des poudres ou des nébulisations administrées via la bouche en utilisant un dispositif nommé inhalateur. Les inhalateurs permettent aux médicaments de se déplacer efficacement par les voies respiratoires vers les poumons. Les corticoïdes inhalés sont les médicaments de contrôle à long terme les plus efficaces, et sont les meilleurs pour soulager l'inflammation et l'œdème des voies aériennes. Ils sont généralement pris sur une base quotidienne afin de réduire de manière significative l'inflammation qui déclenche la réaction en chaîne de la crise d'asthme. Un impact réduit pour le traitement de l'asthme Et que dire de l'étude de recherche dans laquelle Kristel Van Steen a été impliquée? Quelle est son importance? Tout d'abord, ses objectifs étaient d'étudier si l'exposition in utero au tabagisme est associée à une réactivité accrue des voies aériennes chez les enfants souffrant d'asthme et si l'exposition in utero au tabagisme modifie la réponse au traitement par corticoïdes inhalés. Pour évaluer l'impact, sur la réactivité bronchique dans l'asthme infantile, de l'exposition in utero au tabagisme avouée par les parents, la méthodologie a été d'effectuer une analyse à mesures répétées des données de méthacholine PC(20) recueillies par le Childhood Asthma Management Program (CAMP), une étude de 4 ans, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de 1.041 enfants âgés de 5 à 12 ans. La tâche consistait à comparer l'efficacité à long terme de corticoïdes inhalés (ici le budésonide) à d'autres types de médicaments inhalés contre l'asthme (dans ce cas, le nédocromil sodique) ou à un placebo. PC(20) fait référence à la concentration de provocation d'une substance (ici la méthacholine) qui provoque une chute de 20 % du VEMS ou volume expiratoire maximal par seconde, ou encore volume d'air pouvant être expiré en une seconde à partir du niveau de capacité pulmonaire totale. La méthacholine est un médicament qui est utilisé comme test pour déterminer si les gens peuvent avoir de l'asthme. C'est un médicament cholinergique qui provoque respiration sifflante et essoufflement. Il ne doit être utilisé que pour les essais (test de provocation) et ne doit pas être utilisé pour traiter des maladies. Sur les 1.041 enfants qui ont participé à l'essai, 311 ont été désignés pour recevoir du budésonide (200 mg deux fois par jour), 312 ont été désignés pour recevoir du nédocromil sodique (8 mg deux fois par jour), et 418 ont reçu un placebo correspondant. Du salbutamol (deux doses de 90 mg à partir d'un aérosol-doseur) a été utilisé au besoin pour contrer les symptômes de l'asthme et pour prévenir les bronchospasmes induits par l'exercice. - 4 -
Les enfants choisis pour participer à l'étude organisée par le CAMP présentaient un asthme persistant léger à modéré. L'asthme était défini par la présence de symptômes d'asthme ou l'utilisation d'un bronchodilatateur inhalé au moins deux fois par semaine, ou l'utilisation d'un médicament quotidien contre l'asthme pendant les 6 mois précédant l'entretien de dépistage. Parmi ces enfants, 150 avaient été exposés au tabagisme pendant la vie intra-utérine. Les enfants étaient exclus s'ils avaient un asthme sévère ou d'autres infections sinopulmonaires actives. Chaque parent ou tuteur a signé un formulaire de consentement, et chaque participant de 7 ans et plus a signé un formulaire d'assentiment approuvé par le comité de révision institutionnel de chaque centre clinique. Les informations concernant l'exposition in utero à la fumée de tabac ont été obtenues au cours de l'entretien médical initial, qui a presque toujours été complété par les mères des participants à l'étude CAMP. Et quels ont été les résultats? Même si une amélioration a été observée dans les deux groupes qui ont pris des médicaments, les enfants souffrant d'asthme et ayant été exposés in utero au tabagisme présentaient une amélioration moindre de 26 % en moyenne de la réactivité bronchique au fil du temps par rapport aux enfants non exposés. En outre, tandis que les enfants qui n'avaient pas été exposés in utero au tabagisme et qui ont reçu du budésonide ont connu une amélioration considérable avec la PC(20) par rapport aux enfants non traités, les effets bénéfiques du budésonide ont notablement diminué chez les enfants ayant des antécédents d'exposition in utero au tabagisme. Des résultats similaires ont été obtenus après ajustement pour l'exposition à la fumée de tabac ambiante, la hauteur et la fonction pulmonaire (à la fois au début et au cours de l'essai), ce qui suggère un effet indépendant de l'exposition prénatale à la fumée sur la réactivité bronchique. Bien qu'il existait des différences significatives dans le revenu du ménage et les niveaux de scolarité de la mère entre les enfants exposés in utero au tabagisme et ceux qui n'y ont pas été exposés, l'inclusion de ces termes dans les différents modèles n'a pas changé les résultats. Ces termes n'ont pas été inclus dans les modèles finaux. Un des problèmes rencontrés pour tirer des conclusions résidait dans le fait que de nombreux enfants, après leur naissance, ont vécu dans des environnements où les gens fumaient. Alors est-il possible de faire une - 5 -
distinction entre l'exposition subie dans le ventre pendant neuf mois, et l'exposition ultérieure au tabagisme passif pour des périodes, courtes ou longues, de quelques années? Les chercheurs ont bien pris en compte l'exposition actuelle, mais il est difficile d'évaluer l'impact de l'exposition prénatale à la fumée en soi ; et d'autres facteurs qui pourraient conduire à une moins bonne réponse aux inhalateurs de stéroïdes doivent être pris en considération. Les scientifiques croient cependant qu'il est tout à fait possible biologiquement que l'exposition prénatale à la fumée puisse affecter la réponse ultérieure des enfants aux médicaments contre l'asthme. Une autre étude dans le même domaine a démontré que la nicotine traverse le placenta et provoque une augmentation de l'expression du tissu conjonctif dans les vaisseaux pulmonaires, entraînant une insuffisance notable de la fonction pulmonaire chez des singes rhésus nouveau-nés. La recherche en laboratoire a par ailleurs suggéré que l'exposition prénatale à la fumée peut affecter le développement de la structure du poumon ainsi que celle des muscles lisses des voies aériennes, ce qui pourrait modifier la façon dont le corps réagit plus tard au traitement de l'asthme. Kristel Van Steen a été impliquée dans l'étude lors de ses deux années à l'école de santé publique de Harvard (Boston, É.-U.) en tant que post-graduée, de 2003 à 2005. À son retour en Belgique, la direction qu'elle a prise était originale : utiliser et développer de nouveaux outils statistiques pour démêler les fondements génétiques de maladies complexes, y compris les domaines de l'asthme et des allergies. Elle a continué à travailler sur le projet dans lequel elle avait été impliquée à Boston et collabore encore avec l'équipe Asthme des Laboratoires Channing. Comme elle le dit, «dans une vie antérieure, j'ai été biostatisticienne, alors mon rôle était ici d'examiner les données longitudinales. Il s'agit de données complexes qui impliquent de prendre en compte des mesures de corrélation sur une période. Comme nous observons chaque individu à de multiples reprises, nous pouvons constater que les individus diffèrent de façon presque systématique. Par exemple, la réponse au traitement peut être plus élevée pour toutes les périodes d'observation pour l'individu i que pour d'autres personnes possédant les mêmes valeurs de covariables, en raison de caractéristiques de cet individu qui ne dépendent pas des variables explicatives considérées. Un tel modèle peut être représenté en incluant dans les modèles un " effet " qui est spécifique à chaque individu. C'est cette approche que nous avons adoptée lors du développement des modèles pour cette étude.» Travailler en Belgique sur un projet en cours d'exécution aux États-Unis s'est parfois révélé problématique, par exemple pour les différences de fuseaux horaires, mais cela implique aussi des questions de protection des données qui nécessitent de nombreuses démarches administratives à surmonter. Toutefois, les avantages de l'utilisation des données de l'étude CAMP comme un fait compensent les inconvénients : «ce qui est magnifique au sujet de ces données, c'est qu'elles sont longitudinales. C'est assez inhabituel. Obtenir de telles données demande du temps, coûte de l'argent, et représente un effort pour les enquêteurs et les enfants, ainsi que leurs familles. Dans d'autres études, vous n'obtenez habituellement qu'un instantané de ce qui se passe.» Et l'analyse statistique était essentielle pour contrer certaines des critiques formulées à l'égard de l'étude, une étude qui doit être reproduite, affirme la chercheuse, et devrait être étendue en tenant également compte de l'empreinte génétique des enfants. Mais ceci constitue l'étape suivante. - 6 -
Démêler les résultats et tirer les conclusions Kristel Van Steen déclare, au sujet de l'interprétation des résultats de l'étude à la fois médicalement et statistiquement : «L'étude CAMP a été conçue principalement pour évaluer les principaux effets de médicaments anti-inflammatoires en inhalation sur la fonction pulmonaire chez les enfants asthmatiques, et non pour évaluer spécifiquement les effets de l'exposition in utero sur la réponse au traitement. Ainsi, il est important d'examiner si nos résultats pourraient être expliqués par des biais liés à la conception. Trois principaux sujets de préoccupation sont la puissance statistique, la classification erronée d'exposition, et la confusion résiduelle à la fois avec l'exposition actuelle à la fumée de tabac ambiante et les différences d'adhérence entre les enfants exposés in utero au tabagisme et les autres. Sur les 150 enfants signalés avoir été exposés in utero au tabagisme, seuls 39 ont été randomisés pour recevoir du budésonide. Par conséquent, nous avons d'abord examiné si notre incapacité à détecter une amélioration de la réactivité bronchique chez les enfants exposés in utero au tabagisme était due à la faible puissance statistique. Or, cela est peu probable car, bien qu'une faible puissance puisse limiter notre capacité à détecter une différence statistique entre les groupes de traitement, la différence moyenne observée en réponse dans le groupe exposé était une fraction de celle qui a été observée dans le groupe non exposé. En outre, un - 7 -
protocole était en place pour l'utilisation de béclométasone inhalée comme médicament de secours disponible sans ordonnance. À la fin de l'essai clinique, les groupes nédocromil et placebo présentaient tous deux une utilisation de béclométasone comme médicament de secours beaucoup plus importante que le groupe budésonide. Cette utilisation disproportionnée de suppléments de corticoïdes inhalés par les groupes sans budésonide devrait réduire la probabilité que nous détections une différence entre les groupes de traitement. En ce qui concerne les erreurs de classification d'exposition, nous reconnaissons que la désignation " exposés in utero au tabagisme " était fondée sur l'autodéclaration, mais si tant est que cette dernière a un effet, ce pourrait plutôt être une sous-estimation de la prévalence du tabagisme pendant la grossesse.» Les conclusions que l'on peut tirer de l'étude sont les suivantes. L'exposition in utero au tabagisme réduit, à âges comparés, les améliorations de la réactivité bronchique chez les enfants asthmatiques. En outre, l'exposition prénatale à la fumée semble sérieusement émousser les effets bénéfiques de l'utilisation de corticoïdes inhalés sur la réactivité des voies aériennes, ce médicament étant le principal traitement recommandé pour l'asthme persistant. Ces considérations sont importantes, car s'il s'avère que les enfants exposés à la fumée pendant la vie utérine répondent moins bien aux différents inhalateurs disponibles sur le marché, cela pourrait alors nécessiter l'élaboration d'autres types de médicaments. Bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour l'analyse des mécanismes d'action à l'œuvre dans ces processus, ces résultats soulignent évidemment aussi l'importance de la prévention de cette exposition, en augmentant les conseils donnés et le soutien apporté aux femmes enceintes, en particulier par les médecins et autres travailleurs de la santé, et en s'assurant qu'elles ne fument pas pendant leur grossesse. - 8 -