Pathologies associées aux mutations HNF1B : diagnostic moléculaire et conseil génétique Laurence Heidet entre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l Enfant et de l dulte. Service de Néphrologie Pédiatrique Necker-Enfants Malades laurence.heidet@nck.aphp.fr
Notre génome : 6 milliards de paires de bases Noyau 46 chromosomes = 46 livres hromosome haque livre = des centaines de pages avec des milliers de lettres. ertaines de ces lettres codent un message pour la fabrication des protéines : ce sont les gènes
À chaque division cellulaire, l DN est dupliqué = les 6X10 9 bases (lettres) sont recopiées Erreurs de recopiage : 1- Substitution d une lettre par une autre, ajout d une lettre, perte d une lettre. Nous sommes tous porteurs de nombreuses erreurs de recopiage de ce type
Erreurs de recopiage : 2- Perte ou gain d un grand segment d DN : duplication, délétion normal duplication délétion
ous nos chromosomes (sauf chromosomes sexuels), et donc tous nos gènes, sont en double : l un est hérité de notre père et l autre de notre mère Lorsqu une erreur de recopiage est portée par un chromosome, elle est ensuite transmise à 50% des descendants.
Maladies génétiques monogéniques ransmission autosomique dominante ransmission autosomique récessive Individus atteint Individus non atteint Individu atteint Individus non atteints 1/2 1/4
Le gène HNF1B Le gène est localisé sur le bras long du chromosome 17 HNF1B at ggtgtccaag ctcacgtcgc tccagcaaga actcctgagc gccctgctgagctccggggt caccaaggag gtgctggttc aggccttgga ggagttgctg ccatccccga acttcggggt gaagctggag acgctgcccc tgtcccctgg cagcggggcc gagcccgaca ccaagccggt cttccatact ctcaccaacg gccacgccaa gggccgcttg tccggcgacg agggctccga ggacggcgac gactatgaca cacctcccat cctcaaggag ctgcaggcgc tcaacaccga ggaggcggcg gagcagcggg cggaggtgga ccggatgctc agtgaggacc cttggagggc tgctaaaatg atcaagggtt acatgcagca acacaacatc ccccagaggg aggtggtcga tgtcaccggc ctgaaccagt cgcacctctc ccagcatctc aacaagggca cccctatgaa gacccagaag cgtgccgctc tgtacacctg gtacgtcaga aagcaacgag. 2800 paires de bases
Les mutations du gènes HNF1B 1- les mutations ponctuelles Sur une des 2 copies du gène, une lettre changée par une autre 2- les grandes délétions Sur un des deux chromosomes 17, le gène HNF1B et 14 autres gènes sont emportés par une délétion..atg gtg tcc aag ctc a....atg ttg tcc aag ctc a. hangement de la structure/ fonction de la protéine HNF1B Manque une des deux copies du gène
Dans tous les cas la mutation est hétérozygote et la maladie transmise selon un mode autosomique dominant Individu non atteint HNF1B HNF1B HNF1B HNF1B Individu atteint HNF1B OU Une copie du gène normale Une copie du gène porteuse de la mutation Une seule copie du gène normal
Mais il y a beaucoup de mutations de novo Individu atteint Individu non atteint Une mutation chez l individu atteint mais pas de mutation chez les parents Risque de récurrence < 1% (= risque de mosaïque germinale)
Que fait on dans les laboratoires pour identifier les mutations? Réception prélèvement sanguin sur ED vec un consentement éclairé signé par le patient et le médecin prescripteur Extraction d DN Recherche de délétion Si pas de délétion, séquencage du gène Patient > ontrôle
onseil génétique Objectifs Informer sur la transmission de la maladie et informer le reste de la famille Evaluer le risque de survenue ou de récurrence d une maladie ou d une malformation dans la descendance d un couple Le cas échéant proposer au couple les solutions qui s offrent à lui pour avoir des enfants non atteints de la maladie spects éthiques et législatifs (laboratoires et praticiens agréés - recueil du consentement éclairé)
Que fait on lorsqu on a identifié une mutation? 1- on propose de tester les deux parents Si elle est survenue de novo ucun des deux parents n est porteur de la mutation Si elle est héritée d un parent Le couple est informé du risque de récurrence de 50% et de la variabilité de l expression de la maladie. Le risque de récurrence est presque nul : le couple est rassuré par rapport à ce risque l enquête familiale s arrête la. En général on conseille pour les prochaines grossesses une surveillance échographique plus fréquente On réalise une enquête familiale. On demande au parent porteur de la mutation d informer les autres personnes de la famille potentiellement porteuse pour leur proposer de les tester.
I 1 2 II 1 2 tester I1 et I2 : si non porteurs stop si porteurs, proposer à II1 et II2 de se faire tester Si I1 et I2 ne veulent pas se faire tester, le proposer à II1 et II2
La sévérité de la maladie peut être très variable même dans une même famille 70 ans Quelques kystes rénaux, Pas d insuffisance rénale Diabète à 45 ans 35 ans ransplantée rénale à 28 ans Pas de diabète 5 ans Reins hyperéchogènes Fonction rénale normale Pas de diabète 40 ans outte à 20 ans Rein unique Fonction rénale normale Pas de diabète rès petit rein unique kystique Oligoamnios Décès néonatal détresse respiratoire Pourquoi? Rend conseil difficile
Diagnostic prénatal a-t-il une place? «Le diagnostic prénatal s entend des pratiques médicales ayant pour but de détecter in utero chez l embryon ou le fœtus une affection d une particulière gravité et inaccessible au traitement au jour du diagnostic.» (rt. L.162-16 du code de la santé publique Les anomalies du développement rénal associées aux mutations HNF1B sont de gravité variable, elles sont rarement d une particulière gravité. On préfère donc conseiller une surveillance très régulière de la grossesse dans le cas d un couple dont un membre est porteur d une mutation HNF1B. Necker jusqu à présent nous n avons jamais eu de demande de diagnostic prénatal par les familles.