TUTORAT UE6 2011-2012 Pharmacologie CORRECTION Séance n 2 Semaine du 20/ 02 /2012 Pharmacocinétique Brès Séance préparée par la team UE6 + MAPS FACULTE De PHARMACIE Pensez à élire vos représentants étudiants le mardi 13 mars! QCM n 1 : D, E a) Faux, l action du médicament sur l organisme est la définition de la pharmacodynamie. La pharmacocinétique est l action de l organisme sur le médicament. b) Faux, la phase L, libération, ne fait pas partie des étapes de pharmacocinétiques mais bien de la galénique ou pharmaco-biologie. c) Faux, pas seulement. Elle regroupe à la fois l étude qualitative et quantitative de l absorption, de la distribution et de l élimination e) Vrai, ce sont des facteurs importants permettant une bonne absorption (passage membranaire) du médicament mais la pharmaco-cinétique ne dépend pas que de ça, loin de là! QCM n 2 : B, E a) Faux, la marge thérapeutique, qui reste constante pour un médicament donné, correspond au panel de concentration en dehors duquel on risque d'être soit inefficace, si la concentration est trop faible, soit toxique, si la concentration est trop élevée. b) Vrai, si on reprend l'exemple du cours, pour la forme à libération prolongée représentée par la plus basse des trois courbes, avec la dose administrée on est inefficace. Si on double cette dose, on pourra alors entrer dans la zone d'efficacité. c) Faux, par exemple, la concentration circulante de digoxine est en µg/l tandis que pour l aspirine, la concentration est en g/l. d) Faux, une modélisation des paramètres permet d étudier les phases pharmacocinétiques (devenir, trajet) mais le mécanisme du médicament dans l organisme est étudié par la pharmacodynamique. e) Vrai, la voie d'administration détermine notamment en partie le facteur de biodisponibilité F. 2011-2012 Tutorat UE 6 Pharmacologie Correction n 2 1 / 6
QCM n 3 : C, D a) Faux, l'absorption correspond au fait de passer à travers une membrane biologique pour arriver dans la circulation sanguine générale. A ne pas confondre avec l'ingestion, qui correspond au fait «d'avaler» un produit. b) Faux, c'est la diffusion passive qui suit la loi de Fick. Le transport actif est une vitesse d'ordre 0. c) Vrai, d dt.. ext- int avec Cext = concentration dans le tube digestif. La vitesse dépend du gradient de concentration entre la lumière intestinale et la circulation sanguine., même si une molécule doit être lipophile pour passer les membranes, elle doit impérativement être hydrosoluble, il faut qu'il y ait un juste équilibre entre hydrophilie et lipophilie. e) Faux, la classe IV de la classification BCS correspond à des principes actifs ayant une faible solubilité et une faible perméabilité, l'absorption est donc très mauvaise et la molécule posera problème! QCM n 4 : C, D, E a) Faux, au contraire, les transports d'efflux diminuent la fraction absorbée, donc la biodisponibilité du principe actif. Les transporteurs d'efflux capturent une partie des molécules entrées dans les entérocytes et les rejettent dans la lumière de l'intestin où elles seront éliminées avec les selles. b) Faux, les transports d'efflux ont lieu pour des molécules ayant des structures très différentes, donc pour de petites molécules aussi. (MM : 250 1800 g.mol-1). c) Vrai e) Vrai, environ 30 mutations du gène codant pour la P-gp sont connues. QCM n 5 : D a) Faux, la biodisponibilité est définie depuis 1960 par la Food and Drug Administration comme la quantité de principe actif qui arrive dans la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle y arrive. b) Faux, le temps de pic plasmatique tmax dépend de ka et ke, vitesses d'entrée et de sortie mais surtout pas de la dose : quelle que soit la dose, on aura toujours le même temps de pic! Au contraire, Cmax, elle, est bien dose dépendante. c) Faux, le calcul de F peut effectivement se faire à grâce à celui de l'asc et celui de la Cl mais la formule à appliquer est : F, ASC totale = ASC observée + Cn/ke, Cn correspondant à la concentration au dernier prélèvement. e) Faux, après une demi-vie la moitié de la quantité de principe actif arrivée dans la circulation sanguine est bien éliminée mais après 2 demi-vies, on aura éliminé en plus 50% des 50% restant après la première demi-vie, soit 25% de la dose présente dans la circulation sanguine à t=0. Donc, après deux demi-vies, on aura éliminé 75% de cette dose initiale et il en restera donc encore 25%. On estime qu'on aura éliminé presque tout le principe actif après 7 demi-vies (>99%) et plus de 95% après 5 demi-vies. Attention Erratum : QCM 6e, mettre "se calcule de la même façon qu'" à la place de "est comme" QCM n 6 : A, C, D, pour la voie IV, on peut dire que le facteur de biodisponibilité, F, vaut 1.Texte. b) Faux, on a une relation de proportionnalité entre la dose et l'asc uniquement lorsque toutes les vitesses sont d'ordre 1. c) Vrai, si la clairance n'est pas constante, on ne peut résoudre le système de deux équations à deux inconnues : donc : lairance. ose p.o. p.o. ose i.v. i.v. où les deux inconnues sont la Clairance et F. 2011-2012 Tutorat UE 6 Pharmacologie Correction n 2 2 / 6
Explication sans utiliser les équations : si la Clairance varie, ke aussi, et donc l'asc p.o. et l'asc i.v. varient entre les deux administrations., le volume de distribution ne varierait énormément entre les deux épreuves pour un même sujet et un même médicament, soit en quelques jours ou semaines, que s'il y avait une variation physiologique ou pathologique entre les 2 épreuves. En général, ce n'est pas le cas pour un patient sain, sur une courte période (quelques semaines). e) Faux, c'est l'inverse, la biodisponibilité relative se calcule de la même façon qu'une biodisponibilité absolue sauf qu'au lieu d'utiliser comme référence la voie IV, on utilise la forme existante sur le marché ayant la meilleure biodisponibilité. QCM n 7 : B, C, D a) Faux, les principes actifs entrant dans le globule rouge sont sous forme libre dans le plasma puis se lient à une structure une fois entrés dans le globule rouge. Remarque : ils doivent aussi être sous forme libre pour passer dans les tissus. b) Vrai : il y a en général "n" sites de fixations sur une protéine de transport. c) Vrai, Ka est une constante d'affinité (attention ne pas confondre avec ka, constante de vitesse d absorption. : 4/5 ème des médicaments sont des bases faibles, elles seront donc transportées par l G. Il y a donc un risque d interactions important entre ces médicaments sur la protéine de transport. e) Faux, les substances médicamenteuses "acides faibles" se lient principalement à l'albumine, les bases faibles se lient, elles, à l G, ou alpha 1 glycoprotéine acide. QCM n 8 : A, B, D, les méthodes froides sont des méthodes qui n utilisent pas la radioactivité (ex : la biopsie) b) Vrai, on pourra rechercher (et éventuellement doser) le passage embryonnaire du principe actif après une IVG (selon accord de la patiente). c) Faux, le modèle physiologique est très compliqué à utiliser, il permet d extrapoler la pharmacocinétique de l animal à l Homme sans avoir à faire d expérimentation chez l Homme., on peut prévoir en fonction des critères anatomophysiologiques et de renseignements sur le PA une mauvaise distribution à certains tissus ou une mauvaise élimination. e) Faux, au contraire, le modèle PBPK peut s'adapter à un organisme pathologique et c'est un de ses atouts majeurs. QCM n 9 : A, C Attention Erratum : QCM 8 a, mettre "sont moins utilisées" à la place de "ont été délaissées" Attention Erratum : QCM 9, mettre "L'approche compartimentale" comme intitulé. b) Faux, un compartiment est un espace dans lequel le médicament est réparti instantanément et de façon homogène. c) Vrai. d) Faux, le plus souvent, les vitesses sont d'ordre 1. /!\ ttention par contre dans le cas des modèles d'administration IV : la vitesse d'entrée du principe actif dans le compartiment n'est pas d'ordre 1, elle est instantanée. e) Faux, dans l'approche compartimentale, les volumes sont la plupart du temps invariants. QCM n 10 : A, C b) Faux, dans le compartiment central (1), le PA se distribue instantanément de façon homogène et dans le compartiment tissulaire (2), le PA arrive plus lentement. c) Vrai, le PA ne peut s'éliminer qu'à partir du compartiment (1) ou central donc si le passage du compartiment (2) au compartiment (1) est très lent (retour lent) le temps de séjour du PA dans le corps est augmenté. d) Faux, les constantes de vitesses de transfert (k12 et k21) du modèle à 2 compartiments par administration IV sont d'ordre 1. e) Faux : Dans les modèles compartimentaux, on ne travaille que sur un compartiment, le central. Pour un modèle à deux compartiments, on effectue les dosages au niveau du compartiment (1) ou central, on n'a pas accès directement aux concentrations des compartiments périphériques. 2011-2012 Tutorat UE 6 Pharmacologie Correction n 2 3 / 6
QCM n 11 : A, B, D, E. b) Vrai. c) Faux, c'est l'inverse : la phase A du graphique représente la phase d'élimination et la phase B la phase de distribution., à savoir : t1/2 (1) = ln2/a1 et t1/2 (2) = ln2/a2. e) Vrai, pour mettre en évidence la phase de distribution ou phase rapide, il faut faire des dosages précoces, c'est à dire ici entre 0 et 2h car sinon, on peut passer à côté de cette phase et obtenir sur le tracé seulement la phase d'élimination. Cela nous orienterait par erreur vers le modèle à un seul compartiment. Par contre, pour mettre en évidence la phase d'élimination ou phase lente, on peut effectuer des dosages plus tardifs. QCM n 12 : A, B, E, formule à connaître : DQ = Css x Cl x 24 où Css : concentration cible que l on veut atteindre. b) Vrai, il faut faire attention : clairance hépatique = clairance métabolique + clairance biliaire. De plus, il existe d autres clairances métaboliques comme la clairance pulmonaire ou cutanée. c) Faux, la clairance correspond à un volume de plasma épuré par unité de temps. d) Faux, plus E se rapproche de 0 moins l organe épure. RAPPEL : 0 E 1 e) Vrai, Cl = E.D, D correspondant au débit sanguin perfusant l'organe et E au coefficient d'extraction de ce dernier. Or E est compris entre 0 et 1, donc si E = 1, la clairance est maximale et Cl = D. Un organe ne peut éliminer plus que ce qu'il reçoit QCM n 13 : A b) Faux : la créatinine est éliminée uniquement par filtration rénale donc Cl rénale = Cl totale. c) Faux, justement, la créatinine étant endogène, l'évaluation du débit de filtration glomérulaire par le biais de la Cl rénale de créatinine sera très bonne. d) Faux, seule la forme libre d'une substance peut être filtrée par le glomérule rénal. On pourra donc comparer la clairance de sa forme libre au débit de filtration glomérulaire pour étudier son élimination. e) Faux : si la clairance libre d'une substance est supérieure au Débit de Filtration Glomérulaire, DFG, cela signifie que cette substance est fortement sécrétée. QCM n 14 : B, D a) Faux, la clairance hépatique comprend la clairance métabolique et la clairance biliaire. b) Vrai c) Faux, les réactions de phase 1 correspondent à des phases de fonctionnalisation (on ajoute un groupement polaire au médicament via oxydation, hydroxylation. Les réactions de phase 2 correspondent à des phases de conjugaison et nécessitent de l'énergie car ce sont des mécanismes de synthèse. e) Faux, la conjugaison peut se faire directement sur la molécule si celle-ci possède déjà un groupement polaire. QCM n 15 : A, B, C, E b) Vrai : certains médicaments doivent obligatoirement subir une réaction de fonctionnalisation leur permet d'obtenir des groupements polaires avant d être conjugué. c) Vrai (liaison du NAPQI au glutathion via une glutathion transférase permet la formation d acide mercaptopurique qui sera éliminé dans les urines) d) Faux, le tabac est un inducteur enzymatique favorisant la transformation du paracétamol en NAPQI. e) Vrai. 2011-2012 Tutorat UE 6 Pharmacologie Correction n 2 4 / 6
QCM n 16 : C, D a) Faux, au contraire, les facteurs de variations de l absorption et de la biodisponibilité sont plus importants en termes de vitesse d absorption que d intensité. b) Faux, les facteurs de variations de l absorption et de la biodisponibilité peuvent être d origine pathologique, comme les pathologies digestives ou l insuffisance cardiaque, mais ils peuvent aussi être physiologiques, dus à l âge par exemple. c) Vrai, par exemple, le ph gastrique est plus élevé chez le nouveau-né et la personne âgée que chez le jeune adulte. e) Faux, une insuffisance cardiaque entraine une diminution du débit sanguin intestinal et donc une diminution en termes de vitesse de l absorption. QCM n 17 : B, C, E a) Faux, la chrono-pharmacocinétique prend en compte l heure de la prise qui joue sur les variations de l absorption car il peut y avoir une influence de l environnement et notamment de l alimentation interactions aliments médicaments en particulier pour les composés lipophiles, peu solubles. Or f et V sont des paramètres caractérisant plutôt la distribution et non l'absorption du principe actif, donc la chrono-pharmacocinétique ne les modifient pas. b) Vrai, importance de la physiopathologie notamment lors de l obésité ou de l anorexie : expression des résultats en l/kg avec le poids total, TBW (Total Body Weight), ou le poids de la masse graisse, IBW Ideal Body Weight. On peut penser à l exemple des anesthésiques généraux qui sont stockés dans les graisses donc qui doivent bien être adaptés lors de la prise en charge de personne en surpoids c) Vrai, c'est le cas notamment chez la personne âgée qui présente une hypo-albuminémie physiologique. d) Faux, la barrière foeto-placentaire permet une libre diffusion, on a donc la création d'un nouveau compartiment et une modification des paramètres f et V. e) Vrai QCM n 18 : A, C, E b) Faux, une dose quotidienne peut être factionnée en plusieurs prises. c) Vrai d) Faux, DQ = Css x Clairance x 24 (RAPPEL : Clairance = ke V où ke est la constante ou vitesse d'élimination) e) Vrai QCM n 19 : A, B, E, on observe la phase de décroissance à l'arrêt du traitement. b) Vrai c) Faux, le niveau d équilibre est atteint pour 7 demi- vie (à 1% près). d) Faux, la dose de charge permet d atteindre directement le niveau d équilibre. e) Vrai QCM n 20 : D a) Faux, le temps mis pour atteindre le niveau d'équilibre ne dépend que de la demi-vie. b) Faux, la phase d'accumulation dure le temps d'atteindre la concentration cible, Css, ou concentration à l'équilibre. c) Faux, la concentration à l'équilibre est atteinte en 4 à 7 demi-vies, soit entre 24 et 42 heures, donc bien plus que 6 heures. 2011-2012 Tutorat UE 6 Pharmacologie Correction n 2 5 / 6
, DQ = 100 mg/h x 24h = 2400 mg RAPPEL : DQ = Css x 24 x Clairance (ne pas confondre avec la dose de charge /!\). e) Faux, la clairance totale est de 8,33 L/h Méthode 1 : DQ = Css. 24. Clairance totale Clairance totale = DQ / (24. Css) = 2400/ (24 x 12) = 2400 / 288 = 8,33 L/h Méthode 2 : A l'équilibre, on a autant d'entrée de principe actif que de sortie, d'élimination donc k0 = ke. Q or Q = Css. V donc k0 = ke. V. Css or Clairance = ke. V donc k0 = Clairance. Css donc Clairance = k0 / Css = 100 / 12 = 8,33 L/h Méthode 3 : A l'équilibre, Css = k0 / Cl donc Cl = k0 / Css = 100 / 12 = 8, 33 L/h Avec cette formule, on peut voir qu on atteint la Css quand on a un équilibre entre k0 et Cl. 2011-2012 Tutorat UE 6 Pharmacologie Correction n 2 6 / 6