QUI SONT ELLES? L insuffisance Ovarienne Prématurée : Diminution de la réserve ovarienne ayant des répercussions sur la fertilité et la santé de la patiente. «Mauvaises répondeuses» : Patientes ayant un mauvais pronostic en AMP. INSUFFISANCE OVARIENNE Prise en charge et thérapeutique actuelle. T. Linet Mai 16 13h 14h45 DÉFINITION DE L INSUFFISANCE OVARIENNE PRÉMATURÉE Il n existe pas de marqueur spécifique d insuffisance ovarienne, le diagnostic est donc communément basé sur la triade [1] : Patiente de moins de 40 ans Oligoménorrhée ou aménorrhée de plus de 3 mois Taux de FSH à plus de 40 UI sur 2 prélèvements espacés d au moins un mois. Les autres tests de la réserve ovarienne sont recommandés pour affiner le diagnostic pour évaluer le pronostic en fertilité : Compte folliculaire antral Hormone anti-müllerienne (AMH) LES CRITÈRES DE BOLOGNE D UNE MAUVAISE RÉPONDEUSE Au moins 2 des 3 facteurs Un âge avancé ( 40 ans) ou un autre facteur de risque de mauvaise réponse (génétique ou acquis) Un épisode précédent de mauvaise réponse à la stimulation ovarienne : < 4 follicules obtenus en FIV avec un protocole d au moins 150 UI de FSH (ou abandon de cycle avec moins de 3 follicules) Un test de réserve ovarienne anormal : FSH > -15 UI/L, AMH < 0,5-1,1 ng/ml, Compte folliculaire antral < 5-7 follicules/ovaire moyennés Deux épisodes de mauvaise réponse avec un protocole conventionnel Si juste âge maternel et test de réserve anormal : Patientes attendues mauvaises répondeuses. [1] De Vos M. Lancet. [1] Ferraretti AP. Hum Reprod 11. 1
COMBIEN SONT ELLES? Âge des dernières règles sur une large étude prospective italienne [1] : < 40 ans : 1,8 % de la population 40-45 ans : 7,1 % Données communément admises [2] < ans : 1/ 000 < ans : 1/ 1 000 < 40 ans : 1 / 0 [1] Progetto Menopausa Italia Study Group. BJOG 03 [2] Ferrarini E. Maturitas 13 DU DIAGNOSTIC À LA PRISE EN CHARGE SYMPTÔMES CLINIQUES DÉPISTER UNE IOP En cas d IOP, 50 % des patientes n ont pas de troubles du climatère [1] La sécrétion résiduelle d estradiol est suffisante pour les troubles, mais pas pour l ovulation. L IOP est un facteur de risque indépendant : De pathologie cardiovasculaire et d ostéoporose [2] De troubles de l humeur et cognitif [3] S il existe une pathologie auto-immune, il existe une décroissance de certaines fonctions endocrines (hormone de croissance ) Et un risque augmenté d autres endocrinopathies (thyroïdiennes, surrénaliennes) [4] [1] van der Stege JG. Menopause 08. [2] Shuster LT. Maturitas. [3] Rocca WA. Womens Health 09 [4] Ferrarini E. Maturitas 13. Irrégularités menstruelles/aménorrhée. Femme < 40 ans Entretien personnel et antécédents familiaux Examen clinique et gynécologique Échographie pelvienne : compte folliculaire antral et épaisseur endomètre HCG plasmatique FSH > 40 mu/ml : suspicion d'iop => 2e prélèvement FSH > 40 mu/ml Confirmation IOP : estimer les signes, désir de grossesse, risques à long terme... Échelles de qualité de vie Évaluation et suivi psychologique et sexuel. Ostéodensitométrie Autres tests d'évaluation de la réserve ovarienne (AMH...) 2
LES CAUSES NON IATROGÉNIQUES ARBRE DE LA PRISE EN CHARGE DIAGNOSTIQUE Famille Génétiques Métaboliques Auto-immunes Infectieuses Autres Causes possibles Syndrome de Turner (accélération de la déplétion folliculaire). FMR 1 (X-Fragile)... Déficit en Galactose 1 phosphate uridyltransferase... Polyendocrinopathie auto-immune Hypothyroïdie Diabète de type 1... Virales (VIH, Varicelle...), tuberculose, malaria, shigellose... Origine chinoise ou hispanique Toxiques (tabac, dioxine...) Suspicion génétique Suspicion immunitaire Iatrogénique? Estradiol 50 pg/ml? Caryotype, dépistage prémutation FMR1 Anticorps anti-corticosurrénales, antithyroïdiens, anti-ovariens Protocoles de préservation de la fertilité Traitement hormonal (cf) EXPLIQUER ET COMPRENDRE PRISE EN CHARGE D UNE INSUFFISANCE OVARIENNE Les patientes sont plus jeunes et peuvent ne pas avoir accompli leur désir de grossesse. Une information détaillée est nécessaire pour ces patientes sur les conséquences à moyen et long terme [1,2] Il y a nécessité à prendre une prise en charge psychologique. Plusieurs visites sont généralement nécessaires pour que la patiente puisse correctement appréhender la problématique de l insuffisance ovarienne [3]. [1] De Vos M. Lancet. [2] Shuster LT. Maturitas - [3] N. Mendoza. Maturitas 15. 3
PRÉSERVER LA FERTILITÉ Cryopréservation ovocytaire avec vitrification Moins de problèmes éthiques que pour l embryon, mais stimulation nécessaire Taux de grossesse de 65,2 % [1] Vitrification embryonnaire Taux de grossesse comparable à un embryon frais [2] Mais inadapté si la patiente est mineure et problèmes éthiques importants Cryopréservation du cortex ovarien puis maturation in vitro Adapté pour les jeunes filles [3] Transposition ovarienne avec radiation pelvienne? Taux très variables en fonction des séries [4] Agonistes GnRH si chimiothérapie? Compléments ou non d une autre technique de conservation [5] [1] Cobo A. Fertil Steril 11. [2] Devroey P. H um Reprod 11 [3] Demeestere I. Hum Reprod Update 09 [4] Martin JR. Fertil Steril 07 [5] Clowse M. J Womens Health 09. UTILISER LES OVOCYTES DE LA PATIENTE L AMH POURRAIT-ELLE PERMETTRE DE CHOISIR L INDICATION? Meilleur marqueur attendu de la réserve ovarienne Mais problématique technique en fonction des kits utilisés, du stockage des échantillons et des techniques de mesure [1] UN OUTIL POTENTIEL MAIS PAS CERTAIN Les taux de grossesse sont très faibles si l AMH est basse [1]. Mais les études sur les mauvaises répondeuses sont globalement de mauvaise qualité [2] [1] Broer SL. Hum Reprod Update 14 [1] Brodin T. J Clin Endocrinol Metab 13. [2] Papathanasiou A. Hum Reprod Update 16 4
RESTER MODESTE [1] PROTOCOLES DE STIMULATION AVEC LES OVOCYTES DE LA PATIENTE Il ne faut pas «vendre du rêve» aux patientes mauvaises répondeuses 0 180 160 140 177 Aucun protocole n a fait la preuve de sa supériorité en AMP sur une revue de la littérature de 14 et selon la Cochrane [1,2] Diminuer la FSH à des taux plus bas serait une piste à explorer 1 0 0 80 74 60 40 0 13 18 3 2 6 6 6 3 < 35 35-37 38-40 41-42 43 Nais. Viv. Patientes % [1] Gleicher N. Fertil Steril 15 [1] Ben-Nagi J. Climateric 14. [2] Pandian Z. Cochrane Database Syst Rev. RÔLE DES HORMONES SEXUELLES EN STIMULATION? L estradiol pourrait avoir un intérêt Sur une étude randomisée [1] utilisant 50 µg/j d EE 15 jours avant la stimulation : 32 % d ovulation vs 0 % dans le groupe placebo. Diminution de la FSH < 15 mui/ml dans le groupe traité L action de l estradiol pourrait expliquer les grossesses spontanées sous traitement hormonal. La DHEA 25 mg x 4/j pendant 12 ou 16 semaines pourrait aussi être utilisée Augmentation du CFA, volume ovarien, testostérone, SDHEA et niveau d estradiol sur une étude randomisée de faible puissance [2] Augmentation du taux de grossesse sur des mauvaises répondeuses sur une étude randomisée de 140 patientes : 32,8 % vs 15,7 % [3] TRAITER L INFERTILITÉ AVEC LES OVOCYTES DE LA PATIENTE N ont pas fait preuve de leur intérêt [1] : Agonistes de la GnRH, Testostérone transdermique [2] Pourraient avoir un effet négatif sur les taux de grossesse [1] : Antagonistes et citrates de clomiphène. [1] Tartagni M. Fertil Steril 07 [2] Yeung TW. J Clin Endocrinol Metab [3] Kotb MM. EurJ Obstet Gynecol Reprod Biol 16. [1] Ben-Nagi J. Climateric 14. [2] NP2. Bosdou JK. Hum Reprod 16 5
PARCE QUE LA DIFFÉRENCE EXISTE LE DON D OVOCYTE : LA BONNE RÉPONSE? Stimulation de la patiente [1] en fonction de son âge. 0 90 80 70 60 50 40 0 18 < 35 35-37 38-40 41-42 43 % [1] Gleicher N. Fertil Steril 15 [2] Cobo A. Fertil Steril 15 6 3 Don d ovocyte [2] en fonction du nombre de transferts 0 90 80 70 60 50 40 0 44 61,1 70,9 76,9 78,8 1er 2nd 3e 4e 5e Nais. Viv DES RÉSULTATS STABLES [1] LE DON D OVOCYTE : EXEMPLE DE PROTOCOLE En fonction de l âge Et de l étiologie Déca 3 mg Oestroprog 5 jours Préparation endom. Vivelledot 75 Vivelledot 75/3j + Utrogestan 400 mg x 2/j J 70 Règles Règles Transfert HCG HCG [1] Cobo A. Fertil Steril 15 6
PENSER AU TRAITEMENT HORMONAL Le traitement hormonal est recommandé si IOP jusqu à 51 ans, âge attendu de la ménopause [1]. Il devrait être commencé le plus rapidement possible une fois le diagnostic fait. Il faudra prendre du temps avec la patiente pour expliquer les conséquences physiques, sexuelles et psychiques attendues de l IOP INSUFFISANCE OVARIENNE : L APRÈS-BÉBÉ Il n y a pas de préférence pour un protocole En cas de ménopause chirurgicale, la tibolone pourrait avoir un intérêt pour améliorer la fonction sexuelle des patientes [2] La surveillance sera la même que pour un THM conventionnel. [1] de Villiers TJ. Maturitas 13. [2] Mendoza N. Maturitas 00. ET À LA CONTRACEPTION! Parce que les risques existent : % de récupération de la fonction ovarienne 5- % de grossesses spontanées [1] S il n y a pas de contre-indication, l utilisation des oestroprogestatifs est recommandée. Diminution attendue du risque de cancer de l ovaire et de l endomètre Action positive sur la densité osseuse. PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE «TOUT VENANT» Tests réserve ovarienne Désir de grossesse Traitement hormonal substitutif Désir de grossesse Risque de grossesse OP AMP Protocoles "faibles répondeuses" Don d'ovocyte ou d'embryons Adoption Contraception oestroprogestative si pas de CI [1] Mendoza N. Maturitas 15. 7