EVALUATION DU DFG CUEN 2013

EVALUATION DU DFG CUEN 2013 08/12/2013 Martin FLAMANT Service d Explorations Fonctionnelles, Hôpital Bichat, Paris INTRODUCTION FONCTIONNEMENT DEBIT CARDIAQUE 5L/min 80% 1 1 PROCESSUS INITIATEUR FILTRATION GLOMERULAIRE 20% DEBIT SANGUIN RENAL 1L/min DEBIT PLASMATIQUE 600ml/min Ultrafiltrat du plasma par transfert du système circulatoire vers la chambre urinaire 2 PROCESSUS MODIFICATEURS 1 20% 80% 2 REABSORPTION TUBULAIRE Transport d eau ou de solutés de la lumière tubulaire vers le capillaire péritubulaire SECRETION TUBULAIRE Transport de solutés du capillaire péritubulaire vers le tubule rénal DEBIT FILTRATION GLOMERULAIRE DFG = DPR x FF = 600 x 20% = 120 ml/min = 180 L/24H 2 99% 1% Diurèse = 1 à 2 l/24h DFG 1 est le meilleur marqueur de fonction rénale globale 1

INTERET DE L EVALUATION DU DFG - Normal: 90-120 ml/min/1.73 m² - Diminue avec l âge - Diminue de manière continue avec la baisse des fonctions du rein - Discrétisation en stades RISKS ASSOCIATED WITH CKD Metabolic complications Cardiovascular events Moranne O. JASN 2002 Van der Velde M. KI 2011 DIAGNOSTIC DE LA MRC CKD FOLLOW-UP Monitoring of CKD progression Monitoring of CKD complications DRUG DOSE ADAPTATION KDIGO INITIATION OF RENAL REPLACEMENT THERAPY Cooper NEJM 2010 MESURE DU DFG CLAIRANCE URINAIRE OUTILS Renal clearance of substances with specific behaviour reflects GFR (Smith The Kidney 1951) SUBSTANCE A 1/ Filtration glomérulaire libre. faible PM. non lié aux protéines 2/ Pas de sécrétion ni réabsorption tubulaire Charge filtrée Charge excrétée. Charge excrétée dans l urine (U A. V) = Charge filtrée (P A. DFG). U A. V P A = DFG Clairance rénale (A) = DFG Même si il existe une clairance extra-rénale 2

MESURE DU DFG CLAIRANCE PLASMATIQUE Infusion bolus Catabolism Extra-cellular distribution Extra-renal elimination Renal Clearance UV/P = DFG Plasma clearance = Renal Clearance + Extra renal clearance (liver, gut, ) + Catabolism CLAIRANCE PLASMATIQUE - MODELISATION TWO-COMPARTMENT MODEL 3

CLAIRANCE PLASMATIQUE EN PRATIQUE - MODELISATION Yo Plasma clearance Q Dose injectée β Pente rénale = - Q. β. e (Yo) Underestimation of the AUC = Overestimation of the GFR Modèles correctifs (Bröchner - Mortensen ) Α. plasma Cl Β. (plasma Cl)² DFG CLAIRANCE PLASMATIQUE EN PRATIQUE vs CLAIRANCE URINAIRE CLAIRANCE URINAIRE AVANTAGES. Méthode la plus directe. Indépendant d une éventuelle clairance extra-rénale. Pas de nécessité de connaitre la dose injectée LIMITES Risque d imprécision lié au recueil urinaire en particulier si Incontinence Trouble de la vidange Débits urinaires faibles CLAIRANCE PLASMATIQUE. Simplicité de mise en œuvre. Méthode indirecte. Imprécis si clairance extra-rénale. Imprécis en cas de troisième secteur, d oedèmes ou de DFG très bas (temps tardifs) DEUX C EST MIEUX QU UNE 4

GOLD STANDARD - INULINE Renal clearance of inulin in a healthy subject (Smith et al. J Clin. Invest. 1938; 17: 263) Polymère de fructose 5KD Non chargé Comportement rénal idéal démontré expérimentalement Premier marqueur idéal décrit Dosage multi-étapes important CV intra assay Interférences de dosage Long temps d équilibration non utilisable en clairance plasmatique (pas de recours en cas de recueils urinaires incorrects) CV global = 11.3% (Levey JASN 2009) GOLD STANDARD HISTORIQUE > TECHNIQUE AUTRES MARQUEURS - RADIOPHARMACEUTIQUES Avantages Limites Haute présision de mesure Exposition radioactive I125-Iothalamate (MW 637 Da) 99mTc-DTPA (MW 393Da) 51Cr-EDTA (MW 292Da) Liaison protéines <3% 3 to 13% <0.5% Clairance extrarénale Comportement tubulaire Autres avantages 6 to 10 ml/min Faible Faible sécrétion sécrétion ideal Forme froide disponible Comptage externe couplé possible Longue demi-vie Autres limitations CI allergie à l iode Risque de dissociation Disponibilité 5

AUTRES MARQUEURS - PRODUITS DE CONTRASTE IODES Iohexol STRENGTHS - Non radioactive tracer - Accurate measurement (HPLC) LIMITATIONS - Least studied marker (Renal handling?) - Need for late sampling (Plasma Clearance) - Iodine allergy MARQUEURS ENDOGENES - CREATININE. Produit du catabolisme musculaire de la créatine. PM <5KDa = Librement filtrée. Non réabsorbée. Sécrétion modérée mais non négligeable Alimentation Adapté de The American Journal of Clinical Nutrition Heymsfield 1983 6

Clairance Créatinine = Méthode CLAIRANCE de mesure DE approchée LA CREATININE. Produit du catabolisme musculaire de la créatine. PM <5KDa = Librement filtrée. Non réabsorbée. Sécretion modérée mais non négligeable 1 - Production créatinine 1 A l état stable 1 = 2 = 3 2 - Filtration créatinine PCreat. DFG 3 - Excrétion créatinine U Creat. V 3 PCreat 2 Clairance créatinine = 2 3. U Creat. V P Creat DFG La créatinine est la molécule endogène dont la clairance rénale est la plus proche du DFG Pas de clairance plasamtique possible (à l équilibre) Clairance Créatinine : Limite = Sécrétion tubulaire rénale de créatinine 1 A l état stable 1= 3 2 < 3 Cimetidine TMT/SMX PCreat 3 2 Cl Créatinine = U. V Filtré + P U. V Secrété P > DFG. Surestimation du DFG. En rapport avec une sécrétion tubulaire. La quantité sécrétée (UVs) augmente avec la baisse du DFG. La part relative de clairance attribuable à la sécrétion augmente avec la baisse du DFG peut atteindre 100% aux stades 5 (Clairance créatinine = 2 x DFG). La part absolue de clairance de créatinine attribuable à la sécrétion augmente avec le DFG (chez les sujets hyperfiltrants, ClCreat DFG souvent supérieur à 50ml/min!!!) 7

Homéostasie de la créatinine par autolimitation c'est la variation de la concentration plasmatique de la substance qui permet d'adapter les sorties aux entrées (la concentration n est pas régulée et détermine l'excrétion) Autres substances : acide urique, B2 microglobuline, médicaments Clairance créatinine = U Creat. V DFG 3 = 1 P Creat A l état d équilibre, l excrétion urinaire de créatinine pour un individu est une constante correspond à la production musculaire de Créatinine Clairance créatinine = α P Creat 160 DFG (ml/min/1.73m²) 140 120 100 80 60 40 Relation hyperbole inverse DFG = Clairance créatinine = f(1/x) A deux facteurs près 20 0 0 200 400 600 800 Creatininémie (µm) Sécrétion Facteur α 2 individus - même DFG - même production de créatinine (UV) - Créatininémie inversement proportionnelle à la sécrétion 8

Clairance créatinine = U Creat. V DFG 3 = 1 P Creat A l état d équilibre, l excrétion urinaire de créatinine pour un individu est une constante correspond à la production musculaire de Créatinine Clairance créatinine = α P Creat 160 DFG (ml/min/1.73m²) 140 120 100 80 60 40 20 0 0 200 400 600 800 Creatininémie (µm) Relation hyperbole inverse DFG = Clairance créatinine = f(1/x) On peut obtenir une estimation de la clairance de la créatinine à partir de la seule CreatP si on arrive à estimer α (Cte) Formule de Cockcroft (1976) C&G = Estimation Clairance créatinine = (140-Age) * Poids 0.815 (M) 0.96 (F) x 1 P Creat DOSAGE DE CREATININE METHODES Spectro Masse Gold Standard (Sensible/ Spécifique) Coûteux Ultrafiltration Colorimétrique (Picrate) Utilisation courante Faible coût Problème spécificité Enzymatique Spécifique Coût intermédiaire en baisse Utilisation de plus en plus large pédiatrie +++ HPLC Coûteux (Sensible/ Spécifique) Non utilisé Méthode standard Interférence chromogènes Méthode cinétique Utilisation courante Moindre interférence chromogènes Compensé Roche Non compensée Beckman 9

DOSAGE DE CREATININE METHPODES / ESTIMATEURS Stevens and Lecvey - Clinical pharmacology & Therapeutics 2009 DOSAGE DE CREATININE STANDARDISATION IDMS Pour un même échantillon et une même technique de dosage, l automate utilisé peut rendre compte d une différence d estimation de 5 à 10ml/min. Standardisation du dosage 10

Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) Non standardisé IDMS Coresh et al. J Am Soc Nephrol 2003 RECOMMANDATIONS HAS 2011 Recommandations HAS Quelle méthode de dosage utiliser pour doser la créatininémie? Seules les techniques de dosage de créatinine traçables à l IDMS doivent être utilisées Les performances analytiques des méthodes enzymatiques sont supérieures à celles des méthodes de Jaffé pour les valeurs basses et normales (L équation CKD-EPI a été établie sur la base des mesures effectuées au moyen de techniques enzymatiques) pour des raisons pratiques, l HAS recommande les techniques enzymatiques dans toutes les situations cliniques. 11

FORMULES D ESTIMATION Cockcroft Référence Population Résultat Clairance Creat Hommes>Femmes n=200 ml/min Facteurs Sexe Age Poids Méthode Creat Jaffe Standardisation IDMS Non egfr = 1. Creat P (140-Age) x Poids 0.814(H ) 0.96 (F) FORMULES D ESTIMATION DERIVEES DE LA CREATININE PLASMATIQUE CG Cockcroft & Gault, Nephron 1976 MDRD Levey Annals1999 Levey 2001(4vMDRD) Levey Annals 2006 (IDMS) Référence Clairance Creat DFG (Iothalamate) Population Hommes>Femmes n=200 MRC n=2000 Résultat ml/min ml/min/1.73m² Facteurs Sexe - Age - Poids Sexe - Age - Ethnie Méthode Creat Jaffe Jaffe cinétique Standardisation IDMS Non Non / Oui Recommandations NKF - KDOQI 2002 egfr = A x 1. 1,15 Creat P 4 x Age 0.203 x 0,742 (femme) x 1.21 (noirs) A=186 si non standardisé IDMS; A=175 si standardisé IDMS 12

Performances et limites de CG et MDRD Pour la population entière, biais faible pour CG et MDRD < 2 ml/mn/1.73m ² Adapté de Froissart M. JASN 2005 Performances globales MDRD > CG Données personnelles Hétérogénéité des performances en sous-population Age BMI CG Biais positif < 65 ans Biais négatif > 65 ans Froissart M. JASN 2005 13

CG Cockcroft & Gault, Nephron 1976 MDRD Levey Annals1999 Levey 2001(4vMDRD) Levey Annals 2006 (IDMS) CKD-EPI Levey Annals 2009 Stevens Kidney Int 2011 Référence Clairance Creat DFG (Iothalamate) DFG (multi) Population Hommes>Femmes n=200 MRC n=2000 n=12150 (8250 + 3900) Résultat ml/min ml/min/1.73m² ml/min/1.73m² Facteurs Sexe - Age - Poids Sexe - Age - Ethnie Sexe - Age - Ethnie Méthode Creat Jaffe Jaffe cinétique Enzymatique Standardisation IDMS Non Non / Oui Oui Recommandations NKF - KDOQI 2002 KDIGO 2013 MODELISATION DIFFERENTE DE LA RELATION ENTRE CREAT P ET DFG Homme 60 ans Caucasien 300 250 CKD-EPI 4v-MDRD 200 DFG estimé 150 100 50 0 0 100 200 300 400 500 Creat P egfr = 141 x min(scr/κ, 1) α x max(scr/κ, 1 ) -1.209 x 0.993 Age x 1.018 [femme] x 1.159 [noirs] 14

Recommandations HAS 2011 - Meilleures performances de CKD-EPI aux valeurs normales ou élevées de DFG - Comparable à MDRD pour MRC stade 3/4/5 - Possiblement inférieur à MDRD chez les TR (Murata 2011, Nyman 2011, Masson 2013) Formule Avantages Inconvénients Cockcroft Plus performante que MDRD et CKD EPI pour BMI<17 Formule non évolutive (figée Créat Jaffé) Moins bonnes performances des formules en population globale en sous-population (TR, Obèse, IHC, > 65ans) Non directement normalisée à la SC MDRD Résultat d emblée normalisé à la SC Poids et Taille non requis, Rendu automatisé aisé par les labos Bonnes performances dans la population MRC Adaptée > 65 ans, Obèse, TR, IHC «Complexité» (relatif) Inadaptée BMI < 17 DFG normal Hyperfiltration Facteur ethnique de correction Afro-Americain? CKD-EPI Résultat d emblée normalisé à la SC Poids et Taille non requis, Rendu automatisé aisé par les labos Créatinine Enzymatique Adaptée > 65 ans, Obèse, TR, IHC Adaptée DFG élevés Meilleures performances globales sur l ensemble du spectre de DFG «Coût» «Complexité» (relatif) Inadaptée BMI < 17 Facteur ethnique de correction Afro-Americain? 15

RECOMMANDATIONS HAS 2011 Recommandations HAS Quelle équation utiliser pour estimer le DFG chez l adulte, CG, MDRD ou CKD-EPI? Pour le diagnostic précoce et le suivi de l IRC Le diagnostic repose sur l estimation du DFG par une équation validée CKD-EPI est l équation qui présente les meilleures performances (biais, précision, exactitude) quel que soit le niveau de la fonction rénale. Elle doit être utilisée préférentiellement. Le résultat doit être rendu en ml/min/1,73m²; il doit préciser la formule utilisée Aucune équation n est actuellement validée pour Patient âgés > 75 ans Poids extrêmes et variations de la masse musculaire Alimentation pauvre en protéines animales et patients dénutris le recours à la mesure du DFG par marqueur exogène peut être utile Difficultés pour adaptation posologie RCP mentionnent formule de CG RECOMMANDATIONS HAS 2011 Recommandations HAS Quelle équation utiliser pour estimer le DFG chez l adulte, CG, MDRD ou CKD-EPI? Pour le diagnostic précoce et le suivi de l IRC Le diagnostic repose sur l estimation du DFG par une équation validée CKD-EPI est l équation qui présente les meilleures performances (biais, précision, exactitude) quel que soit le niveau de la fonction rénale. Elle doit être utilisée préférentiellement. Le résultat doit être rendu en ml/min/1,73m²; il doit préciser la formule utilisée Aucune équation n est actuellement validée pour Patient âgés > 75 ans Poids extrêmes et variations de la masse musculaire Alimentation pauvre en protéines animales et patients dénutris le recours à la mesure du DFG par marqueur exogène peut être utile Difficultés pour adaptation posologie RCP mentionnent formule de CG + Quel facteur Ethnique pour l afro-européens? + Quelle place pour la cystatine C 16

FORMULES ESTIMATIONS SUJET AGE Recommandations HAS 65-70 70-75 75-80 80-85 >85 Flamant AJKD 2012 Biais augmente linéairement au-delà de 65 ans Modélisation âge incorrect CG (Modélisation de la perte masse musculaire avec l age excessive) Biais moyen MDRD et CKD-EPI correct FORMULES ESTIMATIONS SUJET AGE Recommandations HAS BIS1 = 3736 x Creatinine 0.87 x age 0.95 x 0.82 (if female). BIS2 = 767 x Cystatine C 0.61 x Creatinine 0.40. Age 0.57 x 0.87 (if female) 17

VALIDATION EXTERNE - BIS1 Recommandations HAS BIAIS AW30 BIAIS AW30 Données personnelles FACTEURS AFRO-AMERICAINS CHEZ LES AFRO-EUROPEENS Facteurs AA (1.21 MDRD et 1.159 CKDEPI excessifs) Flamant AJKD 2013 egfr=99 x Creat -1.043 x 0.996 Age x 0,770 (if female) x 1,077 (if AE) 18

PLACE DE LA CYSTATINE C EVOLUTIONS RECENTES Intérêt théorique Protéine non glycosylée Inhibiteur de protéases PM: 13 250 Da Filtration glomérulaire libre Production cellulaire à taux constant Indépendant de la masse musculaire, Très faiblement dépendant du sexe, de l âge (3 mois- 70 ans) Non secrété par le tubule Réabsorbé par le tubule et totalement dégradé Clairance rénale <> DFG Taux plasmatique = α/dfg (et α proche de 1) Formules Dosage standardisé 133 x (Scyst/0,8)-0.499 x 0.996age [x0.932 if female] Limites Coût plus élevé surtout si utilisé avec la créatinine Comparaison des formules d estimation du DFG à partir de la créatinine seule (CKD-EPI) de la cystatine C seule (CKDEPI Cys) de la cystatine C et de la créatinine (CKD-EPImix) Large population de 5352 patients, pas de transplanté Inker. NEJM 2012 DFGe Cystatine C seule Est moins performante que CKDEPI AW30 entre 60 et 85% vs 75 et 88% pour DFG < 60ml/min/1.73m² DFGe Cystatine C + Créatinine Biais idem aux autres équations Amélioration de la précision et classification AW15 entre 75 et 90% pour DFG < 60ml/min/1.73m² Taux plasmatique = α/dfg αplus variable que «prévu» Cystatine C = Evolution > Révolution Intérêt dans des sous-populations probablement 19

Quand faut-il privilégier CONCLUSION une mesure du DFG? POPULATION GLOBALE PATIENTS BESOINS CONDUITE PRATIQUE - CONFRONTATION 1- PRECISION IMPORTANTE ATTENDUE Éligibilité au don de rein Décision de double transplantation Rein-Foie Diagnostic MRC suspendu à la valeur de DFG Recherche / 2- PRECISION INTERMEDIAIRE ATTENDUE PERFORMANCE ESTIMATEURS INDIVIDUELLEMENT (en aveugle) 3- ESTIMATEURS ATTENDUS IMPRECIS BMI extrêmes Amputation Maladie neuro-musculaire Cirrhose hépatique Hypertrophie musculaire 4- PAS DE FACTEUR D IMPRECISION Production musculaire de créatinine probablement proche de celle des congénères de même sexe Savoir poser l indication d une mesure du DFG par clairance de traceur exogène 20