Indications thérapeutiques nouvelles dans l infection par le VIH Pr Willy Rozenbaum Hopital Saint Louis
Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV VIH particule virale mature adhésion fusion Récepteur CD4 membrane cellulaire bourgeonnement Inhibiteurs de la fusion Co-récepteurs pénétration Action de la protéase assemblage cytoplasme Inhibiteurs de la transcription inverse NRTI, NNRTI Inhibiteurs de la fusion Inhibiteurs de la fusion traduction avec 1 ou 2 LTR complexe de pré-intégration ADN viral linéaire non intégré ADN viraux circulaires ARNm non épissé protéines de régulation ADN proviral intégré transcription ARNm multi-épissé noyau 4 D après Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) : 1614-22
Liste des antirétroviraux troviraux disponibles (2006) INRTI Zidovudine (AZT) (Retrovir ) Didanosine (ddi( ddi) (Videx ) Zalcitabine (ddc) (Hivid ) INNRTI Nevirapine (Viramune ) Efavirenz (Sustiva ) Delavirdine (Rescriptor ) IP Indinavir (Crixivan ) Ritonavir (Norvir ) Nelfinavir (Viracept ) Stavudine (d4t) (Zerit ) Lamivudine (3TC) (Epivir ) Abacavir (Ziagen ) Tenofovir (Viread ) Saquinavir (Invirase ) (Fortovase ) Amprenavir (Agenerase )(Telzir) Lopinavir + RTV (Kaletra ) Atazanavir (Reyataz ) Tipranavir
Optimal Time to Start HAART PISCIS cohort is an ongoing, multicenter study of adult HIV+ pts from 10 hospitals in Spain Analysis of 2,035 ARV-na naïve pts (75.4% men, median age: 35.6 yrs) AIDS-free Initiated HAART from Jan, 1998 to June, 2004 Median F/U 34.3 months Hazard ratios (HR) for progression to AIDS: CD4<200 cells/mm 3 (3.79 vs CD4>350 cells/mm 3 strata) HIV-RNA>100,000 copies/ml (HR: 1.84 vs <100,000 c/ml) HCV+ (HR: 2.39 vs HCV-) Started HAART between 2001-June2004 (HR: 0.55 vs starting earlier) After accounting for leadtime,, higher risk of progression to AIDS among patients who deferred treatment to CD4<200 cells/mm 3 (HR: 2.97 vs. starting at 200-350 cells/mm 3 ; 95%CI: 1.91-4.63), and those that started with 200-350 cells/mm 3 (HR: 1.85 vs. starting at >350 cells/mm 3 ; 95% CI: 1.03-3.33) 3.33) Jaen A, et al. 46th ICAAC, San Francisco, CA, Sept. 27-30, 2006; Abst. H-1059.
Prise en charge médicale m des personnes infectées es par le VIH Rapport 2006 Traitement antirétroviral troviral (1) Quand débuter d un traitement antirétroviral troviral? Situation Patients symptomatiques (Stades C et B avec symptômes marqués) Patients asymptomatiques avec CD4 < 200/mm 3 Patients asymptomatiques avec CD4 < 350/mm 3 Patients asymptomatiques avec CD4 > 350/mm 3 Recommandation Initiation le plus rapidement possible, en tenant compte du traitement de l infection l opportuniste et des interactions médicamenteuses éventuelles Initiation sans délaid Initiation, sauf si arguments individuels pour différer Initiation habituellement non recommandée, e, envisageable dans certaines circonstances (CV > 100 000 c/ml ) L'instauration d'un traitement ARV doit toujours être préparée Travail multidisciplinaire pour optimiser l adhésion au traitement et aux soins Recommandations du groupe d experts, Yéni P et al. Flammarion 2006
Prise en charge médicale m des personnes infectées es par le VIH Rapport 2006 Traitement initial : associations à utiliser préférentiellement Trithérapie rapie avec IP/r (choisir un médicament m dans chaque colonne) Abacavir Ténofovir Zidovudine Trithérapie rapie avec INNTI (choisir un médicament m dans chaque colonne) Abacavir Didanosine Ténofovir Zidovudine Lamivudine Emtricitabine Emtricitabine Lamivudine Fosamprenavir/r Lopinavir/r Saquinavir/r Efavirenz Commentaires ABC/3TC : Kivexa TDF/FTC : Truvada ZDV/3TC : Combivir fapv/r : 700/100 mg x 2/j. LPV/r : 400/100 mg x 2/j. 2 SQV/r : 1000/100 mg x 2/j2 /j. Si introduction conjointe ABC et EFV : risque de difficulté d identifier le médicament m responsable en cas d éd éruption cutanée e ou de HSR Recommandations du groupe d experts, Yéni P et al. Flammarion 2006
Prise en charge médicale m des personnes infectées es par le VIH Rapport 2006 Traitement initial : autres associations possibles 173 Trithérapie rapie avec IP/r (choisir un médicament m dans chaque colonne) Abacavir Ténofovir Zidovudine Trithérapie rapie avec INNTI (choisir un médicament m dans chaque colonne) Didanosine Ténofovir Zidovudine Trithérapie rapie d INTId Zidovudine Emtricitabine Lamivudine Emtricitabine Lamivudine Lamivudine Atazanavir/r Indinavir/r Névirapine Abacavir Commentaires ATV/r : 300/100 mg x 1/j. IDV/r : 400/100 mg x 2/j. Trizivir : uniquement si CI à IP et INNTI et CV < 100 000 c/ml Avantage : simplicité de prise Recommandations du groupe d experts, Yéni P et al. Flammarion 2006
Prise en charge médicale m des personnes infectées es par le VIH Rapport 2006 Traitement initial : associations à ne pas utiliser Zidovudine + Stavudine + N* Stavudine + Didanosine + N* Stavudine + N* Ténofovir + Abacavir + Lamivudine Ténofovir + Didanosine + N* 2 INTI 1 INNTI + 1 IP Antagonisme Toxicité (cytopathie mitochondriale, lipoatrophie, acidose lactique). Association formellement contre-indiqu indiquée e chez la femme enceinte et chez les patients traités par ribavirine La stavudine est l'inti qui expose au risque de toxicité mitochondriale le plus élevé Défaut de puissance risque élevé de sélection de virus résistantsr Efficacité moindre, toxicité accrue, baisse des lymphocytes CD4 Puissance insuffisante Rapport bénéfice/risque b non favorable * Quelque soit ARV associé Recommandations du groupe d experts, Yéni P et al. Flammarion 2006
Prise en charge médicale des personnes infectées es par le VIH Rapport 2006 Objectifs du 1 er traitement ARV à M1 : réduction r CV > 1 log 10 c/ml à M3 : réduction r CV > 2 log 10 c/ml et/ou CV < 400 c/ml à M6 : CV < 50 c/ml, maintenue au-del delà atteindre et maintenir CD4 > 500/mm 3 Recommandations du groupe d experts, Yéni P et al. Flammarion 2006
Prise en charge médicale m des personnes infectées es par le VIH Rapport 2006 Gestion d un premier traitement efficace N'envisager un changement de traitement que si CV < 50 c/ml depuis au moins 6 mois ne pas changer pour un médicament m connu pour avoir entraîné un EI ou vis-à-vis duquel une résistance r est documentée Si souhait de simplification d'un traitement avec IP pour des raisons d observance et/ou de tolérance 2 INTIs + 1 INNTI : efficacité virologique + bénéfice b potentiel sur les lipides 3 INTIs : contre-indiqu indiquée e si ATCD d éd échec à un traitement comportant des INTIs.. Ne peut être envisagée e que si les bénéfices b escomptés > risque de moindre puissance antirétrovirale trovirale 1 INNTI + 1 IP/r : uniquement si EI imputable aux ARV en cours Traitements intermittents, avec interruptions de durée e fixe ou guidées par CD4 : non recommandés s (en dehors d essais d thérapeutiques) Recommandations du groupe d experts, Yéni P et al. Flammarion 2006
Prise en charge médicale m des personnes infectées es par le VIH Rapport 2006 Echec virologique Non-réponse : réduction r CV < 1 log 10 c/ml à M1 CV > 50 c/ml au delà de M6 après s l'initiation d'un traitement Réplication virale (CV > 500 c/ml) sous traitement Risque d'accumulation de mutations de résistance, r avec perte de chance d efficacitd efficacité du traitement ultérieur, et impact négatif n sur les CD4 Situation d éd échec virologique : analyse Observance? Tolérance? Interactions médicamenteuses m? Situation clinique, nombre de CD4, CV plasmatique? Test génotypique g sous traitement (tenir compte de l'historique thérapeutique et des génotypes antérieurs) ± Dosages pharmacologiques Discussion pluridisciplinaire Si situation de multi-échec avec options thérapeutiques limitées : avis d'une équipe expériment rimentée Recommandations du groupe d experts, Yéni P et al. Flammarion 2006
Prise en charge médicale m des personnes infectées es par le VIH Rapport 2006 Echec virologique : conduite à tenir selon le résultat r du génotypeg Absence de mutations évaluer et optimiser l observancel optimiser les doses d'arv en s aidant s des dosages pharmacologiques ou changer de médicament, m au sein de la même classe discuter une intensification thérapeutique, si CV < 5 000 c/ml Présence de mutations idéal = 3 molécules actives en association nécessité d associer au moins 2 nouveaux médicaments m actifs, dont idéalement l un appartenant à une classe thérapeutique non encore utilisée si multi-échec et/ou résistance r aux 3 principales classes : association optimale doit inclure enfuvirtide + IP/r actif si 1 médicament m actif disponible et CD4 < 200/mm 3 : optimiser le traitement en utilisant les médicaments m en cours ou déjàd utilisés, s, en augmentant les doses d'ip/r (dosages pharmacologiques) interruption de traitement non recommandée Recommandations du groupe d experts, Yéni P et al. Flammarion 2006
Prise en charge médicale m des personnes infectées es par le VIH Rapport 2006 Stratégies thérapeutiques face à un échec virologique Echec virologique et/ou résistance r à INTI(s) et INNTI Traitement(s) habituellement recommandé(s) 2 INTI (choisis sur génotype) g + IP/r INTI(s) et IP/r INTI(s) et INNTI et IP/r Choix préférentiels rentiels Alternative (surtout au delà du 2 ème échec) 2 INTI (choisis sur génotype) g + (ATV/r ou fapv/r ou LPV/r), selon génotypeg 2 INTI (choisis sur génotype) g + INNTI (à condition que les 2 INTI soient pleinement actifs) 2 INTI (choisis sur génotype) g + (fapv( fapv/r ou LPV/r) + INNTI (nécessit cessité de dosage pharmacologique) Enfuvirtide + IP/r ± INTI (selon génotypes g actuel et antérieurs et historique) Choix IP/r : IP/r actif au vu du génotype g ; TPV/r, surtout, ou DRV/r, si résistance r certaine ou possible aux autres IP/r Recommandations du groupe d experts, Yéni P et al. Flammarion 2006
Resist Studies Resist trials: Week 96 Results % with VL<50 copies/ml while on TPV/r Subset with first use of ENF in OBR 50 40 TPV/r CPI/r % < 400 c/ml 50 40 30 20 10 44.4% TPV/r CPI/r P<0.0001 14.4% % <50 c/ml 30 20 10 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Weeks % <50c/mL 0 50 40 30 20 10 0 55/124 14/97 % VL <400 copies/ml 34.7% TPV/r CPI/r P<0.0002 14.4% 43/124 14/97 % VL <50 copies/ml Piliero P, et al. 46th ICAAC, San Francisco, CA, Sept. 27-30, 2006; Abst. H-998. ViralEd
Essai POWER 1 et 2 : résultats à S48 du DRV/r 600/100 mg bid (1) Power 1 et 2 : critères d inclusion Echec virologique à un traitement comportant un IP Pré-exposition aux IP, INNTI, INTI 1 mutation majeure aux IP (IAS USA mars 2003*) ARN VIH > 1 000 c/ml Pré-choix par l investigateur de l IPC** et du TO (INTI + ENF) * Liste IAS Octobre 2004 utilisée pour l analyse IPC** choisie par l investigateur + TO DRV/r 400/100 mg qd + TO DRV/r 800/100 mg qd + TO DRV/r 400/100 mg bid + TO DRV/r 600/100 mg bid + TO ** IPC = IP comparateur Analyse intermédiaire (S24) : la dose de 600/100 mg bid de DRV/r était associée à la meilleure réponse virologique ; l analyse à S48 porte sur cette dose Lazzarin A., IAC 2006, Abs. TUAB0104
Réduction ARN VIH > 1 log 10 c/ml DRV/r IPC(s) Essai POWER 1 et 2 : résultats à S48 du DRV/r 600/100 mg bid (2) Critère de jugement principal : réduction CV > 1 log 10 c/ml % entre J0 et S48 (ITT-TLOVR) 100 80 60 40 20 70 %* (n = 92/131) 21 % (n = 26/124) DRV/r 600/100mg bid IPC(s) 61 %* (n = 67/110) 15 % (n = 18/120) 0 0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Semaines 131 124 131 124 131 124 130 124 120 121 *p < 0,001 versus IPC(s) 110** 120** 123 IPC = IP comparateur ** Les patients n ayant pas atteint S48 au moment de l analyse ont eu leurs données censurées à la date de leur dernière visite disponible Lazzarin A., IAC 2006, Abs. TUAB0104
Essai POWER 1 et 2 : résultats à S48 du DRV/r 600/100 mg bid (3) 70 60 6/9 CV < 50 c/ml (ITT-TLOVR) Résultats selon profil de résistance 39/70 DRV/r 600/100mg bid IPC(s) 124 50 20/45 24/55 % patients 40 30 20 3/16 5/30 11/76 10/29 10 0 < 1 mutation primaire IP* 2 mutations primaires IP * 4/74 3 mutations primaires IP * DRV FC < 10 0/24 DRV FC > 10-40 0/10 0/16 DRV FC > 40 FC = fold change de la CE 50 * Liste mutations primaires IP = IAS-USA guidelines 2004 (Johnson VA, Top HIV Med 2004; 12:119-24) Lazzarin A., IAC 2006, Abs. TUAB0104
Essai POWER 1 et 2 : résultats à S48 du DRV/r 600/100 mg bid (4) CV < 50 c/ml (ITT-TLOVR) Résultats selon les molécules actives associées 125 70 60 21/36 DRV/r 600/100mg bid IPC(s) 44/82 Patients (%) 50 40 30 20 10 0 4/35 ENF utilisé (naïfs) 2/13 1/15 ENF utilisé (non-naïfs) 27/61 7/70 ENF non utilisé 5/26 0/18 0 ARV actif dans TO 11/100 > 1 ARV actif dans TO TO = Traitement optimisé ; ENF = enfuvirtide L utilisation d ENF n était pas randomisée dans POWER 1 et 2 Lazzarin A., IAC 2006, Abs. TUAB0104
Power vs. Resist DRV/r or TPV/r vs cpi(s): HIV RNA <50 copies/ml at week 48 Hill A, et al. 46th ICAAC, San Francisco, CA, Sept. 27-30, 2006; Abst. H-1386. ViralEd
DRV/r or TPV/r vs cpi(s): Wk 48: <50 copies/ml by ENF use Power vs. Resist Hill A, et al. 46th ICAAC, San Francisco, CA, Sept. 27-30, 2006; Abst. H-1386. ViralEd
Inhibiteur d intégrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb (1) Essai international (hors Europe), phase IIb,, randomisé Patients naïfs d ARVd (CV > 5 000 c/ml, CD4 > 100/mm 3 ) Comparaison de 5 bras (8 patients par bras de MK-0518 ayant reçu u 10 jours de monothérapie préalable par MK-0518) 133 TDF/3TC + MK-0518 100 mg bid (n = 39) TDF/3TC + MK-0518 200 mg bid (n = 40) TDF/3TC + MK-0518 400 mg bid (n = 41) TDF/3TC + MK-0518 600 mg bid (n = 40) TDF/3TC + EFV (n = 41) % patients avec CV < 400 c/ml (NC = F) 100 80 60 40 20 0 0 2 4 8 12 16 24 % CV < 400 c/ml Semaines Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214
Inhibiteur d intégrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb (2) 134 100 Patients avec CV < 50 c/ml (%) 80 60 40 20 * * % CV < 50 c/ml 0 0 2 4 8 12 16 24 MK-0518 100 mg bid MK-0518 200 mg bid MK-0518 400 mg bid MK-0518 600 mg bid EFV Semaines * Différence significative (p < 0,001) à S4 et S8 entre chaque dose de MK-0518 et le bras EFV Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214
Inhibiteur d intégrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb (3) Evolution CD4/mm 3 250 200 150 100 50 0 Réponse immunologique 0 2 4 8 12 16 24 Semaines MK-0518 100 mg bid MK-0518 200 mg bid MK-0518 400 mg bid MK-0518 600 mg bid EFV Tolérance satisfaisante : effets indésirables modérés et pas plus fréquents qu avec EFV un seul arrêt pour augmentation ASAT/ALAT Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214
TMC125-C223: study design 48 weeks 24 weeks Primary analysis Active control* Screening TMC125 400mg bid + BR TMC125 800mg bid + BR *Active control: best available regimen from licensed agents BR: investigator selected NRTIs ± LPV/r ± ENF Documented NNRTI resistance and 3 primary PI mutations Partially blinded, US, randomization 1:2:2 (active control versus 400mg bid versus 800mg bid) VL >1,000 copies/ml The study protocol was reviewed and approved by the appropriate institutional ethics committee(s) and health authorities, and was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki BR = background regimen; LPV = lopinavir; ENF = enfuvirtide INTERNAL USE ONLY EXTERNAL USE OR DISTRIBUTION REQUIRES LOCAL REGULATORY APPROVAL Cohen et al, TUPE0061, IAC 2006
TMC125-C223 primary endpoint: change in VL at 48 weeks Mean change in log 10 VL (±SE) 0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 ITT analysis (non-completer = failure) Active control (n=40) 0.14 400mg bid (n=80) 0.88, p=0.018 1.01, p=0.002 800mg bid (n=79) 0 24 8 12 16 20 24 32 40 48 Time (weeks) No statistical difference between the TMC125 groups was observed EDTA samples and Roche Amplicor version 1.5 used for HIV RNA analyses p values versus active control; SE = standard error INTERNAL USE ONLY EXTERNAL USE OR DISTRIBUTION REQUIRES LOCAL REGULATORY APPROVAL Cohen et al, TUPE0061, IAC 2006
TMC125-C223: time to discontinuation Proportion remaining in study 1.00 0.75 0.50 0.25 800mg bid group 400mg bid group Active control group 0 Discontinuations Virologic failure AE Other 0 10 20 30 40 50 60 70 Time (weeks) Discontinuations by 48 weeks, n (%) INTERNAL USE ONLY EXTERNAL USE OR DISTRIBUTION REQUIRES LOCAL REGULATORY APPROVAL All TMC125 (n=159) 61 (38) 14 (9) 28 (18) 19 (12) Control (n=40) 39 (98) 31 (78) 2 (5) 6 (15) Cohen et al, TUPE0061, IAC 2006
TMC125-C223: change in CD4 count Mean change in CD4 count (±SE) (cells/mm 3 ) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ITT analysis (LOCF) 800mg bid (n=79) 400mg bid (n=80) Control (n=40) 61 cells/mm 3 58 cells/mm 3 13 cells/mm 3 0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 Time (weeks) LOCF = last observation carried forward INTERNAL USE ONLY EXTERNAL USE OR DISTRIBUTION REQUIRES LOCAL REGULATORY APPROVAL Cohen et al, TUPE0061, IAC 2006
TMC125-C223: baseline resistance genotype n=5 n=4 n=3 n=2 n=1 n=0* Patients (%) 100 80 60 40 20 0 6.3 10.1 21.5 27.8 24.1 10.1 NNRTI resistance-associated mutations 3.8 11.4 21.5 21.5 22.8 19.0 400mg bid 800mg bid Control Treatment group 7.5 7.5 27.5 35.0 17.5 5.0 Most frequent mutations: K103N, Y181C and G190A *All patients had at least one NNRTI mutation at screening or from prior genotyping Cohen et al, TUPE0061, IAC 2006 INTERNAL USE ONLY EXTERNAL USE OR DISTRIBUTION REQUIRES LOCAL REGULATORY APPROVAL
TMC125-C223: number of NNRTI mutations and virologic response at Week 48 Mean change in log 10 VL 0 0.5 1.0 1.5 TMC125 800mg bid n=79 1.01 Baseline NNRTI mutations Active in TMC125 800mg bid control 0* 1 2 3 n=40 n=14 n=19 n=16 n=30 0.14 0.54 0.9 1.38 1.67 2.0 Patients discontinuing the trial for any reason had their VL response imputed as no change from baseline (NC=F) *All patients had NNRTI mutations from prior genotyping INTERNAL USE ONLY EXTERNAL USE OR DISTRIBUTION REQUIRES LOCAL REGULATORY APPROVAL Cohen et al, TUPE0061, IAC 2006
Le risque cardiovasculaire est un élément majeur dans le choix du traitement antirétroviral Cohorte Aquitaine portant sur 3863 patients suivis entre 2000 et 2004 : 1186 hospitalisés pour motif médical au moins une fois = 1 854 hospitalisations Cirrhoses > 60% de ces cas Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH - Recommandations du groupe d experts 2006 sous la direction du Professeur Patrick Yéni
Le cholestérol : un facteur de risque majeur de maladie coronaire Multiple Risk Factor Intervention Trial (n =361 622) Etude PROCAM (n= 25 500) 10 % Mortalité coronaire pour 1,000 16 14 12 10 8 6 4 2 0 100 150 200 150 300 Taux d événements coronaires majeurs dans les 8 ans 4,3% 2,3% < 1.3 g/l [1.3-1.6] g/l > 1.6 g/l LDL-c Cholestérol total (mg/100 ml) LDL cholestérol JAMA 1986 EUR Heart J 1998
Dyslipidémies chez le patient VIH sont associées aux risques cardiovasculaires - Cohorte DAD HDL-cholesterol (par mmol/l) Triglycerides (par log 2 mmol/l) Total cholesterol (par mmol/l) Exposition aux traitements (par années additionelles) 0.60 (0.42-0.88), p=0.008 1.64 (0.98-2.74), p=0.06 1.15 (1.06-1.25), p=0.001 1.10 (1.01-1.19), p=0.03 0.1 1 10 Taux relatif * (95% CI) * Adjusted for conventional risk factors not influenced by cart. El-Sadr W, et al. CROI 2005 Extension de suivi jusqu à 02/2004 : 76 577 patients/année 277 patients ont réalisé 1er IDM avec une mortalité de 28,5 %
En conclusion chez le patient naïf: prévention du risque cardiovasculaire Études 903 (S144) ABCDE (S96) 934 (S48) 30024 (S48) Design TDF vs d4t ABC vs d4t TVD vs CBV ABC+3TC BID vs CBV Paramètres lipidiques Cholestérol total significative en faveur de TDF Pas de différence significative significative en faveur de Truvada Pas de différence significative HDL -Cholestérol significative en faveur de TDF significative en faveur de ABC Pas de différence significative Non Dispo LDL-Cholestérol significative en faveur de TDF Pas de différence significative significative en faveur de Truvada Non Dispo Triglycérides significative en faveur de TDF significative en faveur de ABC Pas de différence significative Pas de différence significative
En conclusion chez le patient pré-traité: correction du risque cardiovasculaire Études Mitox S72 Rave S48 COMET S48 Design d4t/azt => ABC d4t/azt => TDF ou ABC CBV => TVD Paramètres lipidiques Cholestérol total Pas de différence significative significative en faveur de TDF vs ABC significative en faveur de Truvada LDL-Cholestérol Pas de différence significative significative en faveur de TDF vs ABC significative en faveur de Truvada HDL-Cholestérol Pas de différence significative Pas de différence significative significative Triglycérides Pas de différence significative Pas de différence significative significative en faveur de Truvada
MK-0518 or EFV with TDF/FTC: Impact on Lipids CI = confidence interval; bid = twice daily; qd = once daily *P < 0.05 versus efavirenz Teppler H, et al. 46th ICAAC, San Francisco, CA, Sept. 27-30, 2006; Abst. H-256a.
Etude 903 chez le patient naïf, essai en double aveugle Syndromes lipodystrophiques à 3 ans Plus de lipodystrophies cliniques sous d4t que sous TDF à S96 et 144 (P<0,001). 20 18 16 TDF+3TC+EFV d4t+3tc+efv 19 Patients (%) 14 12 10 8 p < 0,001 12 6 4 2 1 4 1 3 0 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 144 Gallant JE et al. JAMA 2004; 292: 191-201. Gallant JE et al. XV WAIDS 2004, Bangkok. Poster # 4538.
Etude 903 Evolution moyenne de la masse grasse périphérique entre S96 et S144 Kilogrammes 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7.9* 5.0 48 96 144 Semaines n= 128 115 n= 134 117 8.6* 4.5 TDF + 3TC + EFV d4t + 3TC + EFV *p < 0,001 Gallant JE et al. JAMA 2004; 292: 191-201. Gallant JE et al. XV WAIDS 2004, Bangkok. Poster # 4538.
Etude 934 Choix des INTI pour prévenir la lipoatrophie Variation moyenne de la masse grasse des membres : analyse DEXA 10 Kilogrammes 8 6 4 2 7.4* 6.0* 7.7 5.3 TDF+FTC+EFV CBV+EFV *p = 0,034 p <0,0001 0 48 96 144 Semaines TDF + FTC + EFV CBV + EFV n = n = 51 49 49 44 Data on file. Gilead Sciences, Inc.
Choisir une association d INTI pour 1. Prévenir le risque cardiovasculaire 2. Corriger le risque cardiovasculaire 3. Prévenir les anomalies de répartition de la masse grasse 4. Corriger les anomalies de répartition des graisses
Etude Mitox Switch de d4t ou AZT vers ABC : Analyse DEXA de la masse grasse à 2 ans Switch de d4t ou AZT vers ABC chez des patients lipoatrophiques Variation moyenne / inclusion (kg) N. patients ABC ABC depuis S24 ZDV/d4T 2.0 1.5 1.0 0.5 0-0.5-1.0 47 23 29 ABC ABC depuis S 24 ZDV/d4T 0 24 48 72 104 Semaines 42 23 25 35 15 22 * * P=0,003, S72 / Inclusion 33 28 19 13 19 18 D après Martin A, et al. AIDS. 2004;18:1029-1036.
Etude 903E Variation de la masse grasse des membres au long de l étude: bras TDF vs. bras d4t TDF Kilogrammes 10 TDF TDF TDF 8.0 8.1 8.1 8 6 4 d4t 5.0 d4t switch vers TDF 5.0 4.6 Masse grasse des membres normale = 7 à 8 kg 2 0 n = 69 96 144 192 Semaines Cassetti, et al. 3rd IAS Conference; 2005; Poster #WePe6.3C05. Madruga, et al. 3rd IAS Conference; 2005; Poster #TUPe2.2B12. *Carr A. et al. Lancet, 2003; 361: 726-735
Effect of pioglitazone on HIV-1 related lipoatrophy Mean change in limb fat mass (ITT) 0,50 0,45 Pioglitazone Placebo Mean change in limb fat mass in all patients (kg) 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,05 0,38 p = 0.051 mean difference between the two groups : 0.33 [95%CI 0.10 to 0.56] kg 0,00 0 Week 48 QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
Effect of pioglitazone on HIV-1 related lipoatrophy Mean change in limb fat mass with and without D4T at baseline 0,50 Pioglitazone Placebo 0,50 Pioglitazone Placebo Mean change in limb fat mass in patients without D4T at baseline (kg) 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 0,04 0 48 Week 0,45 p = 0.013 mean difference between the two groups : 0.40 [95%CI 0.12 to 0.69] kg Mean change in limb fat mass in patients with D4T at baseline (kg) 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 0,07 0 Week 48 p = 0.404 mean difference between the two groups : 0.11 [95%CI -0.22 to 0.44] kg 0,17 QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.