Traitement de la maladie thromboembolique veineuse associée au cancer

Traitement de la maladie thromboembolique veineuse associée au cancer Guy Meyer Université Paris Descartes Hopital Europeen Georges Pompidou, Paris, France

Conflits d intérêt G Meyer Investigateur: Bayer, Daichi-Sankyo, Sanofi Aventis, Leo Pharma Subvention de recherche: Leo Pharma, Boehringer-Ingelheim, Bayer Interventions, boards non rémunérés: Sanofi Aventis, Leo Pharma, Bayer, Boehringer- Ingelheim Invitations congrès: Leo Pharma, Boehringer- Ingelheim, Bayer

Traitement de la maladie veineuse thromboembolique associée au cancer Les mauvais résultats des AVK Les résultats des HBPM Les recommandations Les limites des traitements actuels Les questions actuelles

AVK, MTEV et cancer Etude prospective 842 patients dont 181 patients cancéreux Heparine + AVK Patients without cancer N = 661 Patients with cancer N =181 Hazard ratio Recurrent VTE (%) 6.8 (3.9-9.7) 20.7 (15.6-25.8) 3.2 (1.9-5.4) Major bleeding (%) 4.9 (2.5-7.4) 12.4 (6.5-18.2) 2.2 (1.2-4.1) Prandoni P. et al. Blood 2002; 100: 3484-8

Difficultés d équilibration des AVK au cours du cancer 44 patients with cancer receiving VKA Anticoagulant clinic Time in therapeutic range: 43% Drug interactions Hepatic dysfunction Nausea-vomiting Bona et al. Thromb Haemost 1995; 74: 1055-8

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The CLOT Study Multicenter randomized open trial 672 patients with cancer and venous thromboembolism Dalteparin (n = 336): 200 IU/kg 1 month followed by 150 IU/kg 5 months Warfarin ( n = 336): INR 2,5 6 months Major endpoint : objectively confirmed VTE recurrences. Lee A. et al. N Engl J Med 2003; 349: 146-153

The CLOT Study Lee A. et al. N Engl J Med 2003; 349: 146-153

The CLOT Study Recurrences* Major bleedings Mortality Dalteparin 8.8% 5.6% 39% Warfarin 17.4% 3.6% 41% *: p = 0.002 Lee A. et al. N Engl J Med 2003; 349: 146-153

The LITE Study Multicenter randomized controlled open study 200 patients with cancer and proximal symptomatic DVT tinzaparin: 175 UI/kg OD for 90 d adjusted UFH followed by warfarin (INR 2-3) for 90 d 12-month follow-up Primary end-point: recurrent VTE or death at 3 and 12 months Safety end-point: all bleedings at 3 and 12 months Hull RD. et al. Am J med 2006; 119: 1062-1072

The LITE Study VTE Major bleedings 3 months 12 months (3 months) Tinzaparin (n = 100) 6% 7% 7% Warfarin (n = 100) 10% 16% 7% Difference -4.0 (-12 to 4) -9 (-22 to 1)* *: p = 0.044 Hull RD. et al. Am J med 2006; 119: 1062-1072

Récidives thromboemboliques sous AVK et HBPM dans les thromboses associées au cancer 0.53 (0.36 0.76) Louzada M. et al. Thromb Res 2009; 123: 837-844

Hémorragies sous AVK et sous HBPM dans les thromboses associées au cancer 0.98 (0.49 1.93) Louzada M. et al. Thromb Res 2009; 123: 837-844

Attention aux posologies Dalteparine: 200 UI/kg x 1, 4 sem puis 150 UI/kg x 1* Enoxaparine: 1,5 mg/kg x 1 Tinzaparine: 175 UI/kg x 1* *AMM en France dans l indication Lee A et al. N Engl J Med 2003; 349: 146-153 Meyer G et al. Arch Intern Med 2002; 162: 1729-35 Hull R D et al. Am J med 2006; 119: 1062-1072

Ajustement des HBPM pendant les périodes de thrombopénie Platelet count > 100 000 / mm3: normal dosage Platelet count 50 000-100 000 /mm3: 3000 UI dose reduction Platelet count < 50 000 / mm3: treatment interruption Lee A. et al. N Engl J Med 2003; 349: 146-153

Absence d accumulation des HBPM Sub-study of the CLOT trial 24 patients with cancer and VTE at one center Dalteparin 200 IU/kg OD anti Xa levels at week 1 and 4 Mean anti Xa level at week 1: 1.11 anti Xa units/ml (0.6-1.9) Mean anti Xa level at week 4: 1.03 anti Xa units/ml (0.5-1.7) Kovacs et al. Thromb Haemost 2005; 93: 1185-8

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Recommandations For long-term anticoagulation, LMWH for at least 6 months is preferred because of improved efficacy over VKAs. VKAs are an acceptable alternative for long-term therapy if LMWH is not available. Evidence: strong Lyman G. et al. J Clin Oncol 2013; 31: 2189-204 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A]. Farge D. et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 56 70. In patients with DVT of the leg and cancer, we suggest LMWH over VKA therapy (Grade 2B). Kearon C. et al. Chest 2012; 141 (suppl): e419-e494

Recommandations Recommendation 4.3 Anticoagulation with LMWH or VKAs beyond the initial 6 months may be considered for select patients with active cancer, such as those with metastatic disease or those receiving chemotherapy. Lyman G. et al. J Clin Oncol 2013; 31: 2189-204

Les recommandations sont-elles suivies? Delate et al. The Oncologist 2012; 17 : 419-27

Les recommandations sont-elles suivies? VKA Imberti (Italy); n = 424 64% Gussoni (RIETE) n = 5483 32% Spirk (Switzeland) n = 315 51% Belhadj Chaidi (France) n = 145 23% Kleinjan (International)* n = 141 18% * Survey on 141 doctors Imberti D. et al. Haematologica 2008 ; 93: 273-278. Gussoni G. et al. Thromb Res 2013; 131: 24-30 Spirk D. et al. Thromb Haemost 2011; 105: 962 967 Belhadj Chaidi et al. J Mal Vasc 2013; 38: 185-92 Keinjan A. et al. Thromb Haemost 2013 August 15

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Limites liées à l utilisation prolongée des HBPM Insuffisance rénale Hématomes Nécessité d une infirmière pour l injection Cout Pas de donnée au delà de 6 mois

Limites des études actuelles Etudes ouvertes Une seule grande étude Differences importantes dans le taux de récidives du groupe contrôle CANTHANOX: 6% LITE: 10% CLOT: 15% ONCENOX: 10% Meyer G. et al. Arch Intern Med 2002; 162: 1729-35 Hull RD. et al. Am J Med 2006; 119: 1062-1072 Lee AA. et al. N Engl J Med 2003; 349: 146-153 Deitcher SR. et al. Clin Appl Thromb Hemost 2006; 12 389-96

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Confirmer les résultats de CLOT: CATCH: Innohep 175 IU/kg anti-xa IU x 6 months N = 450 Follow Up Screening Initial Innohep 175 IU/kgx 5-10 days + VKA x 6 months N = 450 Follow Up Lee AA. et al. BMC Cancer. 2013;13(1):284-9.

Après 3 ou 6 mois d HBPM Pas d expérience publiée avec les HBPM Bénéfice vis-à-vis des AVK? Tolérance HBPM (hématomes pp) Evolution et traitement du cancer Pronostic Désir du malade après information

Récidives sous traitement, que faire? Interruption cave? Ne contrôle pas l hypercoagulablité, pas d efficacité supplémentaire dans les essais Fondaparinux? Pas d expérience au long-cours ni dans le cancer Augmenter la dose d HBPM?

Augmenter la dose d HBPM? 70 malades, cancer, récidive MTEV sous HBPM ou AVK Augmentation dose HBPM (47) AVK remplacée par HBPM (23) 3 mois de suivi 6 récidives (9.9%) 3 saignements (4.3%) Carrier M et al. JTH. 2009; 7: 760-765.

Thrombose sur cathéter Thrombose mb sup KTC et cancer (n = 74) KT perméable (+/- rtpa) Dalteparine + AVK 3 mois; KT en place 32 (43%) KT retirés (fin de tt, infection) 42 (57%) KT en place, tous perméables Pas de récidive ni d extension 3 (4,7%) hémorragies majeures (INR: 2,7; 3,2 ; 5,5) GARDER LE KT Kovacs M et al. JTH 2007; 5: 1650-53

Embolie pulmonaire découverte fortuitement

EP fortuite et EP symptomatique, un pronostic différent? 100 3b UPE SPE 80 60 % 40 20 0 P =.483; HR, 0.74 (95% CI; 0.32-1.72) UPE SPE 0 1 2 3 4 5 6 Months after inclusion 66 56 49 43 66 53 42 39 Sahut d Izarn M. et al. J Thromb Haemost 2012; 10: 2032 8.

Traiter ou ne pas traiter? HR: 4.1 (2.3-7.6) Sun et al. Lung Cancer 2010; 69: 330-336

Inhibiteurs directs oraux vs LMWH + AVK Patients atteints de cancer actif Einstein DVT Rivaroxaban (n = 207) Einstein PE Rivaroxaban (n = 223) Re-Cover Dabigatran (n = 121) Hokusai Edoxaban (n = 208) NOAC 3.4% 1.8% 3.1% 3.7% LMWH +Warfarin 5.6% 2.8% 5.3% 7.1% Einstein Investigators N Engl J Med 2010; 363: 2499-510 Buller H. et al. N Engl J Med 2012; 366:1287-97 Schulman S. et al. N Engl J Med 2009; 361:2342-5 Buller H. et al. N Engl J Med 2013; September 1

Conclusion Les HBPM constituent le traitement curatif de référence en cas de thrombose veineuse ou d embolie pulmonaire associée au cancer Des questions restent ouvertes: une seule grande étude, traitement après le 6 e mois, attitude en cas de récidive, traitement des EP découvertes fortuitement, Les antagonistes directs oraux du IIa et du Xa n ont pas été évalués