Chimiothérapie des cancers de vessie Dr Beuzeboc Institut Curie
EPIDEMIOLOGIE EUROPE : 56 722 CAS EN 2000 8639 cas 8256 cas 8902 cas 9708 cas 10 841 cas Parkin D.M., Eur. J. Cancer, 2001
Cancer de la Vessie en France - 2005 Sexe Ratio Ratio 7 1720 Incidence Incidence 9679 / year 7959 1098 Mortalité Mortality 4482 / year 3384 71 Age médian Median age 69 3 % de l ensemble des cancers en 2005 www.invs.sante.fr/surveillance/cancers/
Prise en charge des tumeurs urothéliales Indication pour un traitement systémique Localement avancé > pt2 Néo-adjuvant avant chirurgie avant radiothérapie Adjuvant Avancé Non résécable Metastatique
Prise en charge des tumeurs urothéliales Indication pour un traitement systémique Localement avancé > pt2 Néo-adjuvant avant chirurgie Avant radiotherapie Adjuvant Avancé Non résécable Métastatique Standard 1ère ligne à base de sels de platine si patient éligible
CANCERS DE VESSIE AVANCES. POLYCHIMIOTHERAPIES CMV : - vinblastine :4 mg/m² J1 J8 - méthotrexate : 30 mg/m² J1 J8 - CDDP : 100 mg/m² J2
CANCERS DE VESSIE AVANCES. POLYCHIMIOTHERAPIES MVAC : - méthotrexate : 30mg/m² J1 J15 J22 - vinblastine : 3 mg/m² J2 J15 J22 - adriamycine : 30 mg/m² J2 - CDDP : 70 mg/m² J2 MVAC renforcé tous les 15 jours avec G-CSF : - méthotrexate : 30 mg/m² J1 - vinblastine : 3 mg/m² J2 - adriamycine : 30 mg/m² J2 - CDDP : 70 mg/m² J2
CANCERS DE VESSIE AVANCES. POLYCHIMIOTHERAPIES Gemcitabine/cisplatine : - Gemcitabine :1000 mg/m² J1 J8 J15 - Cisplatine : 75 mg/m² J2
Prise en charge des tumeurs urothéliales Cancer Urothélial Avancé ou Métastatique Statut du Patient «Fit» Clairance de la créatinine 60 ml/min et score ECOG = 0 ou 1 Patient «Unfit» Clairance de la créatinine < 60 ml/min et/ou score ECOG = 2 50 % des patients atteints d un cancer urothélial métastasé ne sont pas éligibles à une chimiothérapie par CDDP
Objectif d une chimiothérapie de première ligne Efficacité: - Améliorer la survie - Améliorer la qualité de vie Réduire la toxicité Offrir un maximum de confort dans le traitement du patient
Prise en charge des tumeurs urothéliales Cancer Urothéliale Avancé ou Métastatique Patient Statut du Patient «Fit» 1 ère line traitement GC M-VAC «Unfit»
Essais randomisés avec le MVAC dans les cancers de vessie avancés Auteur Traitement N RR S G* Meilleur bras Loehrer MVAC 126 CDDP 120 39% 12.5 MVAC 12% 8.2 Logothetis MVAC 65 CISCA 55 65% 12.6 MVAC 46% 10,0 Von der Maase MVAC 202 46% 14.8 MVAC 49% 13.8 = GC Sternberg HD-MVAC 134 MVAC 129 Bamias MVAC 109 DC 111 62% 14.5 HD-MVAC 50% 14.1 = MVAC 54% 14.2 MVAC 37% 9.3 Médiane de survie globale (mois)*
M-VAC Résultats d efficacité 1 M-VAC CR (%) 24 PR (%) 43 Survie Médiane (mois) 14.8 Taux de survie à 5 ans (%) 17 Survie Globale sur le long-terme 2 Survie Globale sur M-VAC (%) 6 mois 81.0 12 mois 62.6 24 mois 31.0 36 mois 20.4 48 mois 17.3 60 mois 15.3 1. Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M et al. J Clin Oncol. 17:3173-3181, 1999. 2. Roberts JT, von der Maase H, Sengeløv L et al. Ann Ocol. 17:v118-v122, 2006.
M-VAC HD Phase III EORTC 30924 : M-VAC HD vs M-VAC - M-VAC HD administré toutes les 2 semaines + G-CSF - Interêts: - Doublement de la dose de CDDP et de Doxorubicin - Deux fois plus souvent - Moins de toxicité M-VAC HD n=134 M-VAC n=129 ORR (%) 62 p=0.009 50 p=0.06 CR (%) 21 9 PR (%) 41 41 Survie Médiane (mois) 15.5 14.1 PFS (mois) 9.1 8.2 Pas d amélioration de la survie ns p=0.037 Sternberg CN, de Mulder PHM, Schornagel JH et al. J Clin Oncol. 19:2638-2646, 2001.
GEM-CDDP Gem-CDDP M-VAC n=200 n=196 Gemcitabine Cisplatine : le nouveau standard RO (%) 49.4 ns 45.7 RC (%) 12.2 ns 11.9 RP (%) 37.2 ns 33.8 Mediane Survie (mois) 13.8 14.8 Modification de l objectif principal initial : 33% différence entre GC et M-VAC pour un essai d équivalence von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. J Clin Oncol. 23:4602-8, 2005
GEM-CDDP Une alternative thérapeutique mieux tolérée Grade 3 and 4 toxicities Gem-CDDP M-VAC Anémie 27% 18% Thrombocytopénie 57% 21% Neutropénie 71% 82% Neutropénie fébrile 2% 14% Septicémie 1% 12% Muqueuse 1% 22% Décès toxique 1% 3% Activité comparable avec une moindre toxicité : Gem-CDDP a remplacé progressivement le M-VAC Gem-CDDP est aujourd hui le standard en 1 ère ligne de traitement Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. J Clin Oncol. 17:3068-3077, 2000.
Résultats à long terme de l étude de phase III MVAC/GC (von der Haase, J Clin Oncol 2005,2321: 4602-4608)
ASCO 2003 - d après A. Bamias, abstr. Actu 1541 Cancer de vessie avancés. Etude de phase III comparant docetaxel-cisplatine et MVAC (Hellenic Cooperative Oncology Group) MVAC + G- CSF N=103 (109) RO (RC + RP) 54.2 % (42.9-65.2) TTP (médiane) 9.4 mois (7.4-11.3) SG (médiane) 14.2 mois (12.5-15.9) Doc (75 mg/m²) + CDDP (75 mg/m²) + G- CSF N =104 (111) 37.4 % (27.4-48.1%) 6.1 mois (5.6-6.6) 9.3 mois (7.9-10.7) p p=0.017 p= 0.003 p= 0.025 Neutropénie G 3/4 36.4% 22.4% p= 0.037 Thrombopénie G 3/4 12.6% 1% p= 0.002
Développement en première ligne Essai de phase III cytotoxique GC vs GTC Bellmunt ASCO 2007 Pas de différence en survie et augmentation de la toxicité GC vs Larotaxel + CDDP: essai en cours 900 patients prévus Thérapies ciblées: Surexpression de VEGF: mauvais pronostic Monothérapie (patient unfit): Sunitinib En association au GC: Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib En traitement de maintenance: Sunitinib Pour les patients Her2Neu+: Trastuzumab en association avec la CT.Gefitinib, Lapatinib, Cetuximab et inhibiteur HDAC
Étude de phase III EORTC/Intergroup 30987 comparant paclitaxel-gemcitabine-cisplatine à gemcitabine-cisplatine Schéma de l étude T4bN0M0 ou TxN2-3 ou M1 Tumeur urothéliale Pas de CT R Gemcitabine Cisplatine 1 000 mg/m² J1, J8 et J15 70 mg/m² J1 ou J2 Bras 1 tous les 28 jours ou tous les 21 jours si J15 non fait Paclitaxel Cisplatine Gemcitabine Bras 2 tous les 21 jours 80 mg/m² J1 et J8 70 mg/m² J1 1 000 mg/m² J1 et J8 Ouverte en mai 2001/ fermée en juin 2004 - Activée dans 107 centres Patients inclus/requis : 627/610 Traitement jusqu à progression, un maximum de 6 cycles si toxicité acceptable ASCO 2007 - D après Bellmunt J et al., abstract LBA5030 actualisé
Étude de phase III EORTC/Intergroup 30987 comparant paclitaxel-gemcitabine-cisplatine à gemcitabine-cisplatine Survie globale 100 80 Gem/Cis 247/35 12,8 mois 1 Pa/Cis/Gem 239/31 15,7 mois 0,86 (0,72-1,03) 60 4 % de réduction du risque de décès (NS) 40 20 Gem + Cis + Pac 0 0 1 2 Gem + Cis 3 4 5 6 Années O 247 239 N 315 312 Nombre de patients 159 76 185 86 34 35 7 13 0 2 ASCO 2007 - D après Bellmunt J et al., abstract LBA5030 actualisé
Facteurs de risque et survie dans les cancers de vessie métastatiques Facteurs de risque (n) Médiane de survie (IK<80%, met viscérales) M-VAC TGC 0 33 mois 32.8 mois 1 13.4 mois 18 mois 2 9.3 mois 10.6 mois
Cancers urothéliaux métastatiques GC plus bevacizumab Schéma de l étude de phase II Critère d éligibilité CU Métastatique (mcu) ECOG PS 0-1 Cr < 1.5 mg/dl Pas de CT pour mcu Pas d anticoagulant Pas de méts Cérébrales I N C L U S I O N Traitement Cisplatine: 70 mg/m IV J1 Gemcitabine*: 1250 mg/m IV J1 et J8 Bevacizumab 15 mg/kg IV J1 Reprise du cycle à J21 Maximum de 8 cycles pour cisplatine et gemcitabine Maximum d un an pour bevacizumab Gemcitabine réduite à 1000 mg/m2 IV à J1 et J8 après les 17 premiers patients en raison de 7 évènements thrombo-emboliques ASCO 2009 - D après Hahn N et al, abstract 5018 actualisé
Cancers urothéliaux métastatiques Association Bevacizumab, cisplatine, gemcitabine Résultats 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Courbe survie 0 6 12 18 24 36 42 n = 43 Taux élevé de thrombose veineuse profonde et d embolie pulmonaire avec le bevacizumab. Trois décès liés au traitement Taux de réponse = 56 % Survie sans progression = 8,2 mois n excédant pas le but fixé > 11,25 mois Médiane de survie globale par contre à 19,1 mois ASCO 2009 - D après Hahn N et al, abstract 5018 actualisé
Prise en charge des tumeurs urothéliales Cancer Urothéliale Avancé ou Métastatique Patient Statut du Patient «Fit» «Unfit» 1 ère ligne traitement GC M-VAC CT sans CDDP Association avec CBDCA monothérapie ou BSC (facteurs de mauvais pronostic)
Patients «unfit» Un des problèmes majeurs pour l évaluation des traitements dans ce groupe de pts est que les pts «unfit» ou à «poor-ps» sont souvent inclus mélangés à des pts âgés ou des pts présentant une altération de la fonction rénale
Patients avec insuffisance rénale Substituer le CDDP par le carboplatine (CBDCA) Si fonction rénale altérée : utilisation limitée du CDDP Associations comprenant du CBDCA : - ORR de 30 à 40% - CR faible - MS faible (8-10 mois) Résultats inférieurs par rapport à M-VAC ou Gem-CDDP CBDCA doit être limité aux patients «inéligibles» Pas de standard pour les patients inéligibles au CDDP Bellmunt J, Abanell G, Gallego OS et al. Cancer. 70:1974-1979, 1992 Boccardo F, Pace M, Guameri D et al. Cancer. 73:1932-1936, 1994.
Patients avec altération de l état général Monochimiothérapie: Gemcitabine hebdomadaire PR : 40-80%, CR : 15% Durée médiane de réponse de 4 à 6 mois Meilleure QoL 70-80% Prolonge la survie globale pour les patients en rechute ganglionnaire seulement
PATIENTS «UNFIT» Autres combinaisons étudiées - Taux de réponse de 20.6 % chez des patients insuffisants rénaux traités par une combinaison paclitaxel/carboplatine dans un essai de l ECOG (Vaughn DJ, J Clin Oncol 1998;16:255-60) - Taux de réponse de 44% pour l association gemcitabine/ carboplatine (Linardou, Urology 2004;64:479-84) - Taux de réponse de 47.6 % avec l association gemcitabine, vinorelbine (Turkolmez K, Eur Urol 2003;44:682-86)
Patients «unfit» GEMOX. Etude de phase II espagnole en première ligne de cancer de vessie localement avancé ou métastatique, - chez 47 patients «unfit» pour recevoir une chimiothérapie standard à base de cisplatine (la plupart en raison d une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min) - avec un traitement par Gemcitabine 1200 mg/m² J1 et j8, Oxaliplatine 100 mg/m² à J1 toutes les 3 semaines - RO =62% sur les 24 premiers patients évaluables ASCO 2004 - D après A. Font et al., abstract 4544 actualisé
Cancer de la vessie métastatique unfit 103 Étude randomisée de phase II/III EORTC comparant M-CAVI (Méthotrexate, carboplatine, vinblastine) et gemcitabine-carboplatine Survie sans progression Survie globale 100 M-CAVI 100 M-CAVI Patients (%) 80 60 40 Gemcitabine-carboplatine 4,2 mois (IC 95 : 3,7-5,9) 5,8 mois (IC 95 : 4,8-6,9) Patients (%) 80 60 40 Gemcitabine-carboplatine 8,1 mois (IC 95 : 6,1-10,3) 9,3 mois (IC 95 : 7,6-11,3) 20 HR = 1,04 (IC 95 : 0,80-1,35) p = 0,78 20 HR = 0,94 (IC 95 : 0,72-1,22) p = 0,64 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Années Années O N Patients à risque (n) O N Patients à risque (n) 113 115 119 119 20 15 5 3 5 3 3 2 1 2 1 1 1 1 108 110 119 119 37 44 13 15 7 5 3 2 1 2 1 1 1 1 ASCO 2010 - D après De Santis M et al., abstr. 4519 actualisé
Recommandation pour une 1ère ligne de traitement Traitement de 1ère ligne pour les patients «éligibles» au CDDP : Association contenant du CDDP, à savoir : GC, MVAC (+ GCSF) ou HD-MVAC (+ GCSF) Le Carboplatine et les associations sans platine ne sont pas recommandées pour les patients éligibles au traitement par CDDP Traitement de 1ère ligne pour les patients «inéligibles» au CDDP : Association de CT contenant du Carboplatine ou monothérapie European Association of Urology, Guidelines 2009
Prise en charge des tumeurs urothéliales Cancer Urothéliale Avancé ou Métastatique Statut du Patient 1 ère ligne traitement GC 2 ème ligne traitement «Fit» M-VAC? Patient «Unfit» CT sans CDDP Association avec CBDCA monothérapie ou BSC (facteurs de mauvais pronostic)
Traitements de 2 ème ligne Taxol hebdomadaire en deuxième ligne métastatique Essai de phase II du GETUG 45 patients, paclitaxel (80 mg/m² en 1h J1J8 J15 / 28 jours) 37 évaluables, 2 RO Médiane de TTP et survie: 3 mois et 6,5 mois ASCO 2004 - D après F. Joly, abstr 4619
Phases II Vinflunine Résultats d efficacité Culine et al. Vaughn et al Nombre de patients traités n (%) 51 (100) 151 (100) Dose initiale (mg/m², q3s) 320 320*/280** Taux de réponse objective n (%) (CIR) [IC 95%] Contrôle de la maladie n (%) (CIR) [IC 95%] Durée médiane de réponse CIR : Comité Indépendant de Revue mois (CIR) [IC 95%] PFS mois Survie médiane [IC 95%] mois [IC 95%] * PS 0 = 320 mg/m²/q3s ** PS 0 avec irradiation pelvienne et PS 1 = 280 mg/m²/q3s 9 (17.6) [8.4-30.9] 34 (66.7) [52.1-79.3] 9.1 [4.2-15.0] 3.0 [2.4-3.8] 6.6 [4.8-7.6] 21 (15,9) [10.1 23.3] 86 (56,9) [48,7-65] 6.0 [5.4 9.5] 2.8 [2.6-3.8] 8.2 [6.8 9.6]
Phase III Vinflunine- Résultats d efficacité (Elig.) Survie Globale Population Eligible (N = 357; 96% ITT) VFL + BSC BSC Nb d événements [n] Nb de cas censurés [n, (%)] VFL + BSC N = 249 202 47 (18.9) BSC N = 108 98 10 (9.3) % de survivants Survie médiane [mois] (IC 95%) Hazard ratio (IC 95%I) p* 6.9 (5.7-8.0) 0.78 (0.61-0.99) 0.0403 4.3 (3.8-5.4) * Stratified Log-Rank-Test Survie Globale [mois] Bénéfice statistiquement et cliniquement significatif sur le survie dans le bras VFL + BSC Une différence de 2.6 mois de survie médiane
VINFLUNINE en pratique Posologie 320 mg/m² Perfusion I.V. de 20 minutes toutes les 3 semaines En cas de PS 1 ou de PS 0 avec antécédent d irridiation pelvienne, le traitement doit être initié à la dose de 280 mg/m²; en l absence de toxicité hématologique la posologie pourra être augmentée à 320 mg/m² toutes les 3 semaines pour les cycles suivants Adaptation de dose chez des patients en insuffisance hépatique et/ou rénale (cf RCP) Pas d adaptation de dose particulière chez les patients âgés cf RCP pour les adaptations de doses en cas de toxicité Surveillance et traitement concomittant Surveiller la Numération Formule Sanguine avant chaque cycle ajuster le traitement si nécessaire Traitement concomittant recommandé afin de prévenir de la constipation : prise de laxatif et mise en place de mesure diététique (hydratation orale du jour 1 au jour 5 ou 7 de chaque cycle)
Analyse des facteurs pronostiques sur la base de l étude de phase III comparant la Vinflunine aux soins de support, en 2 ème ligne de tumeurs urothéliales avancées (Bellmunt et al. 2009) A titre de comparaison en 1 ère ligne Figure 2 : Courbes de survie selon les groupes pronostiques définis selon la présence ou l absence de plusieurs facteurs de risque (existence de métastases viscérales ; KPS < 80%) en 1 ère ligne métastatique D après Bajorin et al. J. Clin. Oncol. 1999 Figure 1 : Courbes de survie globale en fonction de 3 facteurs pronostiques indépendants (ECOG PS ; métastases hépatiques ; taux d hémoglobine) D après Bellmunt et al. J. Clin Oncol. 2010;28(11)/1850-55 Commentaires 1 ères données pronostiques robustes de 2 ème ligne dans les tumeurs urothéliales avancées Comparables avec celles d essais en 1 ère ligne Stratification des essais de 2 ème ligne à venir? Mais définis autour d une seule molécule : la Vinflunine (pas de traitement standard)
CHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTE Buts : - amélioration de la survie. Traitements des micrométastases - augmentation du contrôle local - onservation de vessie Avantages : - tester la chimiosensibilité - meilleure tolérance qu en situation adjuvante Inconvénient : - retarder la cystectomie chez les non répondeurs
CHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTE ESSAI PHASE III EORTC/MRC Objectif : amélioration de 10% de la survie à 3 ans 976 pts inclus, T2-4 No-x Mo Traités ou non par 3 cycles de CMV(+ Ac Fo) néoadjuvants avant TTT loco-régional par cystectomie ou radiothérapie Avec 4 ans de follow-up, objectif non atteint: différence absolue entre les 2 bras = 5% (55% vs 50%), médiane de survie 44 mois vs 37.5 mois.
umeurs urologiques Etude de phase III SWOG 8710 (INT 0080) MVAC nžoadjuvant dans le cancer de vessie localement avancž (2) Survie globale 100 75 Bras Contr le MVAC Nbr Pts 153 153 Nbr Pts morts 96 90 MŽdiane de survie 43,2 mois 74,7 mois % survie 5 ans 42,1 mois 57,2 mois p 0,044 50 25 0 0 48 96 144 168 Lettre du CancŽrologue Mois ASCO 2001 - dõapr s Natale RB (
Etude du SWOG 8710 (INT 0080) Suivi de 8.7 ans En intention de traitement, médiane de survie: 46 mois (IC 95%: 25-60) pour le groupe cystectomie vs 77 mois (IC 95%: 55-104) pour le groupe combiné A 5 ans 57% des pts dans le groupe combiné vivants vs 43% dans le groupe cystectomie (p=0.06) (test bilatéral) Grossman HB, N Engl J Med 2003;349:859-866
Importance pronostique du pt0
umeurs urologiques MortalitŽ dans les Žtudes nžoadjuvante avec CDDP chez les patients avec un cancer avancž de vessie. MŽta-analyse de lõeortc Chimio Etude cysectomie Cysectomie (b) Neo-adjuvant, cisplatine seul Australie Grande Bretagne Espagne Total (b) Neo-adjuvant, combinaisons cisplatine Nordic 1 Nordic 2 Egypte GITSV GUONE MRC/EORTC SWOG Sous-total 29/42 59/83 38/62 126/187 -/151 -/- -/100 35/82 -/102 229/491 90/153 -/1079 32/54 50/76 37/60 119/190 -/160 -/- -/94 31/71 -/104 256/485 96/154 -/1068 Total -/1266 -/1258 1,11 (0,86-1,43) 0,78 (0,58-1,04) 0,88 (0,77-0,97) 0,90 (0,81-1,00) a Lettre du CancŽrologue ASCO 2001 - dõapr s Natale RB 0,5 1 2 En faveur chimiothžrapie En faveur cystectomie seule
Meta-analyse des essais néoadjuvants des cancers de vessie 2688 patients, données individuelles, 10 essais randomisés (mais pas SWOG) Avantage en survie significatif (HR 0.87, IC 95%: 0.78-0.98, p=0.016) - 13% réduction risque de décès - 5% de bénéfice à 5 ans ( de 45% à 50%) - Quel que soit le type de traitement local, pas de variation selon sous-groupe - Intérêt d une combinaison avec platine mais pas d une monothérapie par platine - Lancet 2003:361: 1927-34
MŽta-analyse des essais nžoadjuvants : Survie comparative Lancet 2003, 361 : 1927_1934
Prise en charge des tumeurs urothéliales Indication pour un traitement systémique Localement avancé > pt2 Néo-adjuvant avant chirurgie avant radiothérapie Adjuvant Avancé Non résécable Metastatique Recommandations européennes 3 : Patients opérables présentant une tumeur T2 à T4 envahissant la musculeuse Bénéfice significatif de 5 % de gain de survie à 5 ans 1,2 avec une CT à base de CDDP (CMV, M-VAC) Non recommandée pour les patients avec un PS 2 et une fonction rénale altérée 1. Advanced Bladder Cancer (ABC) Méta-analyse Collaboration. Eur Urol. 48: 202-206, 2005 2. Stenzl A et al: The updated EAU guidelines on muscle-invasive and métastatic bladder cancer.eur Urol. 55(4): 815-25, 2009
CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Avantages : - décision sur la base d une stadification précise - maladie résiduelle minimale - pas de retard à la chirurgie curatrice Inconvénients : - retentissement lourd physique et psychique de la cystectomie - tolérance difficile de la chimiothérapie - retard à la mise en route du traitement systémique - altération de la fonction rénale post-opératoire
Chimiothérapie adjuvante après cystectomie Auteur Année Protocole CT (n) Pas CT (n) Logothetis 1988 CISCA 62 71 Skinner 1991 CAP 47 44 Stockle 1992 MVAC/MVEC 26 23 Studer 1994 CDDP 40 37 Bono 1995 CM 48 35 Freiha 1996 CMV 25 25 Otto 2001 MVEC 55 53 Sternberg C, Semin Oncol 2007; 34
Méta-analyse des essais adjuvants Les résultats d une méta-analyse des études adjuvantes a été publiée (Eur Urol 2005; 48(2): 189-199) insistant sur les insuffisances des effectifs (analyses basées sur seulement 491 patients) pour pouvoir apporter des conclusions formelles. Les résultats suggèrent une réduction relative de 25% du risque de décès (HR=0.75, IC 95% : 0.6-0.96, p=0.019).
Etude de phase III italienne comparant chimiothérapie adjuvante immédiate à chimiothérapie différée par cisplatine-gemcitabine Etude de phase III interrompue prématurément du fait d un recrutement insuffisant, F Cognetti a présenté à l ASCO 2008, les résultats de cette étude qui devait inclure 610 patients pour détecter une réduction de 10% de différence de survie globale à 5 ans (25% de réduction en HR). Cent quatre vingt quatorze patients ont finalement été randomisés. Avec un suivi médian de 27 mois il n a pas été mis en évidence de différence en terme de survie sans récidive (p=0.58) ou de survie globale (p=0.10). En dépit des limites de cette étude, sans pouvoir statistique permettant de conclure, elle représente l essai le plus important de chimiothérapie adjuvante. Cognetti F, Proc ASCO 2008, abstr 5023
Cancer de la vessie 102 Étude de phase III SOGUG 99/01 comparant en situation adjuvante paclitaxel-gemcitabine-cisplatine (PGC) à l observation chez des patients opérés (142 pts sur les 340 prévus) Survie sans progression Survie globale 1 PGC 1 PGC 0,8 Observation 0,8 Observation Survie 0,6 0,4 Survie 0,6 0,4 0,2 0 HR = 0,38 p < 0,0001 0 12 24 36 48 60 72 84 96 0,2 0 HR = 0,44 p < 0,0009 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Mois Mois ASCO 2010 - D après Paz-Ares LG et al., abstr. 4518 actualisé
Chimiothérapie adjuvante Pas un standard mais une option Essai international comparant après cystectomie: 4 cycles de chimiothérapie adjuvante (GC, MVAC, MVAC renforcé) immédiat versus retardé activé également clos par manque de recrutement Préférence hors essai, 4 cycles GC en cas de facteurs de risque (N+, EV+, extension extra-vésicale, marges +) (Tannock, Lancet Oncology 2002;3: 738-47)
Chimiothérapie néoadjuvante et conservation vésicale PHRC pour étude conduite par N Mottet en France Après RTU maximale, 4 cycles MVAC intensifié
Chimiothérapie des cancers de vessie. Etudes en cours Traitement adjuvant international évaluant 4 cycles de gemcitabine-cisplatine Comparaison gemcitabine-cisplatine avec ou sans paclitaxel en première ligne métastatique Paclitaxel hebdomadaire en deuxième ligne métastatique Association GEMOX patients unfit Trastuzumab (Herceptin) plus chimiothérapie en première ligne métastatique des formes surexprimant HER2 Inhibiteurs de tyrosine kinase EGF-R en deuxième ligne métastatique Formes histologiques particulières (neuro-endocrines, épidermoïdes et adénocarcinomes
GETUG 19 Etude de phase II multicentrique évaluant l efficacité du MVAC intensifié avec ou sans panitumumab en première ligne de cancer urothélial avancé sans mutation de H-ras ou K-ras
GETUG 19 Objectif primaire: - Evaluation en terme d efficacité en terme de PFS à 9 mois Objectifs secondaires - Toxicités - Taux de RO - Survie globale - TTP - Corrélation entre RO, TTP, SG et paramètres biologiques
GETUG 17 Tumeur primitive urothéliale de vessie ou du haut appareil (sont acceptées les tumeurs avec inflexions épidermoïdes ou adénocarcinomateuses) Patients sans mutations de H-ras ou K-ras, OMS 0 ou 1 T localement avancée ou métastatique avec cible mesurable (RECIST) en première ligne de chimiothérapie (GC adjuvant accepté si achevé depuis plus d un an) Cl créatinine > 60 ml/mn, grade 0 pour ALAT, ASAT et PAL, Hb >11 g/dl, PN > 1500, pl > 100 000 FEV > 50 %
GETUG 17 N= 93 patients, inclusion 2 ans, FU décès ou 24 mois après fin TTT Randomisation 2:1 (62 avec panitumumab), Fleming design, 6 cycles I-MVAC + G-CSF, panitumumab jusqu à progression Nbre déterminé avec la PFS estimée à 9 mois rapportée dans l étude de phase III comparant I- MVAC à MVAC TTT considéré actif si au moins 37/62 patients sans progression à 9 mois TTT considéré comme insuffisamment actif si 26 ou plus sont en progression dans les 9 mois Etude de tolérance sur les 10 premiers pts du bras avec panitumumab
GETUG 19 I-MVAC +/- panitumumab - MTX = 30 mg/m 2 J1 - VLB = 3 mg/m 2 J2 - Dox = 30 mg/m 2 J2 - CPPP = 70 mg/m 2 J2 - Panitumumab = 6 mg/kg J2 (seul fourni) - G-CSF J 3 à J9 - Reprise à J15
Activités des protéines ras et leur régulation Les protéines ras ont différentes interactions avec les molécules effectrices de voies de signalisation Les Kras mutés activent préférentiellement Raf/ERK ½ Les Hras mutés activent préférentiellement PI3K/AKT L activation des protéines ras dépend de leur fixation sur GTP (activation) ou GDP (inactivation) Le contrôle de leur expression est tissu-spécifique Dans les cancers de vessie, environ 15 à 25 % de mutations H- ras ou K-ras?
GETUG 19 A partir bloc Extraction DNA Mutations 12 et 13 de K-ras (Taqman assays) Mutations H-ras codons 12, 13, 61 (capillary sequencing of PCR products) Labo Dr Allory (Créteil)
GETUG 19 Etudes ancillaires - IHC: EGFR, HER2, PTEN, phospho- EGFR et phospho-her2 - mrna expression (RT-QPCR): EGFR family (EGFR, HE2, HER3, HER4) et ligands (EGF, EREG, HBEGF, AREG) - Mutations N-ras et PIK3K (capillary sequencing of PCR products) - Amplifications EGFR et HER2 (FISH)
CANCERS DE VESSIE AVANCES. MONOCHIMIOTHERAPIES Drogue Nbre pts RO (IC 95%) Cisplatine 320 30 (25-35) Carboplatine 41 21 (6-40) MŽthotrexate 236 29 (25-35) Adriamycine 248 17 (12-23) Fluorouracile 105 15 (12-19) Vinblastine 38 16 (4-28)
Carboplatine dans le cancer de vessie métastatique Le carboplatine est largement utilisé car il peut s utiliser chez des patients ambulatoires Son profil de toxicité est moindre que celui du cisplatine C est le substitut du cisplatine en cas de fonction rénale altérée Taux de RO = 12-14% dans les essais de phase II
Oxaliplatine En monothérapie, l oxaliplatine a montré une activité minimale chez des patients préalablement traités
TAXANES et CANCER DE VESSIE METASTATIQUE Le paclitaxel et le docetaxel en monothérapie ont obtenu des taux de réponse objective compris entre respectivement 7-56% et 13-45% Contrairement à la gemcitabine, les taux de réponse en deuxième ligne sont nettement inférieurs ( 7 à 13% vs 31 à 56%)
Gemcitabine dans les cancers de vessie métastatiques Première ligne : - 1200 mg/m² (30 mn), 3 semaines/4-39 pts, 36 évaluables - RO : 10/36 (28%), 4RC Deuxième ligne après chimiothérapie par platine - 1250 mg/m² (30mn), 3 semaines/4-35 pts,31 évaluables - RO : 22.5%
Les antifolates Witte et al (Cancer 1994;73:688-91) ont reporté avec le trimétrexate un taux de réponse de 17% chez des patients préalablement traités