Tumeur maligne ovarienne germinale

Tumeur maligne ovarienne germinale Auteur : Auteur : Docteur Isabelle Ray-Coquard 1 Date de création : mai 2002 Mise à jour : mars 2004 Editeur scientifique : Professeur Thierry Philip 1 Département de médecine carcinologique, Centre Léon Bérard, 28 Rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 8, France. ray@lyon.fnclcc.fr Résumé Mots-clés Définition Fréquence Méthodes diagnostiques Evolution de la maladie Prise en charge Etiologie Références Résumé Les tumeurs germinales de l'ovaire représentent 15 à 20% de toutes les tumeurs ovariennes. Ce sont des néoplasmes à croissance rapide qui se développent à partir des cellules germinales primordiales issues de la gonade embryonnaire. Les tumeurs germinales malignes représentent 5% des tumeurs de l'ovaire. Leur incidence annuelle en France est de 0.5 pour 100 000 femmes. Le diagnostic, suspecté à l'examen clinique, repose sur la mise en évidence par l'échographie pelvienne ou endo-vaginale d'une volumineuse masse ovarienne responsable de pesanteur pelvienne. Il n'est établi qu'au cours du geste chirurgical initial (laparotomie). Le dosage des marqueurs tumoraux hcg, LDH et alphafp présente aussi un intérêt pour le diagnostic, le pronostic et le suivi de l'évolution de la maladie. La chirurgie est le premier acte thérapeutique ; elle consiste en l'exérèse des masses tumorales et doit tenter de préserver la fonction reproductrice. Les tumeurs germinales malignes présentent, au sein des cancers non hématologiques, la singularité de pouvoir guérir grâce à la chimiothérapie cytotoxique, et l'introduction du cisplatine dans les protocoles thérapeutiques a constitué un progrès décisif. Les tumeurs malignes ovariennes germinales sont liées à l'existence d'une caractéristique cytogénétique commune à toutes les tumeurs germinales ovariennes, testiculaires ou extragonadiques de l'adulte et de l'enfant : la présence d'un isochromosome du bras court du chromosome 12 [i(12p)], qui n'est retrouvé dans aucun autre type de cancer. Mots-clés Tumeurs germinales de l'ovaire, gonade embryonnaire, hormone chorionique gonadotrophine (hcg), lactodéshydrogenase (LDH), alpha-foetoprotéine (αfp), isochromosome 12 [i(12p) Définition Les tumeurs germinales de l ovaire représentent 15 à 20% de toutes les tumeurs ovariennes. Ce sont des néoplasmes à croissance rapide qui se développent à partir des cellules germinales primordiales issues de la gonade embryonnaire et qui peuvent atteindre des dimensions importantes en peu de temps. Environ 95% des tumeurs germinales sont représentées par des tératomes kystiques bénins et posent peu de problèmes diagnostiques. Les 5% restants constituent les tumeurs germinales malignes et sont à l origine des principales difficultés diagnostiques rencontrées, particulièrement les tumeurs associant plusieurs groupes histologiques. On distingue deux groupes histologiques : les dysgerminomes (45%) (équivalents des séminomes testiculaires) et les tumeurs non dysgerminomateuses (non séminomateuses). http://wwworpha.net/data/patho/fr/fr-ovari.pdf 1

Ces dernières regroupent : - les tumeurs vitellines ou tumeurs du sinus endodermique (20%) ; -les tératomes (20%) classés en trois grades selon l extension du contingent neuroectodermique immature (la tendance actuelle serait de regrouper les grades II et III) ; - les rares carcinomes embryonnaires purs (<5%) ; - les choriocarcinomes purs ; - les tumeurs composites (10%) (composées de tératome mature et immature et/ou de tumeur vitelline, de carcinome embryonnaire associés à une composante majoritairement dysgerminomateuse) (Scully, 1979). Fréquence Les tumeurs germinales malignes représentent 5% des tumeurs de l ovaire. Leur incidence annuelle en France est de 0.5 pour 100 000 femmes, et on peut estimer le nombre de nouveaux cas à une centaine par an (Williams et Gershenson, 1993). Méthodes diagnostiques Le diagnostic, suspecté à l examen clinique, repose sur la mise en évidence par échographie pelvienne ou endo-vaginale d une volumineuse masse ovarienne responsable de pesanteur pelvienne. Pour certains sous-types histologiques, notamment le carcinome embryonnaire, des signes de puberté précoces sont parfois le motif de consultation. Mais c est le geste chirurgical initial (la laparotomie) qui permet d établir le diagnostic. Ce dernier peut également être posé grâce au dosage des marqueurs tumoraux suivants (cf Tableau 1) : L hormone chorionique gonadotrophine (hcg) est une glycoprotéine d un poids moléculaire de 33 kda, d une demi-vie de 3 jours, et de dosage radioimmunologique. Elle est sécrétée par le choriocarcinome, qu il soit pur ou composante d une tumeur mixte, et par des cellules syncytiotrophoblastiques isolées. Il est possible d observer une élévation modérée de l hcg dans un dysgerminome pur. L hcg est constituée de deux sous-unités : une sous-unité alpha, commune avec les hormones hypophysaires, et une sousunité bêta spécifique qui lui est spécifique. L alpha-foetoprotéine (αfp) est une glycoprotéine d un poids moléculaire de 130 kda, d une demi-vie de 7 jours, et de dosage radioimmunologique. Elle est sécrétée par les tumeurs vitellines et par certains carcinomes embryonnaires. Son taux est souvent élevé dans les tumeurs mixtes et n est jamais augmenté dans les dysgerminomes purs. L enzyme lactodéshydrogenase (LDH). Son dosage présente un intérêt notamment pour les dysgerminomes où son taux est très souvent augmenté (Sheiko et Hart, 1982). Tableau 1: Marqueurs tumoraux des tumeurs malignes ovariennes germinales Type de tumeur afp hcg LDH dysgerminome - +/- + Tumeur du sinus endodermique + - +/- Teratome immature +/- - +/- Carcinome embryonnaire +/- + +/- Choriocarcinome - + +/- Tumeur composite +/- +/- +/- En cas de suspicion de tumeur ovarienne germinale, ces marqueurs doivent être dosés systématiquement avant l intervention, et même avant toute chirurgie de la masse pelvienne chez la femme jeune. Evolution de la maladie Le dosage des marqueurs tumoraux hcg, LDH et αfp présente aussi un intérêt pour le pronostic et le suivi de l évolution de la maladie. Même si leur valeur pronostique n est pas clairement établie, l augmentation de leur taux signifie la rechute tumorale. Bien que la spécificité de ces marqueurs soit très élevée, leur sensibilité n est pas absolue car il existe des évolutions cliniques en l absence d augmentation des marqueurs tumoraux (Bidart et al., 1992; Droz et al., 1992). L âge des patientes (au-delà de 22 ans) est aussi décrit comme facteur pronostique à prendre en compte (Mayordomo et al., 1994). D autres marqueurs tumoraux ont été évalués (CA 125, CA 19-9, NSE, Angiotensine, MCSF) (Kawai et al., 1991). Cependant leur dosage n a été effectué que sur un nombre réduit de patientes, ce qui ne permet pas jusqu à présent de définir leur intérêt hors essai thérapeutique (Suzuki et al., 1998). Plusieurs études ont tenté d identifier les facteurs pronostiques capables d établir le risque métastatique. Ainsi la taille de la tumeur (supérieure à 10 cm), le type histologique (sinus endodermique, choriocarcinome) et le grade histologique élevé (pour les tératomes immatures) (Kurman et Norris, 1976b; Norris et al., 1976), sont des facteurs pronostiques fréquemment décrits. Un résidu tumoral après chirurgie paraît être un facteur pronostic http://wwworpha.net/data/patho/fr/fr-ovari.pdf 2

déterminant (Slayton, 1984; Williams et al., 1989). Prise en charge Le traitement des tumeurs rares de l ovaire est actuellement établi comme suit : La chirurgie est calquée sur celle des adénocarcinomes ovariens, avec une différence majeure : la conservation de la fonction génitale chez les femmes en âge de procréer (cas habituel dans ce type de tumeur); La chimiothérapie basée sur les données de la littérature est identique à celle des tumeurs germinales testiculaires; La chirurgie, la chimiothérapie et une éventuelle chirurgie des lésions résiduelles sont fortement intriquées. Prise en charge chirurgicale Le geste chirurgical initial est primordial dans les tumeurs rares ovariennes puisqu il permet le diagnostic, le bilan d extension de la maladie et le premier acte thérapeutique. Bien que beaucoup de patientes aient subi une intervention chirurgicale initiale comportant une exérèse maximale des masses tumorales (hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale, omentectomie, exploration abdominale complète et curage ganglionnaire), un certain nombre ont bénéficié d une chirurgie conservatrice (conservant l ovaire controlatéral et l utérus) associée à une exploration abdominale complète (Culine et al., 1997a). Une chirurgie exploratrice après chimiothérapie n est pas indiquée : - Pour les dysgerminomes purs, même s il persiste des masses rétropéritonéales car souvent elles ne contiennent pas de cellules tumorales vivaces et peuvent continuer à régresser. - Pour les tumeurs du sinus endodermique et les choriocarcinomes, qui sécrètent des marqueurs tumoraux suffisamment fiables (respectivement αfp et βhcg). - Pour les patientes présentant un stade peu évolué et dont la chirurgie première a été complète. Une deuxième chirurgie est nécessaire : - Lorsque seules des biopsies ont été réalisées lors de la première chirurgie. L intervention chirurgicale permet alors l exérèse de l ovaire où était située la tumeur primitive. - Dans les carcinomes embryonnaires ou les tumeurs germinales mixtes non sécrétrices. Dans ces cas, l exérèse des lésions résiduelles après chimiothérapie est indispensable car ni l imagerie, ni les marqueurs tumoraux ne sont suffisamment fiables pour connaître la nature histologique du résidu (Gershenson, 1993 ; 1994). - Dans les tératomes. Certains composants tumoraux, spécialement les neuroectodermiques, peuvent, en perdant tout potentiel de malignité, évoluer vers la maturation. Ce tissu mature peut atteindre un volume important (growing teratoma) responsable de complications fonctionnelles (Gershenson et al., 1985; 1986; Williams et Gershenson, 1993 ; Geisler et al., 1994). Une simple surveillance après chirurgie n est classiquement admise que pour les dysgerminomes purs de stade I ou les tératomes immatures de stade I et de grade I, pour lesquels le risque de rechute est extrêmement faible (Norris et al., 1976; Thomas et al., 1987 ; Dark et al., 1997). En ce qui concerne les autres cas, notamment les patientes atteintes de carcinomes embryonnaires ou de tumeur vitelline, et celles présentant des tumeurs de stades II, III ou IV, le risque de rechute élevé conduit à proposer une chimiothérapie adjuvante après le geste chirurgical. Chimiothérapie Les tumeurs germinales malignes présentent, au sein des cancers non hématologiques, la singularité de pouvoir guérir grâce à la chimiothérapie cytotoxique. Trop rares pour permettre des études randomisées, ces tumeurs ont bénéficié des avancées thérapeutiques observées dans les tumeurs germinales du testicule. L introduction du cisplatine dans les protocoles thérapeutiques a constitué un progrès décisif, modifiant radicalement la survie des malades (Einhorn, 1981). Les études publiées portent essentiellement sur l association PVB (cisplatine, vinblastine et bléomycine). Depuis 1987, la vinblastine a été remplacée par l étoposide, le protocole BEP (bléomycine, étoposide et cisplatine) ayant été démontré aussi efficace et moins toxique que le protocole PVB dans les tumeurs testiculaires (Williams et al., 1987). La chimiothérapie doit être adaptée au type histologique ainsi qu au stade de la tumeur (Culine et al., 1997b). Du fait de la croissance tumorale rapide, elle doit prendre place rapidement après la chirurgie (une semaine à 10 jours) (Herrin et Thigpen, 1999). Les toxicités aiguës observées, en particulier hématologiques, sont identiques à celles rencontrées au cours de la chimiothérapie des tumeurs germinales du testicule (Einhorn, 1990). Traitement des rechutes On observe que 69% des patientes traitées par un protocole comportant du cisplatine, et étant dans une situation de rechute après traitement http://wwworpha.net/data/patho/fr/fr-ovari.pdf 3

initial par chirurgie et/ou radiothérapie, bénéficient d une rémission complète à long terme (Williams et al., 1989). Dans le cas des traitement de rattrapage après échec de chimiothérapie, les indications de chirurgie à la rechute restent sujettes à discussion et les résultats des chimiothérapies de seconde ligne sont difficiles à analyser. En cas de traitement des rechutes, la sensibilité des patients au platine apparaît, depuis récemment, comme une donnée importante. En effet, les patientes rechutant plus de 6 semaines après la fin du traitement par cisplatine sont définies comme sensibles au platine, alors que les patientes progressant moins de 6 semaines après la fin de la chimiothérapie sont considérées résistantes (Loehrer et al., 1988; Motzer et al., 1991; Gershenson, 1993). Etiologie Les tumeurs malignes ovariennes germinales sont liées à l existence d une caractéristique cytogénétique commune à toutes les tumeurs germinales ovariennes, testiculaires ou extragonadiques de l adulte et de l enfant : la présence d un isochromosome du bras court du chromosome 12 [i(12p)], qui n est retrouvé dans aucun autre type de cancer (Kurman et Norris, 1976a). Références Bidart JM, Troalen F, Lazar V, Berger P, Marcillac I, Lhomme C, Droz JP, Bellet D (1992) Monoclonal antibodies to the free beta-subunit of human chorionic gonadotropin define three distinct antigenic domains and distinguish between intact and nicked molecules. Endocrinology 131: 1832-1840 Culine S, Lhomme C, Droz JP (1997b) Medical treatment of ovarian malignant germ cell tumors in the adult. Bull Cancer 84: 919-921 Culine S, Lhomme C, Kattan J, Michel G, Duvillard P, Droz JP (1997a) Cisplatin-based chemotherapy in the management of germ cell tumors of the ovary: The Institut Gustave Roussy Experience. Gynecol Oncol 64: 160-165 Dark GG, Bower M, Newlands ES, Paradinas F, Rustin GJ (1997) Surveillance policy for stage I ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 15: 620-624 Droz JP, Pico JL, Ghosn M, Kramar A, Rey A, Ostronoff M, Baume D (1992) A phase II trial of early intensive chemotherapy with autologous bone marrow transplantation in the treatment of poor prognosis non seminomatous germ cell tumors. Bull Cancer 79: 497-507 Einhorn LH (1981) Testicular cancer as a model for a curable neoplasm : the Richard and Hinda Rosenthal Foundation Award lecture. Cancer Res 41: 3275-3280 Einhorn LH (1990) Testicular cancer : a new and improved model. J Clin Oncol 8: 1777-1781 Geisler JP, Goulet R, Foster RS, Sutton GP (1994) Growing teratoma syndrome after chemotherapy for germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol 84: 719-721 Gershenson DM (1993) Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 71: 1581-1590 Gershenson DM (1994) The obsolescence of second-look laparotomy in the management of malignant ovarian germ cell tumors [editorial; comment]. Gynecol Oncol 52: 283-285 Gershenson DM, Copeland LJ, del Junco G, Edwards CL, Wharton JT, Rutledge FN (1986) Second-look laparotomy in the management of malignant germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol 67: 789-793 Gershenson DM, Copeland LJ, Kavanagh JJ, Cangir A, del Junco G, Saul PB, Stringer CA, Freedman RS, Edwards CL, Wharton JT (1985) Treatment of malignant nondysgerminomatous germ cell tumors of the ovary with vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide. Cancer 56: 2756-2761 Herrin VE and Thigpen JT (1999) Germ cell tumors of the ovary. In textbook of uncommon cancer, Raghavan D, Brecher M, Johnson B, Meropol NJ, Thigpen J.T. (eds) pp 671-680. John Wiley & sons: New York Kawai M, Kano T, Furuhashi Y, Iwata M, Nakashima N, Imai N, Kuzuya K, Hayashi H, Ohta M, Arii Y (1991) Immature teratoma of the ovary. Gynecol Oncol 40: 133-137 Kurman RJ and Norris HJ (1976a) Embryonal carcinoma of the ovary: a clinicopathologic entity distinct from endodermal sinus tumor resembling embryonal carcinoma of the adult testis. Cancer 38: 2420-2433 Kurman RJ and Norris HJ (1976b) Endodermal sinus tumor of the ovary: a clinical and pathologic analysis of 71 cases. Cancer 38: 2404-2419 Loehrer PJ, Lauer R, Roth BJ, Williams SD, Kalasinski LA, Einhorn LH (1988) Salvage therapy in reccurent germ cell cancer : ifosfamide and cisplatin plus either vinblastine or etoposide. Ann Intern Med 109: 540-546 Mayordomo JI, Paz-Ares L, Rivera F, Lopez- Brea M, Lopez ME, Mendiola C, Diaz-Puente MT, Lianes P, Garcia-Prats MD, Cortes-Funes H (1994) Ovarian and extragonadal malignant germ-cell tumors in females: a single-institution experience with 43 patients. Ann Oncol 5: 225-231 Motzer RJ, Geller NL, Tan CC, Herr H, Morse M, Fair W, Sheinfeld J, Sogani P, Russo P, Bosl GJ (1991) Salvage chemotherapy for patients with germ cell tumors. The Memorial Sloan- http://wwworpha.net/data/patho/fr/fr-ovari.pdf 4

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