NOUVELLES RECHERCHES SUR LES OPTIONS DE TRAITEMENT DU MÉLANOME

NOUVELLES RECHERCHES SUR LES OPTIONS DE TRAITEMENT DU MÉLANOME FAITS SAILLANTS DE LA CONFÉRENCE ANNUELLE DE L ASCO 214 Chicago, Illinois du 31 mai au 3 juin 214 Les immunothérapies contre le mélanome métastatique Volume 2 numéro 1, août 214 La survie à long terme des patients n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab présentant un mélanome à un stade avancé traité par le nivolumab (anti-pd1, BMS-936558, ONO-4538) dans un essai de phase I. (Hodi, et coll.)...p. 2 Survie, durée de la réponse et activité par statut de mutation BRAF associées au traitement concomitant du mélanome (MEL) à un stade avancé par le nivolumab (NIVO, anti-pd1, BMS-936558, ONO-4538) et l ipilimumab (IPI). (Sznol, et coll.)..p. 4 Efficacité et innocuité de l anticorps monoclonal anti-pd1 MK-3475 chez 411 patients présentant un mélanome. (Ribas, et coll.)...p. 6 Comparaison aléatoire de deux doses de l anticorps monoclonal anti-pd1 MK-3475 pour le traitement du mélanome réfractaire à l ipilimumab et n ayant jamais été traité par l ipilimumab. (Hamid, et coll.)...p. 6 Étude aléatoire de phase 2 sur l ipilimumab (IPI) avec carboplatine et paclitaxel (C-P) chez des patients présentant un mélanome métastatique non résécable de stade III ou IV. (Jamal, et coll.)...p. 8 Thérapies ciblées contre le mélanome à un stade avancé COMBI-d : Une étude de phase III à répartition aléatoire, menée à double insu, comparant une association de dabrafénib et tramétinib à un placebo de dabrafénib et tramétinib en traitement de première intention chez des patients présentant un mélanome cutané non résécable ou métastatique exprimant une mutation V6E ou V6K du gène BRAF positif. (Long, et coll.)...p. 9 Étude de phase 1 sur l inhibiteur de BRAF dabrafénib (D) avec ou sans l inhibiteur de MEK tramétinib (T) en association avec l ipilimumab (IPI) dans le traitement d un mélanome métastatique ou non résécable exprimant une mutation V6E ou V6K du gène BRAF positif. (Puzanov, et coll.)...p. 1 Étude de phase 1b/2 sur le LEE11 en association avec le binimétinib (MEK162) chez des patients présentant un mélanome exprimant une mutation du gène NRAS : Activité clinique précoce encourageante. (Sosman, et coll.)...p. 11 Thérapies locorégionales pour le mélanome Analyse primaire de la survie globale dans l étude OPTiM, un essai aléatoire de phase III du talimogène laherparepvec (T-VEC) par rapport au facteur stimulant les colonies granulocytes-macrophages (GM-CSF) par voie sous-cutanée pour le traitement d un mélanome non réséqué au stade IIIB/C ou IV. (Kaufman, et coll.)...p. 12 Traitement de mélanome non cutané Amélioration de la survie à long terme associée au traitement par l ipilimumab chez les patients présentant un mélanome uvéal métastatique. (Deo, et coll.)...p. 13 Étude de phase II évaluant l ipilimumab en monothérapie pour le traitement en première intention de patients adultes présentant un mélanome uvéal métastatique : L essai GEM-1. (Piulats Rodrigues, et coll.)...p. 13 Étude multicentrique ouverte de phase II non comparative (essai DeCOG) pour évaluer de façon plus approfondie l efficacité et l innocuité de l ipilimumab chez des patients présentant un mélanome cutané et de rares sous-types. (Zimmer, et coll.)...p. 13 Traitement adjuvant contre le mélanome L ipilimumab par rapport à un placebo après la résection complète d un mélanome au stade III : Résultats préliminaires sur l efficacité et l innocuité tirés de l essai de phase III EORTC 1871. (Eggermont, et coll.)...p. 14 Importance prédictive de l ulcération à l égard de l efficacité de l interféron-a (IFN) en traitement adjuvant : une méta-analyse sur les données individuelles de 15 essais aléatoires incluant plus de 7 5 patients présentant un mélanome. (Suciu, et coll.)...p. 16 Évaluateurs scientifiques : Tina Cheng, M.Sc., M.D., FRCPC Professeure agrégée d oncologie, Faculté de médecine, Université de Calgary Division d oncologie médicale, Tom Baker Cancer Centre Rahima Jamal, M.D., FRCPC Hématologue-oncologue Professeur agrégé, Université de Montréal CHUM Hôpital Notre-Dame Montréal (Québec) Robyn J. Macfarlane, M.D., FRCPC Oncologue médical, Centre de cancérologie de la Nouvelle-Écosse Professeur adjoint de médecine à l'université Dalhousie Halifax (Nouvelle-Écosse) Xinni Song, M.D., FRCPC Oncologue médical Centre de cancérologie de L Hôpital d Ottawa Professeure adjointe, Université d Ottawa Ce rapport a été rendu possible grâce au soutien de Bristol-Myers Squibb Canada.

Survie à long terme avec l agent anti-pd1 nivolumab Hodi F, et coll. La survie à long terme des patients n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab présentant un mélanome à un stade avancé traité par le nivolumab (anti-pd1, BMS-936558, ONO-4538) dans un essai de phase I. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o 92. Objectifs : Évaluer l innocuité et l efficacité de l agent anti-pd1 nivolumab chez des patients présentant un mélanome à un stade avancé. 17 patients n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab présentant un mélanome à un stade avancé préalablement traité. Les sujets ont reçu une des cinq doses de nivolumab (,1 mg,,3 mg, 1 mg, 3 mg ou 1 mg/kg I.V.) toutes les deux semaines pendant jusqu à un maximum de 96 semaines. Les critères d évaluation principaux étaient initialement liés à l innocuité et à la tolérabilité et ont par la suite été modifiés pour recueillir des données sur la survie globale. Les critères d évaluation secondaires étaient initialement l efficacité préliminaire et les relations dose-réponse. Une analyse de la réponse par sous-groupes basée sur des facteurs pronostiques de patients clés a été effectuée. Cette analyse incluait des données jusqu à trois années de suivi. Caractéristiques de départ : o Âge médian : 61 ans; 67 % des sujets étaient des hommes et 97 % avaient un statut ECOG de ou 1; o 62 % avaient eu au moins deux schémas antérieurs de traitement systémique; 25 % avaient eu 3 thérapies antérieures; o 65 % avaient reçu une immunothérapie antérieure et 5 % avaient reçu un inhibiteur de BRAF antérieur; o 78 % présentaient des métastases viscérales au début de l étude; 36 % présentaient un taux élevé de LDH. Figure 1. Survie globale associée au nivolumab chez les patients n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab 2 1 SG médiane, Données épurées Décédé/Traité mois (IC à 95 %) 9 Patients à Taux, % 64/17 17,3 (12,5, 36,7) SG risque, n (IC à 95 %) 8 6 mois 86 82 (74, 88) 7 SG après 1 an : 63 % 1 an 63 63 (53, 71) 6 SG après 2 ans : 48 % 2 ans 44 48 (38, 57) 5 3 ans 22 41 (31, 51) 4 3 2 SG après 3 ans : 41 % 1 Patients 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3 33 36 39 42 45 48 51 54 57 à risque Mois depuis le début du traitement Total 17 97 86 71 63 54 5 47 44 31 25 22 22 19 18 9 3 2 1 Survie globale (%) Données en date de septembre 213 Figure 2. Taux de survie globale par type de réponse Survie globale (%) 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 CR/PR n = 34 Réponse de type immunitaire n = 11 PD n = 3 SD n = 18 Les patients qui ont obtenu des réponses de type immunitaire peuvent avoir un taux de survie globale semblable à ceux avec des réponses selon les critères RECIST. Données épurées Réponse complète (CR)/Réponse partielle (PR) Réponse de type immunitaire Progression tumorale (PD) Stabilité tumorale (SD) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3 33 36 39 42 45 48 51 54 57 Mois depuis le début du traitement N = 93; 14 patients non inclus en raison de l absence d évaluation tumorale après 8 semaines. 11/17 (1 %) des patients ont démontré une réponse de type immunitaire. Sous-groupes : CR/PR, SD, PD : patients présentant des réponses régulières selon les critères RECIST v1.. Réponse de type immunitaire : les patients dont la meilleure réduction des lésions cibles par rapport au début de l étude est 3 % en présence de nouvelles lésions ou après la progression tumorale initiale; ou patients avec une progression tumorale à 3 évaluations tumorales avec la meilleure variation au niveau de la charge tumorale 2 % par rapport au début de l étude.

Figure 3. Réponse objective au nivolumab, en fonction de la présence ou de l absence de métastases viscérales Patients Variation de la taille tumorale (%) 16 14 12 1 8 6 4 2-2 -4-6 -8-1 Métastases viscérales Non Oui Patients Dix patients non évaluables sur le plan de la charge tumorale ne sont pas présentés. La ligne pointillée horizontale indique une variation de 3 % par rapport aux valeurs de départ. Figure 4. Caractéristiques de la réponse avec le traitement par nivolumab Mois 4 8 12 16 2 24 28 32 36 Délai avant la réponse au traitement et durée de la réponse pendant le traitement Durée de la réponse après l interruption du traitement Délai avant la réponse Réponse continue Durée médiane de la réponse : 22,9 mois Pour la dose de 3 mg/kg (qui est la dose retenue pour les études de phase 3) : o Le taux de réponse objective (TRO) a été de 41 % (7/17). o La durée médiane de survie sans progression tumorale a été de 9,7 mois. o La durée de survie globale a été de 2,3 mois Pour toutes les doses de nivolumab : o Le taux de survie globale a été de 17,3 mois (Figure 1); o Les taux de survie après 1, 2 et 3 années ont été de 63 %, 48 % et 41 % respectivement; o Les courbes de survie par type de réponse sont illustrées à la Figure 2; les patients qui ont obtenu des réponses de type immunitaire peuvent avoir un taux de survie globale semblable à ceux avec des réponses selon les critères RECIST; o La réponse objective est illustrée à la Figure 3, en fonction de la présence ou de l absence de métastases viscérales; o La durée médiane de la réponse au nivolumab a été de 22,9 mois (Figure 4); o Les réponses se maintenaient chez 19 des 34 répondants au moment de l analyse; o 44 % des répondants ont présenté une réponse dès la première évaluation tumorale (8 semaines); o Pour de nombreux patients, la réponse s est maintenue après l interruption du traitement. Aucun nouveau signal lié à l innocuité n a été observé avec le traitement par le nivolumab dans ce suivi prolongé. 8 16 24 32 4 48 56 64 72 8 88 96 14 112 12 128 136 144 152 16 Semaines depuis le début du traitement Tableau 1. Effets indésirables liés aux médicaments choisis avec le nivolumab 3 Catégorie Tout grade % (n) Grade 3-4 % (n) Tout EI choisi 54 (58) 5 (5) Cutané 36 (38) Gastro-intestinal 18 (19) 2 (2) Endocrinopathies 13 (14) 2 (2) Hépatique 7 (7) 1 (1) Réaction à la perfusion 6 (6) Pulmonaire 4 (4) Rénal 2 (2) 1 (1) CONCLUSIONS DES AUTEURS : Pour le mélanome à un stade avancé préalablement traité, le nivolumab en monothérapie a été associé à un TRO durable chez le tiers des patients. Le taux médian de survie globale et les taux de survies après 1, 2 et 3 années se comparaient favorablement à ceux d autres agents. Une activité était visible pour toutes les populations de patients et facteurs pronostiques. Le nivolumab a été bien toléré, sans nouveaux signaux liés à l innocuité. Plusieurs essais sont en cours avec cet agent, y compris trois essais de phase III en monothérapie chez des patients préalablement traités ou jamais traités auparavant, de même que d autres études combinant le nivolumab avec l ipilimumab et d autres agents immuno-oncologiques. COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Cette étude de phase I/II avec cohorte d'accroissement de dose a évalué des patients préalablement traités intensément avec un intervalle de doses de nivolumab allant de,1 mg à 1 mg (1 fois plus); 37 des 17 patients ont reçu une dose supérieure à 3 mg/kg. Ceci est la plus longue période de suivi de toutes les études menées avec un agent anti-pd1 à ce jour. Les données sur la survie globale dans cette étude de phase I, comme les autres études avec des agents anti-pd1, sont encourageantes et suggèrent que ces agents offrent un bienfait additionnel sur le plan de la survie. De plus, cet agent est associé à une tolérabilité acceptable et aucun nouveau signal lié à l innocuité n a été observé au cours des trois années de suivi. Nous attendons la confirmation de ces données par des études prospectives de phase III.

L efficacité et l innocuité du traitement par l association nivolumab-ipilimumab Sznol M, et coll. Survie, durée de la réponse et activité par statut de mutation BRAF associées au traitement concomitant du mélanome à un stade avancé par le nivolumab (NIVO, anti-pd1, BMS-936558, ONO-4538) et l ipilimumab (IPI). Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o LBA93. Objectifs : Transmettre l'information mise à jour sur l innocuité, la survie et l activité clinique associées au traitement concomitant par l ipilimumab et le nivolumab pour les patients présentant un mélanome à un stade avancé. L essai initial incluait 53 patients répartis aléatoirement entre différents groupes de traitement par association (cohortes 1 à 3) et 33 patients recevant un traitement séquentiel (cohortes 6 et 7). La présente analyse comprend un nouveau groupe, la cohorte 8, qui compte 41 patients ayant également reçu un traitement par association. Les doses et schémas thérapeutiques pour chaque cohorte sont résumés dans le Tableau 1. Il convient de noter que les données sur la survie ne sont pas encore disponibles pour la plus récente cohorte. Caractéristiques de départ pour les cohortes de traitement par association : Âge médian : 58 ans; 53 % étaient des hommes; 94 % avaient un statut ECOG de ou 1; 53 % étaient au stade M1c; 17 % avaient eu au moins deux schémas antérieurs de traitement systémique; 23 % avaient déjà reçu une immunothérapie (pas d ipilimumab antérieur) et 5 % avaient déjà reçu un inhibiteur de BRAF; 38 % présentaient un taux élevé de LDH. Tableau 1. Schémas posologiques utilisés dans l étude Schéma Dose (mg/kg) Fréquence posologique N o de cohorte N Nivolumab Ipilimumab Induction Entretien Concomitant 1 14,3 3 2 17 1 3 2a 16 3 1 3 6 3 3 8* 41 1 3 Nivo Q3W x 8 + IPI Q3W x 4 Nivo Q3W x 8 + IPI Q3W x 4 Nivo + IPI Q12W x 8 Nivo 3 mg/kg Q2W (max. de 48 doses) Séquentiel 6 17 1 Antérieur 7 16 3 Antérieur Nivo Q2W (max. de 48 doses) *Données insuffisantes à ce stade du suivi pour présenter sur les critères de survie. 4 Figure 1. Caractéristiques de la réponse Cohorte Nivo,3 / IPI 3 Cohorte 1 Mois 4 8 12 16 2 24 28 Nivo 1 / IPI 3 Cohorte 2 Nivo 3 / IPI 1 Cohorte 2a Nivo 3 / IPI 3 Cohorte 3 Nivo 1 / IPI 3 Cohorte 8 Délai avant la réponse au traitement et durée de la réponse pendant le traitement Durée de la réponse après l interruption du traitement Délai avant la réponse Réponse continue 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 Semaines

Figure 2. Survie globale dans les cohortes de traitement concomitant Patients à risque Survie (%) Nivo,3 IPI 3 Nivo 1 IPI 3 Nivo 3 IPI 1 Nivo 3 IPI 3 Concomitant 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3 33 36 39 42 45 48 Mois 14 13 11 1 8 7 7 7 7 7 5 2 2 2 1 1 17 17 16 15 15 14 14 13 9 4 3 3 3 2 16 16 15 15 15 13 4 2 6 6 6 6 6 6 6 6 3 53 52 48 46 44 4 31 28 19 11 8 5 5 4 1 1 Tableau 2. Vue d ensemble de l innocuité SG après 1 an : 94 % SG après 2 ans : 88 % SG après 1 an : 85 % SG après 2 ans : 79 % Données épurées Nivo 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (n = 17) Cohortes concomitantes 1 à 3 (n = 53) Concomitant Concomitant Cohortes 1 à 3 Cohorte 8 Tous n = 53 n = 41 n = 94 Tous les Grade Tous les Grade Tous les Grade EI, % grades 3/4 grades 3/4 grades 3/4 Tous les EI liés 96 62 95 61 96 62 au traitement EI choisis Gastro-intestinal 43 9 34 2 39 14 Hépatique 3 15 12 12 22 14 Cutané 79 4 73 15 77 9 Endocrinien 17 4 22 2 19 3 Rénal 6 6 3 3 Autres Uvéite 6 4 2 2 4 3 Pneumonie 6 2 2 2 4 2 Élévation de la lipase 26 19 15 1 21 15 Élévation de l amylase 21 6 12 7 17 6 Résultats (pour les schémas de traitement par association) : Le taux de réponse objectif (TRO) a été de 53 % dans les cohortes de traitement par association 1 à 3 et de 43 % dans la cohorte 8. Le taux de réponse complète a été de 18 % dans les cohortes 1 à 3 et de 1 % dans la cohorte 8. o Avec le régime posologique choisi de nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg, le TRO était à 53 % dans la cohorte 2 et à 43 % dans la cohorte 8, avec des taux de réponse complète de 18 % dans la cohorte 2 et de 1 % dans la cohorte 8. La durée médiane de la réponse n avait pas été atteinte; 18 des 22 répondants se maintenaient (Figure 1). Le taux de survie globale était de 85 % après un an et 79 % après 2 ans (Figure 2). o Parmi les patients de la cohorte recevant l association nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg, le taux de survie globale était de 94 % après un an et de 88 % après deux ans. Il n y avait pas de différences significatives à signaler au niveau de l efficacité dans l analyse en fonction du statut de mutation BRAF. Une forte incidence d effets indésirables de grade 3 ou 4 a été signalée (Tableau 2). o 22/94 patients (23 %) ont interrompu leur traitement en raison d effets indésirables liés au traitement. o Un décès jugé être lié au médicament a été signalé (défaillance polyviscérale fatale résultant d une colite dans la cohorte 8). 5 CONCLUSIONS DES AUTEURS : Le traitement concomitant par le nivolumab et l ipilimumab a donné lieu à des taux de survie globale après deux ans sans précédent (globalement, 79 % dans les cohortes 1 à 3 et 88 % chez les patients traités par le nivolumab 1 mg/kg et l ipilimumab 3 mg/kg). La majorité des réponses objectives se maintiennent encore. Une forte incidence d effets indésirables de grade 3 ou 4 a été signalée, mais pas de nouveaux signaux liés à l innocuité et des lignes directrices régulières sur l'innocuité sont disponibles pour gérer/traiter les effets indésirables. Le recrutement des sujets pour les essais de phases 2 et 3 comparant le traitement concomitant par le nivolumab et l ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie et à l ipilimumab en monothérapie chez les patients présentant un mélanome à un stade avancé est terminé. COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Les données découlant de cette étude démontrent l efficacité exceptionnelle de cette association dans le traitement du mélanome à un stade avancé, avec un taux plus élevé de toxicité de grade 3 ou 4. Toutefois, les effets indésirables liés à l immunité semblent pouvoir être gérés par les lignes directrices de traitement régulières. D autres données d études et de suivi sont requises pour fournir plus d information à l égard de l utilisation optimale de l immunothérapie avec inhibition du point de contrôle ou du traitement bloquant la réponse immunitaire. Si les résultats sont confirmés par le suivi prolongé et les essais subséquents de phases 2 et 3, le rapport risque/avantage penche plus fortement du côté de l avantage. Une étude de phase 3, à trois volets, a terminé le recrutement; des résultats devraient être présentés sous peu.

Efficacité et innocuité du pembrolizumab (MK-3475) dans le traitement du mélanome à un stade avancé (Étude KEYNOTE-1) Ribas A, et coll. Efficacité et innocuité de l anticorps monoclonal anti-pd1 MK-3475 chez 411 patients présentant un mélanome. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o LBA9. Hamid O, et coll. Comparaison aléatoire de deux doses de l anticorps monoclonal anti-pd1 MK-3475 pour le traitement du mélanome réfractaire à l ipilimumab et n ayant jamais été traité par l ipilimumab. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o 3. Objectifs : Évaluer l innocuité et l efficacité du pembrolizumab (anciennement MK-3475) chez les patients présentant un mélanome à un stade avancé. Il s agissait ici d une conception d étude à multiples cohortes plutôt complexe (l étude KEYNOTE) qui comprenait des sous-groupes de patients n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab, de patients antérieurement traités par l ipilimumab et de patients réfractaires à l ipilimumab avec différents niveaux posologiques de MK-3475 (2 mg/kg ou 1 mg/kg). Au total, 411 patients ont été recrutés (19 n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab et 221 antérieurement traités par l ipilimumab). Les cohortes aléatoires comptaient 276 patients, dont 13 n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab. Les caractéristiques au début de l étude incluaient ce qui suit : Âge médian : 61 ans; 6 % étaient des hommes, 73 % avaient un statut ECOG de et 56 % étaient au stade M1c; 23 % n avaient jamais été traités auparavant; 48 % avaient eu au moins deux schémas de thérapie systémique antérieurs; Tableau 1. Vue d ensemble de l innocuité IPI-N IPI-T Total n = 19 n = 221 n = 411 Durée du traitement, semaines, moyenne (intervalle) 34 (,1-97) 28 (,1-9) 3 (,1-97) Nombre de doses, médiane (intervalle) 11 (1-47) 9 (1-46) 1 (1-47) EI de grade 3 ou 4 liés au traitement, n (%) 26 (14) 25 (11) 51 (12) EI graves liés au traitement, n (%) 2 (11) 12 (5) 32 (8) EI liés au traitement menant à l interruption, n (%) 7 (4) 1 (5) 17 (4) Décès liés au traitement () () () Tableau 2. EI liés au traitement avec une incidence > 5 % 6 Total N = 411 Total N = 411 Effet indésirable, % Tous les grades Grade 3/4 Effet indésirable, n (%) Tous les grades Grade 3/4 Fatigue 36 2 Myalgie 9 Prurit 24 < 1 Mal de tête 8 < 1 Éruption cutanée 2 < 1 Hypothyroïdie 8 < 1 Diarrhée 16 < 1 Baisse de l appétit 7 < 1 Arthralgie 16 Dyspnée 7 < 1 Nausée 12 < 1 Frissons 6 Vitiligo 11 Pyrexie 6 Asthénie 9 ALT élevée 5 < 1 Toux 9 Total 83 12 Figure 1. Réponses tumorales individuelles (selon les critères RECIST) Variation de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion par cible par rapport aux valeurs initiales, % 1 8 6 4 2-2 -4-6 -8-1 IPI-T IPI-N 72 % Patients individuels traités par le pembrolizumab

Figure 2. Délai avant la réponse et durabilité 12 mois Patients individuels traités par le pembrolizumab 6 mois 18 mois 88 % des réponses persistent Durée de réponse médiane non atteinte (intervalle, 6+ à 76+ semaines) PI-T IPI-N Réponse complète Réponse partielle Progression En traitement 1 3 7 5 Temps, semaines 9 Survie globale, % Figure 3. Survie globale 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 SG médiane non atteinte Taux de SG après 12 mois : 69 % (74 % pour IPI-N; 65 % pour IPI-T) Taux de SG après 18 mois : 62 % 18 2 22 24 26 28 n à risque 411 388 347 324 37 281 25 28 156 95 78 62 27 6 2 4 6 8 1 12 14 16 Temps, mois 23 % et 3 % des groupes n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab et antérieurement traités par l ipilimumab, respectivement, avaient déjà reçu une autre immunothérapie antérieurement; 35 % avaient un taux élevé de LDH; 8 % présentaient des métastases cérébrales. Globalement, la durée moyenne du traitement a été de 3 semaines (34 semaines pour le sousgroupe n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab et 28 semaines pour le groupe antérieurement traité par l ipilimumab). 12 % de l ensemble des patients ont présenté des effets indésirables liés au traitement de grade 3 à 5 (14 % du groupe n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab et 11 % du groupe antérieurement traité par l ipilimumab) (Tableau 1). o Les taux d interruption du traitement en raison des EI liés au traitement ont été de 4 % dans le groupe n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab et 5 % dans le groupe antérieurement traité par l ipilimumab. o L effet indésirable lié au traitement de grade 3 ou 4 le plus fréquent a été la fatigue, signalée par 2 % des patients. Tous les autres EI sont survenus à un taux inférieur à 1 % (Tableau 2). o Aucun décès lié au traitement n a été signalé dans cette étude. La Figure 1 illustre les réponses tumorales individuelles (graphique en cascade) selon les critères RECIST. o La durée médiane de la réponse n avait pas encore été atteinte au moment de l analyse; 88 % des réponses se maintenaient (Figure 2). o La majorité des patients avaient répondu à la première évaluation (après 3 mois). o L efficacité sur le plan des taux de réponse objective était semblable dans tous les sousgroupes analysés, y compris ceux recevant une dose de pembrolizumab et indépendamment de l exposition antérieure à l ipilimumab. La seule exception a été avec la taille tumorale au début de l étude, où ceux qui avaient des tumeurs de taille inférieure à la taille médiane ont présenté des taux de réponse supérieurs à ceux qui avaient des tumeurs de taille supérieure à la taille médiane. La survie globale médiane n a pas encore été atteinte. Le taux de survie après un an était de 69 % (74 % dans le groupe n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab et 65 % dans le groupe antérieurement traité par l ipilimumab) (Figure 3). o Il n y a pas eu de différence au niveau de la SG entre les doses de pembrolizumab. La survie médiane sans progression tumorale a été de 5,5 mois (5,6 chez les patients n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab et 5,4 chez les patients antérieurement traités par l ipilimumab). o Il n y a pas eu de différence quant à la survie sans progression tumorale entre les doses de pembrolizumab. CONCLUSIONS DES AUTEURS : Le pembrolizumab, avec tous les schémas posologiques testés, a présenté un profil avantage-risque favorable, suggérant que ce pourrait être une option thérapeutique prometteuse pour les patients présentant un mélanome à un stade avancé. Les réponses ont été durables tant chez les patients n ayant pas de tolérance acquise à l ipilimumab que chez les patients antérieurement traités par l ipilimumab, avec un taux de survie globale de 69 % après un an. Le profil d innocuité était gérable pour toutes les doses. Il n y a pas eu de différences significatives quant aux résultats entre les différents schémas posologiques. Le schéma à 2 mg/kg est celui qui est recommandé pour les études ultérieures. COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Ceci est la plus grosse étude menée à ce jour avec un agent anti-pd1 pour le traitement de mélanome à un stade avancé. Bien que la durée du suivi soit relativement courte dans cette étude, les données sur l efficacité et l innocuité ont été encourageantes. Les études avec des agents anti-pd1 pour le traitement d un mélanome à un stade avancé ont systématiquement produit des données positives sur l efficacité avec une survie globale. Les incidences de toxicités de grade 3 ou 4 sont faibles. Il n y avait pas de différences apparentes sur le plan de l efficacité, que le patient ait été antérieurement exposé à l ipilimumab ou non. Tout comme pour les autres inhibiteurs anti-pd1, nous attendons la confirmation des données d études de phase 3. 7

Carboplatine-paclitaxel + ipilimumab dans le traitement du mélanome métastatique Jamal R, et coll. Étude aléatoire de phase 2 sur l ipilimumab (IPI) avec carboplatine et paclitaxel (C-P) chez des patients présentant un mélanome métastatique non résécable de stade III ou IV. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o 966. 8 Objectifs : Tableau 1. Meilleures réponses globales Évaluer l efficacité et l innocuité de la cytoréduction par la carboplatine et le paclitaxel (C-P) en association avec une immunothérapie par l ipilimumab chez des patients présentant un mélanome métastatique. Cette étude incluait 3 patients qui n avaient soit jamais été traités auparavant ou qui avaient eu un schéma axé sur le BRAF. Ils ont été aléatoirement répartis entre les groupes de traitement concomitant (volet A) ou séquentiel (volet B) par la carboplatine et le paclitaxel (SSC 6 + 175 mg/m 2 x 5) avec l ipilimumab (3 mg/kg x 4) administré aux trois semaines, soit en même temps ou une semaine plus tard. Tous Volet A Volet B mwho irrc mwho irrc mwho irrc Réponse complète (CR) 1 1 Réponse partielle (PR) 4 7 2 2 2 5 Stabilité tumorale (SD) 7 9 4 5 3 4 Progression tumorale (PD) 19 13 4 3 15 1 TR (%) 13,3 26,7 2 2 1 3 TCM (%) 36,7 56,7 6 7 25 5 Taux de PD 63,3 43,3 4 3 75 5 n 3 3 1 1 2 2 Tableau 2. Événements indésirables de grade 3 à 5 Grade 3, 4 ou 5 Événement indésirable Tous Liés à l IPI Liés au C-P Hépatotoxicité Taux élevé d ALT 1 1 Taux élevé d AST 1 1 1 Nausée 1 1 Troubles GI Diarrhée 3 3 2 Colite C. diff. 1 1 Hypophosphatémie 2 2 2 Électrolyte Hypokaliémie 1 1 1 Hypomagnésiémie 1 1 Anémie 2 2 Hématologie Neutropénie fébrile 2 2 Thrombocytopénie 5 5 Neurologique Convulsion 1 Réaction vaso-vagale 1 Infection Pneumonie 1 1 1 Abdominale 1 Douleur Thoracique 2 Extrémités inférieures 1 Généralisée 2 1 Psychiatrique Insomnie 1 Constitutionnel Fatigue 2 1 1 Fièvre 1 1 Vasculaire Embolie pulmonaire 1 Les sujets présentaient principalement (n = 24) des mélanomes cutanés. Il y avait également quelques cas de mélanomes muqueux (n = 2), oculaires (n = 3) et d origine primaire inconnue (n = 1). L âge médian était de 55 ans; 57 % des sujets présentaient une maladie au stade M1c, 4 % avaient un taux élevé de LDH et six patients (2 %) avaient été traités antérieurement par le vémurafénib. La période de suivi médiane a été de 24 semaines. 85 % se sont rendus jusqu à la fin du schéma thérapeutique. Les taux de réponse (TR) et les taux de contrôle de la maladie (TCM) pour les 3 patients évaluables après 24 semaines étaient de 13,3 % et 36,7 % selon les critères mwho, et de 26,7 % et 56,7 % selon les critères irrc, respectivement (Tableau 1). Le taux de survie globale après un an était de 67 %. Les effets indésirables de grade 3 à 5 (indépendamment de la cause) sont résumés dans le Tableau 2. o Dix-sept pour cent (5/3) des patients ont reçu des stéroïdes pour un EI lié au système immunitaire : deux patients avec une colite de grade 3, deux patients avec une endocrinopathie de grade 2 et un patient avec une éruption cutanée de grade 2. o Il n y a pas eu de décès liés au traitement dans cet essai. CONCLUSIONS DES AUTEURS : Les résultats sur l innocuité découlant de cette étude suggèrent que la toxicité est gérable lorsque la carboplatine et le paclitaxel sont ajoutés à l ipilimumab; la plupart des patients se rendent jusqu à la fin du schéma thérapeutique. La durée médiane de survie dans cette étude n avait pas encore été atteinte et le taux de survie globale après un an se compare favorablement au volet ipilimumab/dtic et au volet de l ipilimumab en monothérapie dans les essais cruciaux (où le taux de survie globale après un an était inférieur à 5 %). Ces résultats suggèrent que l association de l ipilimumab avec la carboplatine et le paclitaxel pourrait être appropriée pour les patients atteints de mélanome ne présentant pas de mutation et progressant rapidement. COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Les résultats de cette étude canadienne de petite envergure sont intéressants et fournissent la preuve que ce type d approche par association pour les patients atteints de mélanome sans mutation pourrait s avérer sûre et utile pour établir un pont entre la chimiothérapie et l immunothérapie chez ces patients présentant un volume tumoral significatif ou une progression rapide de la maladie. Il conviendrait d envisager une étude prospective de plus grande envergure pour évaluer cette association.

Dabrafénib + tramétinib comparé au dabrafénib seul (COMBI-d) Long GJ, et coll. COMBI-d : Une étude de phase III à répartition aléatoire, menée à double insu, comparant une association de dabrafénib et tramétinib à un placebo de dabrafénib et tramétinib en traitement de première intention chez des patients présentant un mélanome cutané non résécable ou métastatique exprimant une mutation V6E ou V6K du gène BRAF positif. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o 911. Objectifs : Confirmer la supériorité de l association dabrafénib + tramétinib par rapport au dabrafénib en monothérapie chez des patients atteints de mélanome métastatique exprimant une mutation V6E ou V6K du gène BRAF. Un total de 423 patients ont été aléatoirement répartis selon un rapport 1:1 aux groupes dabrafénib 15 mg deux fois par jour + tramétinib 2 mg une fois par jour ou dabrafénib 15 mg deux fois par jour + placebo une fois par jour en traitement de première intention. Pour les deux volets, les caractéristiques de départ étaient équilibrées. Les données pour le groupe recevant l association étaient comme suit : o Âge médian : 55 ans; 53 % étaient des hommes. o 67 % étaient au stade M1c, 73 % avaient un statut ECOG de et 36 % avaient un taux élevé de LDH. Le critère d évaluation principal était la survie sans progression tumorale telle qu évaluée par l investigateur. Les critères d évaluation secondaires incluaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TRO), la durée de la réponse et l innocuité. Figure 1. Survie sans progression tumorale : le dabrafénib par rapport au dabrafénib-tramétinib Proportion en vie et sans progression tumorale 1,,9,8,7,6,5,4,3,2,1, Patients à risque Dabrafénib-tramétinib 211 Dabrafénib 212 2 4 6 8 1 12 14 Temps depuis la répartition aléatoire 196 173 164 136 Dabrafénib-tramétinib Survie sans progression tumorale médiane : 9,3 mois Survie sans progression tumorale après six mois = 7 % Dabrafénib Survie sans progression tumorale médiane : 8,8 mois Survie sans progression tumorale après six mois = 57 % RR,75 (IC à 95 % :,57-,99) p =,35 138 17 82 68 33 31 9 1 La durée médiane de survie sans progression tumorale pour le groupe traité par l association a été de 9,3 mois, comparativement à 8,8 mois en monothérapie (RR,75, p =,35) (Figure 1). o La survie sans progression tumorale après six mois était à 7 % avec l association et à 57 % en monothérapie. o Le taux combiné de réponse complète/partielle était de 67 % avec l association et 51 % avec le dabrafénib en monothérapie (p =,15). o La survie globale après six mois était à 93 % avec l association et 85 % en monothérapie (RR,63, p =,23) (Figure 2). Figure 2. Survie globale : le dabrafénib par rapport au dabrafénib-tramétinib Proportion en vie Patients à risque Dabrafénib-tramétinib 211 Dabrafénib 212 Dabrafénib-tramétinib 1, SG après six mois : 93 %,9 Décès (événements) : 4 (19 %),8,7 Dabrafénib SG après six mois = 85 %,6 Décès (événements) : 55 (26 %),5,4,3,2 RR,63 (IC à 95 % :,42 -,94),1 p =,23*, Suivi médian : 9 mois 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 Temps depuis la répartition aléatoire (mois) 28 25 199 19 185 174 16 142 12 9 44 41 11 11 2 9 CONCLUSIONS DES AUTEURS : Comparativement au dabrafénib en monothérapie, l association dabrafénib-tramétinib a donné lieu à une réduction de 25 % du risque de progression, une réduction de 37 % du risque de décès à l analyse intérimaire et un taux de réponse significativement plus élevé. Les toxicités signalées étaient gérables. L étude se poursuit, avec une mise à jour de l analyse de la survie prévue à 7 % de décès. COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Ces résultats préliminaires démontrent que le taux de réponse et de survie sans progression tumorale en combinant des inhibiteurs de BRAF et de MEK est supérieur à ce qu on observe avec les inhibiteurs de BRAF seulement. L association a également amélioré la SG, mais la valeur p n a pas dépassé la limite d interruption dans l analyse intérimaire. Toutefois, ces données ne sont pas encore complètes, la SG médiane n ayant pas encore été atteinte au moment de l analyse; nous attendons donc l analyse finale pour la survie globale. La différence entre les deux volets n a peut-être pas été aussi prononcée que ce que les investigateurs avaient anticipé, mais l association des inhibiteurs de BRAF et de MEK peut quand même avoir une importance clinique pour les patients atteints de mélanome exprimant une mutation du gène BRAF.

Étude de faisabilité sur le dabrafénib ± tramétinib + ipilimumab dans le traitement du mélanome à un stade avancé Puzanov I, et coll. Étude de phase 1 sur l inhibiteur de BRAF dabrafénib (D) avec ou sans l inhibiteur de MEK tramétinib (T) en association avec l ipilimumab (IPI) dans le traitement d un mélanome métastatique ou non résécable exprimant une mutation V6E ou V6K du gène BRAF positif. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o 2511. Objectifs : Caractériser l innocuité, l efficacité et les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dabrafénib, avec ou sans tramétinib, lorsqu il est administré en association avec l ipilimumab. Trois patients ont initialement été inclus dans la première phase de l essai pour le duo dabrafénib 15 mg 2 f.p.j. + ipilimumab 3 mg/kg toutes les trois semaines pendant quatre cycles. À la suite de cette phase de 12 semaines, une expansion planifiée de la cohorte à 3 patients était prévue pour le volet du duo (dont neuf avaient été recrutés au moment de cette présentation) et un volet de détermination de la dose pour le trio ipilimumab-dabrafénibtramétinib a aussi été amorcé. Sept patients étaient inscrits dans cette analyse. Au total, 12 patients pouvaient donc être évalués pour la cohorte du duo et sept patients pour la cohorte du trio. Tableau 1. Résumé des effets indésirables avec le duo dabrafénib-ipilimumab EI de grade 1 ou 2 liés au traitement (> 1 patient) Patients, n (%) Tout effet indésirable 8 (1) Pyrexie 7 (88) Frissons 6 (75) Éruption maculo-papuleuse 4 (5) Syndrome mains-pieds 4 (5) Prurit 4 (5) Nausée 2 (25) Vomissement 2 (25) Fatigue 2 (25) Hyperhidrose 2 (25) Tous les EI de grade 3 (pas de grade 4) Patients, n (%) Tout effet indésirable 4 (5) Test de fonction hépatique anormal (AST, ALT) 1 (13) Carcinome des cellules squameuses de la peau 1(13) Symptômes pseudo-grippaux 1 (13) Attaque ischémique transitoire 1 (13) Aucun facteur limitant la dose n a été observé durant la phase initiale avec le duo dabrafénibipilimumab (Tableau 1). o Les variations de la transaminase ont été peu fréquentes. o La cohorte d expansion pour le duo se poursuit comme prévu. L activité clinique préliminaire avec le duo est résumée dans la Figure 1. Le volet du trio (n = 7) a été interrompu en raison de toxicité inacceptable. o Parmi les sept patients, il y a eu deux cas de colite (grade 3), dont un avec perforation intestinale de grade 4, et un cas d insuffisance rénale de grade 4. Figure 1. Activité anti-tumorale initiale associée au duo dabrafénib-ipilimumab 1 Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales 2 1-1 -2-3 -4-5 -6-7 -8-9 -1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 Temps depuis la première dose (mois) CONCLUSIONS DES AUTEURS : Le dabrafénib et l ipilimumab, aux doses régulières, ont été bien tolérés en association. Cette association semble être fortement active, bien que de plus longues périodes de suivi s imposent. L administration concomitante du dabrafénib, du tramétinib et de l ipilimumab a été associée à une toxicité inacceptable. Une administration séquentielle est maintenant envisagée. COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Il est trop tôt pour tirer la moindre conclusion de ces résultats, autre que de convenir que les auteurs ont eu raison de conclure que le trio ipilimumab-dabrafénib-tramétinib est trop toxique pour une administration concomitante, mais que l association ipilimumab-dabrafénib semblait être bien tolérée. De nombreuses questions demeurent sans réponses, à savoir, qu arriverait-il si les traitements étaient administrés de façon séquentielle, avec l induction de l inhibiteur de BRAF suivi de l immunothérapie, quel agent immunothérapeutique serait optimal en contexte d association (p. ex. un agent anti-pd1 serait-il mieux toléré en association?), et des données indiquant une réponse favorable se traduiraient-elles par des avantages significatifs sur le plan de la survie? C est là un domaine de recherche intriguant, mais qui n en est encore qu à ses premiers pas.

Thérapie ciblée novatrice par association pour le mélanome exprimant une mutation du gène NRAS Sosman JA, et coll. Étude de phase 1b/2 sur le LEE11 en association avec le binimétinib (MEK162) chez des patients présentant un mélanome exprimant une mutation du gène NRAS : Activité clinique précoce encourageante. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o 99. Objectif : Déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée pour les essais de phase 2, l innocuité, la tolérabilité, les caractéristiques pharmacocinétiques et l efficacité clinique de l association du LEE11 (inhibiteur CDK4/6) et du binimétinib (inhibiteur de MEK). Cette étude de phase 1b incluait 22 patients atteints de mélanome exprimant une mutation du gène NRAS métastatique ou localement avancé (15 à 2 % de mélanome cutané et associé à un mauvais pronostic). Tableau 1. Schémas posologiques utilisés dans cette étude Cohorte n Dose de binimétinib Dose de LEE11 1 9 45 mg 2 f.p.j. 2 mg 1 f.p.j. 2 4 45 mg 2 f.p.j. 25 mg 1 f.p.j. 3 4 3 mg 2 f.p.j. 3 mg 1 f.p.j. 4 6 45 mg 2 f.p.j. 3 mg 1 f.p.j. Figure 1. Réponses individuelles des patients Les patients ont été aléatoirement répartis entre quatre schémas posologiques (Tableau 1). L âge médian au début de l étude était de 58 ans et 59 % étaient des hommes. 55 % avaient un taux élevé de LDH et 81 % étaient au stade M1c. 32 % avaient reçu deux ou trois traitements anticancer systémiques antérieurs et 5 % avaient eu une immunothérapie antérieure. Meilleure variation de pourcentage par rapport aux valeurs de départ 1 8 6 4 2-2 -4-6 -8-1 * K * * * * * * * * * * * LEE 2 mg + MEK 45 mg LEE 25 mg + MEK 45 mg *Continu depuis le 14 avril 214 Groupes de traitement Figure 2. Durée d exposition des patients individuels LEE 3 mg + MEK 3 mg LEE 3 mg + MEK 45 mg N = 21 K indique un patient atteint de cancer pancréatique affichant une mutation KRAS. 26 56 84 112 14 168 195 224 252 Durée de l exposition (jours) LEE 2 mg + MEK 45 mg LEE 25 mg + MEK 45 mg Une ligne fléchée indique un patient maintenu depuis le 14 avril 214. K N = 22 LEE 3 mg + MEK 3 mg LEE 3 mg + MEK 45 mg K indique un patient atteint de cancer pancréatique affichant une mutation KRAS. Des symptômes de toxicité limitant la posologie (TLP) ont été signalés dans les cohortes 1, 3 et 4 : o Cohorte 1 : un cas de TLP lésions rénales aiguës de grade 3 o Cohorte 3 : un cas de TLP Hémorragie intracrânienne et décès o Cohorte 4 : deux cas de TLP Fibrillation auriculaire de grade 4 et œdème de grade 3 Élévation symptomatique du taux de CPK de grade 4 La dose maximale tolérée a été déterminée à 2 mg 1 f.p.j. de LEE11 et 45 mg 2 f.p.j. de binimétinib. Il n y a eu aucun signe d interaction médicamenteuse avec ces deux agents. Des réponses partielles ont été observées chez sept des 22 patients (33 %). o Les réponses individuelles sont illustrées à la Figure 1. o Plusieurs patients ont présenté une régression tumorale précoce avec une amélioration importante des symptômes. o Les 12 patients restant dans l étude ont été exposés aux médicaments expérimentaux de 2 à 8 mois (Figure 2). 11 CONCLUSIONS DES AUTEURS : L association LEE11-binimétinib a démontré une action anti-tumorale préliminaire prometteuse chez des patients atteints de mélanome exprimant une mutation du gène NRAS à un stade avancé. L association a été associée à des EI fréquents nécessitant des interruptions de traitement et des réductions de la dose. Des recherches sont en cours avec des schémas posologiques intermittents pour déterminer une dose plus tolérable pour les essais de phase 2. COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Il n y a pas de thérapie ciblée approuvée pour les patients atteints de mélanome exprimant une mutation du gène NRAS et les issues cliniques sont médiocres pour beaucoup de ces patients. Bien que ces résultats ne soient que préliminaires, le taux de réponse et la durée de la réponse avec l association d un inhibiteur de MEK et d un inhibiteur de CDK4/6 ont semblé prometteurs. Il conviendrait d étudier cette association dans le cadre d essais cliniques.

Le talimogène laherparepvec (T-VEC) pour le traitement localisé du mélanome à un stade avancé Kaufman HL, et coll. Analyse primaire de la survie globale dans l étude OPTiM, un essai aléatoire de phase III du talimogène laherparepvec (T-VEC) par rapport au facteur stimulant les colonies granulocytes-macrophages (GM-CSF) par voie sous-cutanée pour le traitement d un mélanome non réséqué au stade IIIB/C ou IV. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o 98a. 12 Objectifs : Figure 1. Survie globale Pourcentage Kaplan-Meier 1 % 8 % 6 % 4 % 2 % % Patients à risque T-VEC GM-CSF Présenter les données de survie globale de l essai OPTiM évaluant le T-VEC dans le traitement de mélanome à un stade avancé. L étude OPTiM était un essai de phase 3 à répartition aléatoire évaluant le T-VEC par rapport au GM-CSF chez 436 patients présentant un mélanome non réséqué au stade IIIB/C ou IV. Caractéristiques de départ : o 57 % étaient des hommes; 7 % présentaient un statut de rendement ECOG de. o 22 % présentaient une maladie M1c au stade IV; 11 % avaient un taux élevé de LDH. Les patients ont été aléatoirement répartis selon un rapport 2:1 au T-VEC intralésionel (initialement 4 ml x1 6 ufp/ml, puis après trois semaines, 4 ml x1 8 ufp/ml toutes les deux semaines) ou au GM-CSF par voie sous-cutanée (125 µg/m 2 par jour x 14 jours tous les 28 jours). 5 1 15 2 25 3 35 4 45 5 55 6 Mois d étude 295 141 269 124 23 1 187 83 159 63 145 52 Figure 2. Survie globale par stade de progression Pourcentage Kaplan-Meier 1 % 8 % 6 % 4 % 2 % % Ensemble de risque, n T-VEC GM-CSF T-VEC GM-CSF % de différence Survie T-VEC GM-CSF (IC à 95 %) 12 mois 73,7 % 69,1 % 4,6 (-4,7; 13,8) 24 mois 49,8 % 4,3 % 9,5 (-,5; 19,6) 36 mois 38,6 % 3,1 % 8,5 (-1,2; 18,1) 48 mois 32,6 % 21,3 % 11,3 (1,; 21,5) Stade IIIB/C ou IVM1a RR :,57 (IC à 95 % :,4;,8) Log-rangs : p <,1 (descriptif) 5 1 15 2 25 3 35 4 45 5 55 6 Mois d étude 163 86 T-VEC GM-CSF 15714612911314 93 73 51 23 1 1 78 65 55 43 35 3 22 17 1 2 Événements / Médiane N (%) (IC à 95 %), mois 8/163 (49) 41,1 (3,6; NE) 57/86 (66) 21,5 (17,4; 29,6) 125 46 1 % 8 % 6 % 4 % 2 % % Ensemble de risque, n T-VEC GM-CSF Événements / Médiane (IC à 95 %) N (%) en mois 189/295 (64) 23,3 (19,5, 29,6) 11/141 (72) 18,9 (16,, 23,7) 95 36 66 27 36 15 16 5 Stade IVM1b/c 2 RR : 1,7 (IC à 95 % :,75; 1,52) Log-rangs : p =,71 (descriptif) 5 1 15 2 25 3 35 4 45 5 55 6 Mois d étude 131 55 T-VEC GM-CSF 112 84 46 35 Événements / N (%) 58 46 41 32 22 15 13 28 2 17 16 14 1 5 6 3 Médiane 1 (IC à 95 %), mois 19/131 (83) 13,4 (11,4; 16,2) 44/55 (8) 15,9 (1,2; 19,7) Le critère d évaluation principal (présenté antérieurement) était le taux de réponse durable, défini comme étant une réponse complète ou une réponse partielle débutant dans les 12 mois suivant l introduction du traitement et maintenue continuellement pendant au moins six mois. La survie globale était un critère d évaluation secondaire important. Le taux de réponse global a été de 26,4 % avec le T-VEC par rapport à 5,7 % avec le GM-CSF (p <,1). o Une réponse complète a été observée chez 1,8 % des patients traités par le T-VEC et,7 % de ceux traités par le GM-CSF. o Le taux de réponse durable a été de 16,3 % avec le T-VEC et 2,1 % avec le GM-CSF (p <,1). Des réponses ont également été observées quant aux lésions n ayant pas été injectées. La durée médiane de survie globale a été de 23,3 mois dans le groupe T-VEC et de 18,9 mois dans le groupe GM-CSF (RR,79, p =,51) (Figure 1). o Des sous-analyses exploratoires ont démontré que la plus forte incidence sur la survie globale avec le T-VEC par rapport au GM-CSF a été chez les patients à des stades moins avancés de la maladie (c.-à-d. IIIB/C ou IVM1a par rapport à IVM1b/c) (Figure 2) et chez ceux recevant le T-VEC en première intention plutôt qu en seconde intention ou ultérieurement. CONCLUSIONS DES AUTEURS : Le T-VEC est le seul agent d immunothérapie oncolytique à avoir démontré un avantage thérapeutique contre le mélanome dans un essai de phase III. L effet systémique du T-VEC est démontré par les réponses dans des lésions non injectées. Le T-VEC en monothérapie fournit une nouvelle approche thérapeutique potentielle pour le traitement de mélanome métastatique. Il est rationnel d envisager des approches thérapeutiques par association incluant le T-VEC; un essai évaluant le T-VEC en association avec l ipilimumab compile des données. COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Ceci est un essai fort intéressant démontrant un avantage pour cette immunothérapie injectée localement chez des patients atteints de mélanome à un stade avancé. Il convient de noter que ce traitement n est pas facile à administrer, nécessitant du temps et de la formation. Le comparateur utilisé dans cette étude, le GM-CSF, n est possiblement pas approprié puisqu il ne s agit pas d un traitement que la plupart des cliniciens offriraient normalement à leurs patients. De plus, la population incluse dans cette étude n était pas aussi gravement atteinte que celles généralement vues dans les essais d immunothérapie. Les analyses de sous-groupes suggèrent que cet agent pourrait être envisagé pour certains patients présentant une charge tumorale plus basse ou pour ceux qui refusent le traitement systémique.

Survol de la recherche sur le mélanome non cutané Deo MA, et coll. Amélioration de la survie à long terme associée au traitement par l ipilimumab chez les patients présentant un mélanome uvéal métastatique. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o 36. Piulats Rodrigues JM, et coll. Étude de phase II évaluant l ipilimumab en monothérapie pour le traitement en première intention de patients adultes présentant un mélanome uvéal métastatique : L essai GEM-1. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o 933. Zimmer L, et coll. Étude multicentrique ouverte de phase II non comparative (essai DeCOG) pour évaluer de façon plus approfondie l efficacité et l innocuité de l ipilimumab chez des patients présentant un mélanome cutané et de rares sous-types. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o 931. Tableau 1. Meilleures réponses avec l ipilimumab dans le traitement de mélanome uvéal métastatique (GEM-1) mwho irrc Réponse N (%) N (%) Réponse complète Réponse partielle 2 (7) 2 (7) Stabilité tumorale 1 (32) 13 (39) Progression tumorale 13 (42) 1 (32) Non évaluée 6 (19) 6 (19) Figure 1. Survie globale par sous-type de mélanome métastatique (DeCOG) OS 1,,9,8,7,6,5,4,3,2,1, Nbre à risque Cutané Muqueux D origine inconnue Oculaire 83 7 12 53 Muqueux Cutané Valeur p :,24 Cutané Muqueux D origine inconnue Oculaire D origine inconnue Oculaire 6 12 18 24 3 Mois 42 26 18 13 77 23 3 2 3 11 6 3 Mélanome Mélanome cutané Mélanome muqueux d origine inconnue Mélanome oculaire Total Survie médiane, 2,6 (2,5-2,7) 2,8 (1,5-5,7) 3,1 (2,3-4,1) 2,8 (2,5-2,9) 2,6 (2,5-2,7) mois (IC à 95 %) Survie après 1 an, 38 (27-48) 14 (1-46) 27 (5-57) 22 (12-35) 3 (23-38) % (IC à 95 %) Survie après 2 ans, 22 (13-33) 27 (5-57) 7 (1-18) 16 (1-23) % (IC à 95 %) Principaux résultats : Deo, et coll. Dans cette analyse rétrospective (n = 24 dans un centre français unique), des patients présentant un mélanome uvéal métastatique ont démontré un taux de réponse de 4 % à l ipilimumab. Cependant, la durée médiane de survie globale était de 9,7 mois, ce qui se compare favorablement aux témoins d études antérieures dans cette population (~6 mois). De plus, la SG après un an était à 45 %, ce qui est semblable à la SG signalée pour le mélanome cutané. Piulats Rodrigues, et coll. (essai GEM-1) Dans cette étude prospective ouverte de phase II sur le mélanome uvéal (n = 32), l ipilimumab a été administré en traitement d induction (1 mg/kg I.V. toutes les trois semaines pour quatre doses) et en traitement d entretien (toutes les 12 semaines jusqu à ce qu il y ait progression tumorale, intolérance ou retrait de l étude). Tel qu illustré dans le Tableau 1, le taux de réponse global a été faible (réponse partielle à 7 % selon les critères mwho ou irrc). La durée médiane de survie globale était de 9,8 mois. Les taux de survie sans progression tumorale après 6 et 12 mois étaient à 27 % et 19 %, respectivement. Zimmer, et coll. (essai DeCOG) Il s agissait d un essai clinique multicentrique de phase II évaluant l ipilimumab chez des patients présentant différents sous-types de mélanome métastatique (cutané [n = 83], muqueux [n = 7], oculaire [n = 53] ou d origine primaire inconnue [n = 13]). Il était prévu d administrer quatre cycles d ipilimumab (3 mg/kg toutes les trois semaines). Comme on peut le voir à la Figure 1, les taux de survie globale après 12 mois étaient à 38 % pour le mélanome cutané, 14 % pour le mélanome muqueux, 22 % pour le mélanome oculaire et 27 % pour le mélanome d origine inconnue. 13 COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Les mélanomes non cutanés sont sous-représentés dans les essais cliniques, rendant la médecine fondée sur les résultats probants problématique pour ces patients. Bien que la recherche présentée à la conférence annuelle de l ASCO 214 pour les mélanomes non cutanés n ait pas fourni beaucoup de résultats encourageants, il convient de noter que des études se font sur ces patients. Il est important de tenir compte de ces sous-types de mélanome pour les essais cliniques futurs.

L ipilimumab pour le traitement adjuvant de mélanome Eggermont AM, et coll. L ipilimumab par rapport à un placebo après la résection complète d un mélanome au stade III : Résultats préliminaires sur l efficacité et l innocuité tirés de l essai de phase III EORTC 1871. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o LBA98. Objectifs : Évaluer l ipilimumab comme traitement adjuvant de mélanome au stade III réséqué. Il s agissait d une étude à répartition aléatoire, menée à double insu, avec 951 patients ayant subi la résection complète d un mélanome cutané au stade III. Les patients ont été aléatoirement répartis selon un rapport 1:1 pour recevoir l ipilimumab 1 mg/kg (n = 475) ou un placebo (n = 476) toutes les trois semaines pour quatre doses, puis tous les trois mois pendant un maximum de trois ans jusqu à l achèvement de l étude, la récidive de la maladie ou une toxicité inacceptable. Le critère d évaluation principal était la survie sans progression (SSP), laquelle est présentée dans cette analyse. L étude est en cours : la survie globale et les analyses à jour de l innocuité sont à venir. L analyse actuelle a été effectuée avec une durée médiane de 2,7 années. Figure 1. Survie sans récidive avec l ipilimumab en traitement adjuvant par rapport à un placebo Ipilimumab Placebo Événements/patients 234/475 294/476 RR (IC à 95 %)*,75 (,64,9) 1 Log-rangs P,13 9 Taux de SSP après 2 ans (%) 51,5 43,8 8 Taux de SSP après 3 ans (%)** 46,5 34,8 7 * Stratifié en fonction du stade. 6 Médiane : 26,1 mois ** Ces données ne sont pas encore arrivées à échéance. 5 4 Médiane : 17,1 mois 3 2 Ipilimumab 1 mg/kg 1 Placebo Patients à 12 24 36 48 6 risque O N Mois Ipilimumab 234 475 276 25 67 5 Placebo 294 476 26 193 62 4 Patients en vie sans rechute (%) 14 Figure 2. Survie sans récidive dans les analyses de sous-groupes Événements/Patients RR et IC* Ipilimumab Placebo (Ipilimumab : Placebo) AJCC 22 (CRF) Stade IIIA 34/98 36/88,91 (,49 1,68) Stade IIIB 99/213 121/27,77 (,54 1,8) Stade IIIC 11/164 137/181,73 (,52 1,2) Type de LN+ Microscopique 83/21 18/193,68 (,47,99) Macroscopique 151/265 186/283,83 (,63 1,1) Ulcération Non 116/257 131/244,84 (,61 1,17) Oui 16/197 146/23,67 (,48,93) Inconnu 12/21 17/29 1,8 (,4 2,87) Total 234/475 294/476,76 (,64,91)** (49,3 %) (61,8 %) * IC à 95 % pour le total; IC à 99 % pour le reste ** Analyse non stratifiée,25,5 1, 2, 4, Ipilimumab Placebo mieux mieux Effet du traitement : p <,1

Tableau 1. Résumé des effets indésirables liés au système immunitaire % de patients Ipilimumab (n = 471) Placebo (n = 474) Tous les grades Grade 3 Grade 4 Tous les grades Grade 3 Grade 4 Tout EI lié au 9,4 36,5 5,5 38,6 2,3,2 système immunitaire Dermatologique 63,3 4,5 2,9 Éruption cutanée 34,4 1,3 11, Gastro-intestinal 46,3 14,9 1,1 17,7,6,2 Diarrhée 41,4 9,6 16,7,4 Colite* 15,9 6,8,8 1,3,2 Système endocrinien 37,6 7,9,6 6,5 Hypophysite 18,3 4,7,4,4 Hypothyroïdie 8,9,2,8 Hépatique 25,1 7,9 2,8 4,4,2 TFH à la hausse 19,7 3,8 1,5 4, Neurologique 4.5 1,1,8 1,9 Autre 23,6 7,4,4 4,4 1,7 TFH = test de fonction hépatique. * Perforations gastro-intestinales : ipilimumab, six liées au traitement (1,3 %); placebo, trois non liées au traitement (,6 %). Tableau 2. Prise en charge et résolution des effets indésirables liés au système immunitaire Ipilimumab (n = 471) Placebo (n = 474) EI cutané lié au SI N avec événement 129 14 Résolu, n (%) 115 (89,1) 13 (92,9) Médiane, sem (IC à 95 %) 5,5 (4,1 8,1) 2,6 (,1 39,7) EI gastro-intestinal lié au SI N avec événement 144 18 Résolu, n (%) 135 (93,8) 17 (94,4) Médiane, sem (IC à 95 %) 4, (2,7 5,1),9 (,4 1,9) EI hépatique lié au SI N avec événement 77 5 Résolu, n (%) 73 (94,8) 4 (8,) Médiane, sem (IC à 95 %) 5, (3,7 8,4) 12, (1,1 NA) EI endocrinien lié au SI N avec événement 134 5 Résolu, n (%) 75 (56,) 4 (8,) Médiane, sem (IC à 95 %) 31, (13,9 186,) 12,6 (3,4 NA) NA = Non atteint La SSP médiane a été de 26,1 mois pour l ipilimumab et 17,1 mois pour le placebo (p =,13, Figure 1). o Les taux de SSP après deux et trois ans étaient à 51,5 % et 46,5 % pour l ipilimumab et à 43,8 % et 34,8 % pour le placebo, respectivement. o Les résultats de SSP ont été semblables dans tous les sous-groupes (Figure 2). La plupart des patients dans cet essai ont interrompu leur traitement : o 91,7 % d interruption dans le groupe ipilimumab : 48,8 % en raison des effets indésirables et 28, % en raison de la progression tumorale. 42, % des patients traités par l ipilimumab ont reçu au moins une dose de traitement d entretien; 28,9 % ont reçu au moins sept doses (une année de traitement). o 83,1 % d interruption dans le groupe placebo : 57,6 % en raison de la progression tumorale et 1,7 % en raison des effets indésirables. Les effets indésirables liés au système immunitaire observés dans cette étude sont résumés dans le Tableau 1. La plupart des EI étaient gérables et ont été résolus, à l exception des endocrinopathies, qui sont demeurées non résolues chez 44 % des patients présentant ces EI (Tableau 2). Cinq décès ont été attribués à l ipilimumab : trois cas de colite, un cas de myocardite et un cas de syndrome de Guillain-Barré. 15 CONCLUSIONS DES AUTEURS : L ipilimumab (1 mg/kg) en traitement adjuvant a été associé à une amélioration significative de la SSP par rapport au placebo. Les données sur la survie globales seront présentées à une date ultérieure. Le profil d innocuité de l ipilimumab est généralement conforme à ce qui a été observé avec le mélanome à un stade avancé, bien que l incidence de certains EI ait été plus élevée dans cette étude. La plupart des EI liés au système immunitaire ont été traités conformément aux algorithmes thérapeutiques établis. Une deuxième étude de phase III est présentement en cours, toujours dans un contexte de traitement adjuvant, pour comparer l ipilimumab 3 mg/kg ou 1 mg/kg à l interféron. COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Basé sur ces résultats, il semble que l immunothérapie par l ipilimumab a un effet en contexte de traitement adjuvant, bien que les données sur la survie globale ne soient pas encore disponibles. La tolérabilité de cet agent est possiblement une source de préoccupation plus importante pour certains patients à ce stade de la maladie que dans un contexte métastatique; de manière anecdotique du moins, les patients plus en santé pourraient être moins disposés à compromettre leur qualité de vie. Toutefois, il est possible que l incidence et la gravité des EI dans cette étude, qui a commencé en 28, aient été plus élevées que ce qu on s attendrait à voir si l étude commençait aujourd hui, puisque la prise en charge des effets indésirables associés à l ipilimumab n était pas bien comprise dans les premiers temps de cette étude. L utilisation d un placebo comme comparateur dans cette étude a été remise en question, étant donné que des données ont démontré un avantage léger, mais significatif, avec l interféron en contexte de traitement adjuvant. Toutefois, l utilisation de l interféron n est pas très populaire en Europe, où bon nombre des patients de cette étude ont été recrutés. L utilisation de l interféron comme contrôle n aurait pas été jugée acceptable dans ces centres. L étude ECOG 169/NCIC CTG MEC3 évalue présentement l ipilimumab par rapport à l interféron en contexte de traitement adjuvant du mélanome.

Méta-analyse des études sur l interféron en traitement adjuvant de mélanome Suciu S, et coll. Importance prédictive de l ulcération à l égard de l efficacité de l interféron-a (IFN) en traitement adjuvant : une méta-analyse sur les données individuelles de 15 essais aléatoires incluant plus de 7 5 patients présentant un mélanome. Présenté à la conférence annuelle de l ASCO 214, résumé n o 967. Objectifs : Évaluer les données probantes associées au traitement adjuvant de mélanome par l interféron par rapport à sans interféron. Des méthodes méta-analytiques ont été utilisées pour évaluer la survie sans événement (SSE) et la survie globale (SG) dans les essais cliniques évaluant l interféron en traitement adjuvant. 15 essais ont été inclus, regroupant plus de 7 5 patients. Figure 1. Survie sans événement en fonction du statut d ulcération Taux d événement annuels : Années 1 à 1 Années 11 et + Avec IFN 23,5 % SD,9 4, % SD 2,3 Sans IFN 29,6 % SD 1,4 2,4 % SD 2,4 Pourcentage estimé toujours sans événement 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Ulcération : OUI SSE 5 ans 1 ans Avec IFN 32,9 % 27,2 % Sans IFN 26,9 % 2,4 % 32,9 % 26,9 % 27,3 % 2,1 % 2,4 % 19,9 % IFN assigné (% ± ÉT) IFN non assigné (% ± ÉT) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11+ 63,3 % ÉT 3,3 (log-rangs 2P =,6) Années Taux d événement annuels : Années 1 à 1 Années 11 et + Avec IFN 16,6 % SD,6 2,2 % SD,8 Sans IFN 17,3 % SD,7,4 % SD,4 Pourcentage estimé toujours sans événement 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Ulcération : NON 43,2 % 4,7 % IFN assigné (% ± ÉT) IFN non assigné (% ± ÉT) 35,5 % 34,7 %,4 % ÉT 2,6 34,6 % 34,3 % (log-rangs 2P =,1; NS) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11+ Années Un avantage léger, mais statistiquement significatif, a été observé avec l interféron tant pour la SSE (rapport de cotes [RC] :,86; IC à 95 % :,81-,91) que pour la SG (RC :,9; IC à 95 % :,85-,97). Les différences entre les groupes étaient plus fortes chez les patients avec une ulcération. o Les taux de SSE après 5 et 1 ans chez les patients avec une ulcération étaient à 32,9 % et 27,2 % avec l interféron et à 26,9 % et 2,4 % sans interféron, respectivement (Figure 1). o Les taux de SG après 5 et 1 ans chez les patients avec une ulcération étaient à 46, % et 38,5 % avec l interféron et à 38,1 % et 28, % sans interféron, respectivement (Figure 2). Figure 1. Survie globale en fonction du statut d ulcération 16 Taux d événement annuels : Années 1 à 1 Années 11 et + Avec IFN 14,1 % SD,6 3,4 % SD 1,9 Sans IFN 18,4 % SD 1, 2, % SD 2, Pourcentage estimé toujours en vie 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Ulcération : OUI SG 5 ans 1 ans IFN 46, % 38,5 % Sans IFN 38,1 % 28, % 46, % 38,1 % IFN assigné (% ± ÉT) IFN non assigné (% ± ÉT) 36,5 % 37,1 % 9,7 % ÉT 3,5 (log-rangs 2P =,2) 28, % 27,4 % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11+ Années Taux d événement annuels : Années 1 à 1 Années 11 et + Avec IFN 11,2 % SD,4 1,9 % SD,7 Sans IFN 1,7 % SD,5,6 % SD,4 Pourcentage estimé toujours en vie 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Ulcération : NON 53,7 % 53,2 % IFN assigné (% ± ÉT) IFN non assigné (% ± ÉT) 44,7 % 44,4 % -1,9 % ÉT 2,5 (log-rangs 2P =,1; NS) 43,4 % 42,5 % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11+ Années CONCLUSIONS DES AUTEURS : Cette méta-analyse fournit une preuve que l IFN en traitement adjuvant réduit significativement le risque de rechute et améliore la survie globale, mais n identifie pas la dose ou la durée optimale d IFN. L avantage sur le plan de la survie globale a été restreint aux patients présentant des tumeurs ulcérées. La base biologique de cette action n est pas encore complètement définie et est sous investigation dans l essai EORTC 1881 et l essai intergroupe E169 du groupe ECOG-ACRIN. COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : L observation indiquant que l interféron en traitement adjuvant fonctionne le mieux chez les patients présentant une ulcération pourrait être utile pour choisir les patients pour qui un traitement adjuvant pourrait convenir. Nous attendons la preuve définitive à ce sujet provenant d essais de phase III en cours. Ce document a été produit par STA HealthCare Communications. Les opinions exprimées dans ce programme ne reflètent pas nécessairement celles de l éditeur ou du commanditaire. L information présentée dans ce document pourrait avoir été tirée d articles inédits, de rapports d étude préliminaires ou de communications orales et peut donc inclure des données incomplètes ou non examinées par les pairs. Les professionnels de la santé devront tenir compte de l état de leur patient individuel et consulter les monographies officielles des produits avant d émettre tout diagnostic ou d appliquer toute procédure en fonction de suggestions faites dans ce document. Droits d auteur 214. Tous droits réservés.