COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 5 mars 2008 Examen du dossier des spécialités inscrites pour une durée limitée conformément au décret du 27 octobre 1999 (JO du 30 octobre 1999) et à l'arrêté du 8 décembre 2005 (JO du 29 décembre 2005). VALIUM 1 POUR CENT ROCHE, solution buvable en goutte Fl/20 ml (CIP : 311 130-3) VALIUM ROCHE 10 mg, comprimé sécable B/30 (CIP : 311 127-2) VALIUM ROCHE 10 mg/2 ml, solution injectable B/6 ampoules (CIP : 311 124-3) VALIUM ROCHE 2 mg, comprimé sécable B/40 (CIP : 311 126-6) VALIUM ROCHE 5 mg, comprimé sécable B/40 (CIP : 311 128-9) Laboratoires ROCHE Diazépam Liste I N05BA01 Date de l'a.m.m. : 18/11/1974 validée le 26/09/1988 18/11/1974 validée le 22/10/1986 11/07/1973 validée le 22/10/1986 18/11/1974 validée le 22/10/1986 18/11/1974 validée le 22/10/1986 Motif de la demande : renouvellement de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux. Indications Thérapeutiques : VALIUM, comprimés sécables à 2 mg, à 5 mg et à 10 mg : - Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes. - Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique. VALIUM 1%, solution buvable : - Chez l'enfant : prévention des convulsions fébriles à l'occasion d'une fièvre lorsque la prévention est jugée nécessaire ou en présence de facteurs de risque de récidive. 1
VALIUM 10 mg /2 ml, solution injectable : - Urgences neuropsychiatriques : o traitement d'urgence de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant ; o crise d'angoisse paroxystique ; o crise d'agitation ; o delirium tremens. - Pédiatrie : traitement d'urgence par voie rectale des crises convulsives du nourrisson et de l'enfant. - Anesthésie : o prémédication à l'endoscopie ; o induction et potentialisation de l'anesthésie. - Autre indication : tétanos. Posologie : cf. R.C.P. Données d utilisation : Selon les données IMS (cumul mobil annuel novembre 2007), ces spécialités ont fait l objet de 368 000 prescriptions. Elles ont principalement été prescrites dans les indications suivantes : o VALIUM 10 mg, comprimé : les troubles anxieux (23,3 %) et les épisodes dépressifs (17,3 %) o VALIUM 5 mg, comprimé : les épisodes dépressifs (10 %), les troubles anxieux (16,7 %) o VALIUM 2 mg, comprimé : les épisodes dépressifs (15,5 %), l épilepsie sans précision (10,5 %), les troubles anxieux (13,8 %), et les troubles bipolaires (8,5 %) o VALIUM 1 %, solution buvable : l anxiété généralisée (10,1 %), l épilepsie sans précision (12,2 %), les troubles anxieux (16,4 %), les convulsions fébriles (4,5 %), les convulsions autres (10,5 %), mesures prophylactiques o (8,4 %) VALIUM, injectable : les épilepsies sans précision (17,3 %), les troubles paniques anxieux (8,3 %), les troubles anxieux sans précision (8,1 %), la nervosité (9,1 %), et les convulsions (12,3 %) Les posologies journalières moyennes ont été les suivantes : o VALIUM 1 %, solution buvable : 41,1 gouttes/jour ; o VALIUM 2 mg, comprimé :2,5 comprimés/jour ; o VALIUM 10 mg, comprimé : 2,3 comprimés/jour ; o VALIUM 5 mg, comprimé : 1,9 comprimés/jour ; o VALIUM, injectable : 1 ampoule/jour ; Les durées moyennes de prescription ont été les suivantes : o VALIUM 1 %, solution buvable : 41,3 jours ; o VALIUM 2 mg, comprimé :44,4 jours ; o VALIUM 10 mg, comprimé : 30,4 jours ; o VALIUM 5 mg, comprimé : 46,1 jours ; o VALIUM, injectable : 4,6 jours ; 2
Réévaluation du Service Médical Rendu : Les données fournies par le laboratoire et les données acquises de la science sur les pathologies concernées 1,2,3,4,5,6,7 et leurs modalités de prise en charge ont été prises en compte. En l état actuel des connaissances, le service médical rendu par ces spécialités : - reste important dans le traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes (Valium, comprimés à 2, 5 et 10 mg), et dans les urgences neuropsychiatriques (Valium, solution injectable 10 mg/2 ml) ; - est important dans la prévention et le traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique (Valium, comprimés à 2, 5 et 10 mg) ; en pédiatrie dans le traitement d'urgence par voie rectale des crises convulsives du nourrisson et de l'enfant (Valium, solution injectable 10 mg/2 ml) ; dans le tétanos (Valium, solution injectable 10 mg/2 ml) ; - est faible chez l'enfant dans la prévention des convulsions fébriles à l'occasion d'une fièvre lorsque la prévention est jugée nécessaire ou en présence de facteurs de risque de récidive (Valium 1 %, solution buvable) ; - est faible dans l indication «Anesthésie : prémédication à l'endoscopie ; induction et potentialisation de l'anesthésie» (Valium solution injectable 10 mg/2 ml) ; Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications et aux posologies de l A.M.M. Conditionnements : Les boîtes de 40 comprimés ne sont pas adaptées aux conditions de prescription pour un traitement d un mois. Taux de remboursement : 65% 1 Diagnostic et prise en charge en ambulatoire du trouble anxieux généralisé de l adulte. Recommandation pour la pratique clinique. ANAES 2001. 2 Conférence de consensus : Objectifs, indications et modalités du sevrage du patient alcoolodépendant. ANAES et SFA. Mars 1999. 3 Conférence de consensus : Modalités de l accompagnement du sujet alcoolodépendant après sevrage. ANAES et SFA. Mars 2001. 4 Benzodiazepines for alcohol withdrawal (review). The Cochrane Collaboration. May 2005 5 Autret et al. Double-blind, randomized trial of diazepam versus placebo for prevention of recurrence of febrile seizures. Journal of pediatrics. 1990; 117 : 490-4. 6 Rosman et al. A controlled trial of diazepam administered during febrile illnesses to prevent recurrence of febrile seizures. N Engl J Med 1993 ; 329 : 79-84. 7 Uhari et al. Effect of acetaminophen and a low intermittent doses of diazepam on prevention of recurrences of febriles seizures. Journal of pediatrics 1995 ; 126 : 991-30. 3
Etudes évaluant efficacité du diazépam per os dans la prévention des convulsions fébriles Méthodologie Critère principal Résultats Conclusions Etude AUTRET 1990 Objectif : Evaluation de l efficacité et de la tolérance du diazépam oral en administration intermittente au cours d un épisode fébrile pour réduire la récurrence d une convulsion fébrile Etude réalisée en double aveugle versus placebo. Le traitement préventif devait être donné par les parents si T > 38 C. Posologie initiale : 0,5 mg/kg puis 0,2 mg/kg toutes les 12 heures. N = 185 : Diazépam : N = 93 Placebo : N = 92 Enfants âgés entre 8 mois et 3 ans. Suivi des enfants sur 12 mois. Etude UHARI 1995 Objectif : Evaluation de l efficacité du diazépam oral et évaluation de l efficacité du paracétamol seul ou en association au diazépam. Etude réalisée en double aveugle versus placebo. Durée de l étude : 2 ans. N = 180 Administration par voie rectale d une dose de diazépam/placebo suivie après 6 heures d une administration par voie orale de 0,2 mg/kg, 3 x/ jour tant que T > 38,5 C. Administration paracétamol/placebo si T >40 C. 161 patients ont été suivis pendant 2 ans Diazépam : N = 80 Placebo : N = 77 convulsions fébriles 12 mois après la première crise convulsive. convulsions fébriles observées au cours des 2 ans de suivi des patients. 15 enfants du groupe diazépam (17,8 %) versus 18 enfants du groupe placebo (19,5 %) ont eu une récidive de crise convulsive (NS). Parmi les 15 enfants du groupe diazépam, un seul enfant avait eu son traitement préventif. Parmi les 18 enfants du groupe placebo, 7 enfants avaient eu leur traitement préventif. EI : L hyperactivité a été observée plus fréquemment chez les enfants traités par diazépam. 153/180 enfants ont eu au moins un épisode fébrile au cours des 2 ans. 21 enfants du groupe diazépam ont eu une récidive de convulsion fébrile (28,4 %) versus 17 enfants du groupe placebo (21,5 %) (p = 0,4138, NS). Les taux de récidive de la crise convulsive n ont pas différé entre les enfants traités en préventif au cours d un épisode fébrile par diazépam et ceux traités par placebo. Les taux de récidive de la crise convulsive n ont pas différé entre les enfants traités en préventif au cours d un épisode fébrile par diazépam oral et ceux traités par placebo. Les nombres de récidive de convulsion fébrile n ont pas différé entre les enfants traités par paracétamol ou par placebo. 4
Etude ROSMAN 1993 Objectif : Evaluation de l efficacité du diazépam oral en traitement préventif des convulsions fébriles au cours d un épisode fébrile. Etude randomisée en double aveugle versus placebo Durée de l étude : 2 ans N = 406 Diazépam : N = 202 Placebo : N = 204 convulsions fébriles observées au cours des 2 ans de suivi des patients. 41 convulsions fébriles ont été observés chez 37 enfants (18 %) du groupe diazépam versus 72 convulsions fébriles chez 53 enfants (26 %) du groupe placebo. Parmi les 41 enfants du groupe diazépam ayant eu une récidive de convulsion fébrile, 7 enfants avaient reçu leur traitement, versus 38 enfants sur 72 dans le groupe placebo. L administration du diazépam par voir orale en cas de fièvre a permis une réduction significative du risque de récidive de convulsion fébrile versus placebo chez des enfants ayant déjà eu une première convulsion fébrile. Age moyen 24 mois Administration par voie orale du diazépam 0,33 mg/kg toutes les 8 heures Une réduction par personne de 44 % du risque de récidive annuelle de convulsion fébrile a été observée chez les enfants traités par diazépam par rapport aux enfants traités par placebo. (RR = 0,56 ; IC 95 % [0,38 ;0,81] ; p = 0,002) Etude VERROTTI 2004 Objectif : Evaluation de l efficacité du diazépam dans la prévention de la récidive des convulsions fébriles. Etude randomisée non contrôlée convulsions fébriles EI les plus fréquemment observés chez les enfants traités par diazépam : ataxie, léthargie, irritabilité. 5 enfants ont eu une récidive de convulsion fébrile dans le groupe diazépam (11,1 %) (aucun n avait reçu son traitement préventif), versus 20 enfants du groupe ne recevant aucun traitement préventif. (30,7 %). Pas de conclusion possible car cette étude n est pas contrôlée. Durée de l étude : 4 ans N = 110 Diazépam : N = 45 Groupe témoin : N = 65 EI : ataxie, léthargie, irritabilité. Administration diazépam 0,35 mg/kg toutes les 8 heures si T C > 38 C. 5
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