A PROPOS DES RECOMMANDATIONS FRANÇAISES

OSTEOPOROSE A PROPOS DES RECOMMANDATIONS FRANÇAISES SAERM 23-24 MAI 2004 Professeur H. DJOUDI EHS DOUERA

L ostéoporose est une maladie diffuse du squelette, caractérisée par une diminution de la résistance osseuse entraînant un risque accru de fracture

Fractures ostéoporotiques surviennent après un traumatisme de faible énergie. (Chute de sa hauteur) Crâne, os de la face, rachis cervical, 3 premières vertèbres thoraciques le + souvent tumorales ou traumatiques DEUX TYPES DE FACTURE.

FRACTURES SEVERES ESP, ESH,Fémur distal, Tibia proximal, 3 côtes simultanées, Bassin, Vertèbres. ( associées à une augmentation significative de la mortalité) - Bliuc D et al. Mortality risk associated with low trauma osteoporo tic fracture and subsequent fracture in men and women. Jama 2009;301:513-21 - Cooper C, et al. 1993;Am J Epidemiol 137(3):1001

FRACTURES NON SEVERES, AUTRES Avant bras (poignet) et autres sites

EN ABSENCE DE FRACTURE EVALUATION DU RISQUE DE FRACTURE AGE ANTECEDENTS PERSONNELS DE FRACTURE FACTEURS DE RISQUE DE CHUTES + DMO FACTEURS DE RISQUE DE L OSTEOPOROSE

EN DEHORS DE FRACTURE EVALUATION DU RISQUE DE FRACTURE AGE ANTECEDENTS PERSONNELS DE FRACTURE FACTEURS DE RISQUE DE CHUTES + DMO FACTEURS DE RISQUE DE L OSTEOPOROSE

Prévalence des fractures 1 femme / 3 après 50 ans 1 femme / 2 après 60 ans augmentation exponentielle du risque avec l âge : 100% des femmes >90 ans ont au moins une fracture

Taux de fracture par 1000 Personne-année Nombre de fractures PREVALENCE DES FRACTURES EN FONCTION DE LA DMO 1/3 Des fractures surviennent chez des sujets ostéopéniques 50 40 Taux de fractures Nombre absolu de fractures Ostéopénie 400 30 300 20 200 10 100 0 1.0 0.5 0.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5 Siris et al. Arch Intern Med. 2004; 164:1108-1112 0 Intervention de facteurs autres que la DMO dans la survenue de la maladie ostéoporotique

EN DEHORS DE FRACTURE EVALUATION DU RISQUE DE FRACTURE AGE ANTECEDENTS PERSONNELS DE FRACTURE +++ FACTEURS DE RISQUE DE CHUTES + DMO FACTEURS DE RISQUE DE L OSTEOPOROSE

ANTECEDENTS PERSONNELS DE FRACTURE +++ Facteur le plus important de nouvelles fractures Risque conséquent dans les 2 à 3 ans suivant la fracture

Risque relatif (RR) Cascade fracturaire 2 EME fracture : avant 5 ans ( 80% ). 3 EME fracture : avant 3 ans ( 80% ). Les fractures vertébrales existantes constituent un facteur de risque de fractures ultérieures 8 RR 7,4 7 6 5 RR 4,7 RR 5,4 4 3 2 1 0 Ettinger 3 ans Black 3,7 ans Ross 3 ans Ettinger B, et al. JAMA 1999 Black DM, et al. J Bone Miner Res 1999 Ross PD, et al. Osteoporos Int 1993

ANTECEDENTS PERSONNELS DE FRACTURE +++ Possible jusqu à 10 à 15 ans en cas de fractures de ESF, humérus, vertèbre

Recherche de fractures vertébrales Evaluation morphologique - Radiographies standards - VFA par absorptiométrie biphotonique à rayons X - dorsalgies - Perte de taille ± = 4cm (/ âge de 20ans) Perte de taille ± 2 cm - atcd fracture vertébrale

EN DEHORS DE FRACTURE EVALUATION DU RISQUE DE FRACTURE AGE ANTECEDENTS PERSONNELS DE FRACTURE FACTEURS DE RISQUE DE CHUTES + DMO FACTEURS DE RISQUE DE L OSTEOPOROSE

En l absence d antécédents de chute dans l année précédente Rechercher

FACTEURS DE RISQUE DE CHUTES

TESTS DE DEPISTAGE - Get up and go 20 secondes - Appui uni podal 5 secondes - Test de la poussée sternale

EN DEHORS DE FRACTURE EVALUATION DU RISQUE DE FRACTURE AGE ANTECEDENTS PERSONNELS DE FRACTURE FACTEURS DE RISQUE DE CHUTES FACTEURS DE RISQUE DE L OSTEOPOROSE + DMO

FACTEURS DE RISQUE DE FRACTURE

EN DEHORS DE FRACTURE EVALUATION DU RISQUE DE FRACTURE AGE ANTECEDENTS PERSONNELS DE FRACTURE FACTEURS DE RISQUE DE CHUTES FACTEURS DE RISQUE DE L OSTEOPOROSE + DMO

INDICATIONS REMBOURSEES DE LA DMO

Estimation du risque absolu de fracture. Outil FRAX - Quantification du risque de fracture

OUTIL FRAX 12 items Probabilité de survenue d une fracture de l ostéoporose majeure (fémur, poignet, humérus, tassement vertébral) dans les dix ans à venir

Insuffisances de FRAX Pas de dose réponse pour différents facteurs Pas de prise en compte du risque plus élevé des fractures vertébrales Pas de prise en compte de la densité au rachis lombaire Pas de prise en compte de certains facteurs de risque en particulier du risque de chute Pas de prise en compte des marqueurs du remodelage Applicabilité à tous les pays

Valeur de FRAX justifiant un traitement Fonction du niveau de ressource du pays et du coût du traitement En Grande Bretagne, en utilisant l alendronate générique, on estime que le traitement est justifié économiquement pour un FRAX > 7% pour toutes fractures ostéoporotiques Pas de seuil validé

Seuil d intervention

Valeur de FRAX qui correspond au risque calculé des femmes de même âge ayant fait une fracture Risque de fracture Majeure % Seuil d intervention thérapeutique Seuil d intervention en fonction de la valeur du FRAX pour fracture majeure de l ostéoporose selon l âge pour la France

SITUATIONS PARTICULIERES - CHIFFRES LIMITES

Utilisation de FRAX en fonction de l âge Risque de fracture Majeure % Seuil d intervention thérapeutique Seuil d intervention en fonction de la valeur du FRAX pour fracture majeure de l ostéoporose selon l âge pour la France

SITUATIONS PARTICULIERES - PAS DE FRAX

AUTRE OUTIL TBS

TBS MED IMAPS TBS

TBS r=-0.66 r=0.76 r=0.86 BMD = 1 BMD = 1 BMD = 1 TBS1 < TBS2 < TBS3

TBS INPUT DXA_TBS OUTPUT TBS algorithm TBS mapping AP spine Examination Image processing TBS index TBS L1-L4 = 1.046 TBS MED IMAPS

TBS TBS scale Relative risk scale Normative curve TBS=f(Age) +/- 1 SD around the mean value Doubled risk line Patient s TBS value

TRAITEMENT Molécules (études contrôlées,randomisées contre placebo)

OBJECTIF DU TRAITEMENT Prévenir la survenue de FRACTURES dans les 5 à 10 ans

Nouvelles classes de molécules. Anticorps monoclonal humain anti RANK-L. Dénosumab Odanacatib ( produit inhibiteur de la Catepsine K) Bloquerai la résorption osseuse et augmenterai la densité osseuse lombaire et hanche (testé chez femmes ménopausées ostéoporotiques ou ostéopéniques). Calcilytiques: bloquent les récepteurs du Ca des cellules parathyroïdiennes Ronacalceret Anticorps anti-dkk1 antisclérostine

STRATEGIE THERAPEUTIQUE

FRACTURE NON TRAUMATIQUE D ORIGINE OSTEOPOROTIQUE Fractures sévères: ESP, ESH,Fémur distal, Tibia proximal, 3 côtes simultanées, Bassin, Vertèbres. Fractures non sévères: poignet et autres sites FACTEURS DE RISQUE D OSTEOPOROSE OU FACTEURS DE RISQUE ELEVE DE CHUTE

Bisphosphonates : - Acide zolédronique (en première intention chez des patients avec FESF) - Alendronate, Risédronate, Denosumab (en 2 ème intention en relais des bisphosphonates) Ranélate de strontium Tériparatide (remboursé si présence d au moins 2 fractures vertébrales) Lyles KW, Colon-EmericCS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357:1799-809.

Bisphosphonates : - Acide zolédronique, Alendronate, Risédronate. - Ibandronate réservé aux sujets à faible risque de fracture périphérique âge <70 ans ou. absence des facteurs de risque suivants :. T score fémoral -3,. risque élevé de chutes,. antécédent de fracture non vertébrale. Denosumab (2ème intention en relais des bisphosphonates) Raloxifène : à réserver aux sujets à faible risque de fracture périphérique : âge <70 ans ou absence des facteurs de risque suivants : T score fémoral - 3, risque élevé de chutes, antécédent de fracture non vertébrale) Ranélate de strontium Tériparatide (si présence d au moins de 2 fractures vertébrales)

Bisphosphonates : - Acide zolédronique, Alendronate, Risédronate. - Ibandronate réservé aux sujets à faible risque de fracture périphérique : âge <70 ans ou absence des facteurs de risque suivants : T score fémoral -3, risque élevé de chutes, antécédent de fracture non vertébrale) Denosumab (2ème intention en relais des bisphosphonates) Raloxifène : à réserver aux sujets à faible risque de fracture périphérique : âge <70 ans ou absence des facteurs de risque suivants : T score fémoral -3, risque élevé de chutes, antécédent de fracture non vertébrale) Ranélate de strontium Tériparatide (si présence d au moins de 2 fractures vertébrales)

Bisphosphonates : - Acide zolédronique, Alendronate, Risédronate. - Ibandronate réservé aux sujets à faible risque de fracture périphérique : âge <70 ans ou absence des facteurs de risque suivants : T score fémoral -3, risque élevé de chutes, antécédent de fracture non vertébrale) Denosumab (2ème intention en relais des bisphosphonates) Raloxifène : à réserver aux sujets à faible risque de fracture périphérique : âge <70 ans ou absence des facteurs de risque suivants : T score fémoral -3, risque élevé de chutes, antécédent de fracture non vertébrale. Ranélate de strontium Tériparatide (si présence d au moins de 2 fractures vertébrales)

Bisphosphonates : - Acide zolédronique, Alendronate, Risédronate. - Ibandronate réservé aux sujets à faible risque de fracture périphérique : âge <70 ans ou absence des facteurs de risque suivants : T score fémoral -3, risque élevé de chutes, antécédent de fracture non vertébrale) Denosumab (2ème intention en relais des bisphosphonates) Raloxifène : à réserver aux sujets à faible risque de fracture périphérique : âge <70 ans ou absence des facteurs de risque suivants : T score fémoral -3, risque élevé de chutes, antécédent de fracture non vertébrale) Ranélate de strontium Tériparatide (si présence d au moins de 2 fractures vertébrales)

Traitement hormonal de la ménopause (THM) (50 à 60 ans), si - troubles du climatère et - ménopause récente et - intolérance ou - échec des autres traitements Si doses < aux doses recommandées pour protection osseuse, possibilité d ajouter un traitement anti ostéoporotique, si DMO reste basse ( 2 à 3 ans de traitement).

Traitement hormonal de la ménopause (THM) (50 à 60 ans), si - troubles du climatère et - ménopause récente et - intolérance ou - échec des autres traitement Si doses < aux doses recommandées pour protection osseuse, possibilité d ajouter un traitement anti ostéoporotique, si DMO reste basse ( 2 à 3 ans de traitement).

ET EN L ABSENCE DE FRACTURE

OBJECTIF : Réduire le risque de première fracture dans les 5 à 10 ans

Fractures non sévères: poignet et autres sites ABSENCE DE FRACTURE DMO

T score < ou = -3 Traitement recommandé.

Bisphosphonates : acide zolédronique, alendronate, risédronate. - Ibandronate à réserver aux sujets à faible risque de fracture périphérique : âge <70 ans ou absence des facteurs de risque suivants : T score fémoral -3, risque élevé de chutes, antécédent de fracture non vertébrale) Denosumab (2ème intention en relais des bisphosphonates) Raloxifène : à réserver aux sujets à faible risque de fracture périphérique : âge <70 ans ou absence des facteurs de risque suivants : T score fémoral -3, risque élevé de chutes, antécédent de fracture non vertébrale) Ranélate de strontium Tériparatide (si présence d au moins de 2 fractures vertébrales) Traitement hormonal de la ménopause (THM) si troubles du climatère et ménopause récente.

T score > -3. Calcul de FRAX et Seuil d intervention en fonction de l âge.

Bisphosphonates : acide zolédronique, alendronate, risédronate. - Ibandronate à réserver aux sujets à faible risque de fracture périphérique : âge <70 ans ou absence des facteurs de risque suivants : T score fémoral -3, risque élevé de chutes, antécédent de fracture non vertébrale) Denosumab (2ème intention en relais des bisphosphonates) Raloxifène : à réserver aux sujets à faible risque de fracture périphérique : âge <70 ans ou absence des facteurs de risque suivants : T score fémoral -3, risque élevé de chutes, antécédent de fracture non vertébrale) Ranélate de strontium Tériparatide (si présence d au moins de 2 fractures vertébrales) Traitement hormonal de la ménopause (THM) si troubles du climatère et ménopause récente.

DURÉE DU TRAITEMENT

Durée du traitement Théorique. Age Rémanence d effet du traitement Tolérance osseuse et générale du traitement Evolution sous traitement

Durée du traitement Théorique. 10 ans Alendronate 7 ans Risedronate 10 ans Ranélate de strontium 8 ans Raloxifène 6 ans Acide zolédronique 18 mois Tériparatide 5 ans Denosumab

EVALUATION DU TRAITEMENT Indication de poursuite basée sur arguments - Cliniques : âge, survenue de fracture sous traitement, nouveaux facteurs de risque, perte de taille - Mesure DMO de fin de traitement/ début - Evaluation morphologique du rachis ( radio rachidienne, VFA en cas de dorsalgies ou de perte de taille 2cm - Dosage marqueurs de résorption(+/-)

EVALUATION DU TRAITEMENT Indication de poursuite basée sur arguments - Cliniques : âge, survenue de fracture sous traitement, nouveaux facteurs de risque, perte de taille - Mesure DMO de fin de traitement / début - Evaluation morphologique du rachis ( radio rachidienne, VFA en cas de dorsalgies ou de perte de taille 2cm - Dosage marqueurs de résorption(+/-)

EVALUATION DU TRAITEMENT Indication de poursuite basée sur arguments - Cliniques : âge, survenue de fracture sous traitement, nouveaux facteurs de risque, perte de taille - Mesure DMO de fin de traitement/ début - Evaluation morphologique du rachis - Radio rachidienne, - VFA en cas de - dorsalgies ou - perte de taille 2cm - Dosage marqueurs de résorption(+/-)

EVALUATION DU TRAITEMENT Indication de poursuite basée sur arguments - Cliniques : âge, survenue de fracture sous traitement, nouveaux facteurs de risque, perte de taille - Mesure DMO de fin de traitement/ début - Evaluation morphologique du rachis ( radio rachidienne, VFA en cas de dorsalgies ou de perte de taille 2cm - Dosage marqueurs de résorption(+/-)

EN PRATIQUE ARRET POSSIBLE APRES 5 ANS SI : Pas de fracture sous traitement Pas de nouveaux facteurs de risque Pas de diminution significative de DMO et en cas de fracture ostéoporotique sévère, Tscore fémoral de fin de traitement supérieur à -2,5

EN PRATIQUE ARRET POSSIBLE APRES 5 ANS SI : Pas de fracture sous traitement Pas de nouveaux facteurs de risque Pas de diminution significative de DMO En cas de fracture ostéoporotique sévère, T score fémoral de fin de traitement supérieur à -2,5

EN PRATIQUE CAS PAR CAS Réévaluation après 1 à 2 ans

Bisphosphonates? Quelle durée - Prise en compte des bénéfices et risques de continuer un traitement ou de l arrêter. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: The long and short of it. Compston JE, Bilezikian JP J Bone Miner Res 2012, 27: 240 242.

Quelle durée pour les traitements par bisphosphonates? Durée optimale du traitement ALN et RIS Traitement initial de 5 ans raisonnable Réévaluation du risque fracturaire à l issue, ( histoire de fracture et la DMO. -Si un congé thérapeutique est décidé, : Réévaluation du risque après 1 à 2 ans pour l ALN, après 1 an pour le RIS. ZOL Traitement 3 ans suffisant Réévaluation du besoin de traiter après 2 à 3 ans. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: The long and short of it. Compston JE, Bilezikian JP J Bone Miner Res 2012, 27: 240 242.

Quelle durée pour les traitements par bisphosphonates? Durée optimale du traitement ALN et RIS Traitement initial de 5 ans raisonnable Réévaluation du risque fracturaire à l issue, ( histoire de fracture et la DMO. -Si un congé thérapeutique est décidé, : Réévaluation du risque après : 1 à 2 ans ALN, 1 an pour RIS. ZOL Traitement 3 ans suffisant Réévaluation du besoin de traiter après 2 à 3 ans. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: The long and short of it. Compston JE, Bilezikian JP J Bone Miner Res 2012, 27: 240 242.

Quelle durée pour les traitements par bisphosphonates? Durée optimale du traitement ALN et RIS Traitement initial de 5 ans raisonnable Réévaluation du risque fracturaire à l issue, ( histoire de fracture et la DMO. -Si un congé thérapeutique est décidé, : Réévaluation du risque après : 1 à 2 ans ALN, 1 an RIS. ZOL Traitement 3 ans suffisant Réévaluation du besoin de traiter après 2 à 3 ans. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: The long and short of it. Compston JE, Bilezikian JP J Bone Miner Res 2012, 27: 240 242.

Quelle durée pour les traitements par bisphosphonates? Durée optimale du traitement ALN et RIS Traitement initial de 5 ans raisonnable Réévaluation du risque fracturaire à l issue, ( histoire de fracture et la DMO. -Si un congé thérapeutique est décidé, : Réévaluation du risque après 1 à 2 ans pour l ALN, après 1 an pour le RIS. ZOL Traitement 3 ans suffisant Réévaluation du besoin de traiter après 2 à 3 ans. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: The long and short of it. Compston JE, Bilezikian JP J Bone Miner Res 2012, 27: 240 242.

Denosumab : effet anti-fracturaire - Résultats à 5 ans (FREEDOM) Traitement par Dmab pendant 5 ans: Maintient la diminution du remodelage Augmente la DMO Associé à des taux bas de fractures Bonne tolérance à long terme. Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: Results from the first two years of the FREEDOM extension. Papapoulos S et al. J Bone Miner Res. 2012; 27:694-701.

Seeman E, Delmas PD, Hanley DA, et al. (2010) Microarchitectural deterioration of cortical and trabecular bone: Differing effects of denosumab and alendronate. J Bone Miner Res 25:1886-1894. Denosumab Réversibilité de l effet du traitement par Dmab. Retour aux niveaux pré-traitement du remodelage osseux après arrêt du Dmab, la réversibilité de l effet du traitement par Dmab. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. (2009) Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 361:756-765. Brown JP, Prince RL, Deal C, et al. (2009) Comparison of the Effect of Denosumab and Alendronate on BMD and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase 3 Trial. J Bone Miner Res 24:153-161.

Denosumab Réversibilité de l effet du traitement par Dmab. Retour aux niveaux pré-traitement du remodelage osseux après arrêt du Dmab, la réversibilité de l effet du traitement par Dmab. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. (2009) Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 361:756-765. Brown JP, Prince RL, Deal C, et al. (2009) Comparison of the Effect of Denosumab and Alendronate on BMD and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase 3 Trial. J Bone Miner Res 24:153-161. Seeman E, Delmas PD, Hanley DA, et al. (2010) Microarchitectural deterioration of cortical and trabecular bone: Differing effects of denosumab and alendronate. J Bone Miner Res 25:1886-1894.

Denosumab DUREE RAISONNABLE : 5 ans REEVALUATION : 1 à 2 ANS Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. (2009) Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 361:756-765. Brown JP, Prince RL, Deal C, et al. (2009) Comparison of the Effect of Denosumab and Alendronate on BMD and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase 3 Trial. J Bone Miner Res 24:153-161. Seeman E, Delmas PD, Hanley DA, et al. (2010) Microarchitectural deterioration of cortical and trabecular bone: Differing effects of denosumab and alendronate. J Bone Miner Res 25:1886-1894.

TERIPARATIDE Dans tous les cas : 18 mois

APRES VACANCES THERAPEUTIQUES QUEL TRAITEMENT?

EN PLUS DANS TOUS LES CAS: - MAINTIEN DE L ACTIVITE PHYSIQUE - LUTTE CONTRE FACTEURS DE CHUTE - REGLES HYGIENO-DIETETIQUES (Calcium + Vit D )

EN PRATIQUE DANS TOUS LES CAS: - MAINTIEN DE L ACTIVITE PHYSIQUE - LUTTE CONTRE FACTEURS DE RISQUE DE CHUTE - REGLES HYGIENO-DIETETIQUES (Calcium + Vit D )

CALCIUM Supplémentation calcique après évaluation de la ration calcique (Q Fardellone) Réduction significative de tous types de fractures ostéoporotiques chez 12% patients (63 897) Tang BM, Eslick GD, Nowson C. et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamine D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta analysis. Lancet 2007;370:657-66.

Vitamine D et prévention des fractures : il n y a pas que l os, il y a aussi le muscle Administration de vitamine D permet d optimiser l action des bisphosphonates Combinaison alphacalcidol-alendronate associée à une diminution de l incidence des nouvelles fractures après deux ans (p < 0,02). Bénéfice imputable : à un effet osseux direct à une diminution significative du nombre de chute. De fait avec l âge, le nombre de chutes augmente avec la diminution de l expression des récepteurs à la vitamine D des myocytes. Un traitement par alpha-calcidol permet d augmenter le nombre et le diamètre des fibres musculaires de type II responsables des réactions rapides, de la force et de la fonction musculaires. Cet effet musculaire indiscutable contribue très certainement à la prévention des fractures en diminuant l incidence des chutes. Potential of alfacalcidol for reducing increased risk of falls and fractures. Ringe J.D, Schacht E Rheumatol Int 2009, 29, 1177-1185

Supplémentation en vitamine D : 1 fois par jour ou 1 fois par mois, vitamine D2 versus D3 Vitamine D3 semble plus efficace que vitamine D2 (pour augmenter les taux sériques de 25-OH vitamine D, même si la différence est faible.) La longue demi-vie de la 25-OH vitamine D permet son administration mensuelle. Le dosage de la 25-OH vitamine D doit se faire après la première semaine de l administration mensuelle, compte tenu du pic de concentration à jour 3 après chaque prise. Evaluation of Ergocalciferol or Cholecalciferol Dosing, 1,600 IU Daily or 50,000 IU Monthly in Older Adults. Binkley N, Gemar D, Engelke J et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):981-8.

Diminution de fréquence de la fracture de hanche Diminution de la fréquence des fractures de hanche Suède, Etats-Unis Canada, France notamment. Difficile de la rattacher de façon formelle à l utilisation des traitements. Hip fracture incidence is decreasing in the high incidence area of Oslo, Norway Stoen RO, Nordsletten L, Meyer HE et coll. Osteoporos Int DOI 10.1007/s00198-011-1888-3. Jan 14.

«Tout faire pour éviter la 1 ère fracture» P-D DELMAS