Au cours des deux dernières décennies, et

Les nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12 : un effet classe? pour quels patients? New P2Y12 receptor inhibitors: a class effect? for which patients? J. Silvain*, T. Cuisset** J. Silvain * Institut de cardiologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris. ** Département de cardiologie, CHU de la Timone, Marseille. Au cours des deux dernières décennies, et particulièrement lors de ces dernières années, la classe des antiagrégants plaquettaires est passée d une classe pauvre comportant l aspirine et le dipyridamole, médicaments ayant chacun un effet antiagrégant relativement modeste, à une classe enrichie de nombreux agents antiplaquettaires à la fois oraux et intraveineux aux activités antiplaquettaires plus puissantes. Cette recherche florissante a pour but ultime d obtenir un régime optimal de molécules antiagrégantes plaquettaires permettant un subtil équilibre entre efficacité et sécurité. Cet éternel dilemme entre leur efficacité, avec la réduction des événements ischémiques, et leur profil de sécurité vis-à-vis des complications hémorragiques, dont l impact pronostique est désormais bien établi, va rester au cœur du débat, et la stratégie du choix sera capitale. Au regard des résultats des récentes études biologiques et de larges essais thérapeutiques randomisés, nous savons désormais qu il reste encore beaucoup de chemin à parcourir pour se rapprocher d un traitement antiplaquettaire idéal et qu il n y a plus de traitement unique pour tous, mais un traitement adapté à chacun. Ainsi, l attitude consistant à prescrire aux patients souffrant d un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou bénéficiant d une angioplastie une bithérapie antiplaquettaire par de l aspirine (75 à 325 mg) associée au clopidogrel (3 mg/75 mg) peut être considérée comme obsolète. Quelles caractéristiques pour un traitement idéal? Vis-à-vis de la pathologie coronaire, et notamment lors des SCA ou dans le cadre de l angioplastie, une efficacité optimale va exiger un délai d action rapide (aussi court que possible en cas d urgence coronaire comme l infarctus avec sus-décalage du segment ST), un fort degré d inhibition plaquettaire (permettant une inhibition complète de la formation de thrombus), une voie d administration facile et idéalement double (médicaments par voie orale avec une formulation intraveineuse disponible dans les cas particuliers), une demi-vie longue (pour une meilleure compliance), une faible variabilité interindividuelle sans impact d éventuels variants génétiques et sans interaction médicamenteuse (pour limiter l hyperréactivité plaquettaire post-traitement ou non-réponse ), un test biologique facile à utiliser permettant d en contrôler l efficacité et, bien sûr, des preuves cliniques quant à la réduction de l incidence de nouveaux événements ischémiques (IDM et thrombose de stent), voire, idéalement, une diminution de la mortalité cardiovasculaire. En ce qui concerne la sécurité, le même agent ne doit pas augmenter le risque de saignement (au moins pour les saignements majeurs), et doit éven- 16 La Lettre du Cardiologue n 437 - septembre 21

Points forts Les nouveaux inhibiteurs du P2Y12 (prasugrel et ticagrelor) procurent un degré d inhibition plaquettaire supérieur et plus homogène que le clopidogrel. Cette meilleure efficacité biologique s est traduite par un bénéfice clinique en termes de réduction des événements ischémiques dans les essais cliniques de phase III, TRITON et PLATO. Ce bénéfice est associé dans les deux études à une augmentation des complications hémorragiques, et notamment des hémorragies graves non liées à une chirurgie coronaire. Certaines populations semblent bénéficier plus particulièrement de ces nouvelles molécules (SCA ST+, diabétiques) et certaines autres semblent plus à risque d hémorragies (patient âgé et/ou de faible poids, antécédents d AVC). Mots-clés Antiagrégant plaquettaire Syndrome coronaire aigu Récepteur P2Y12 tuellement être réversible avec une demi-vie courte ou, encore mieux, avoir un antagoniste rapide. Il ne doit pas entraîner d effets secondaires importants et doit pouvoir proposer des dosages différents pour couvrir les différents profils de risque et fournir une thérapeutique individualisée. Propriétés pharmacologiques des nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12 Une inhibition plaquettaire peut être obtenue en bloquant différents récepteurs plaquettaires, ou en inhibant différentes voies d activation. Les principales cibles sont la voie du thromboxane A2, le récepteur à l ADP, le P2Y12, le récepteur à la thrombine et le récepteur final de l agrégation plaquettaire, la glycoprotéine α2β3, plus connue sous le nom de GPIIb/IIIa. Le récepteur P2Y12 s est avéré être une cible déterminante dans la prévention des complications, et plusieurs médicaments ciblant la voie de l ADP ont ainsi été développés afin d obtenir un niveau élevé d inhibition plaquettaire. Les traitements disponibles ou en voie de développement sont divisés entre les thiénopirydiniques (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel et élinogrel) et les non-thiénopyridiniques (ticagrelor et cangrelor) [1]. Ces inhibiteurs ont tous des propriétés pharmacologiques particulières les différenciant les uns des autres. Les délais d action les plus rapides sont fournis par les agents intraveineux, qui ne nécessitent ni absorption, ni métabolisation, et qui sont efficaces quelques minutes après leur administration, comme par exemple les inhibiteurs de la GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatide et tirofiban), ou des agents encore en phase de développement comme le cangrelor et l élinogrel (1). Les médicaments agissant le plus rapidement par voie orale sont le ticagrelor et le prasugrel, qui permettent d obtenir un puissant niveau d inhibition plaquettaire plus rapidement qu avec la première génération de thiénopyridine représentée par la ticlopidine ou la deuxième génération, le clopidogrel (2, 3). L élinogrel est pour l instant le seul médicament qui permettra une utilisation par voie orale et par voie intraveineuse (1). La réversibilité : une arme à double tranchant? Il s agit en tout état de cause d un avantage indiscutable au niveau pharmacologique pour le ticagrelor pour lequel des données sont disponibles et d un avantage potentiel pour l élinogrel. On estime qu en 48 heures (4), l effet biologique du ticagrelor a presque disparu chez la majorité des patients. Cela est bien illustré par le fait que, dans l étude PLATO, le taux de complications hémorragiques liées à la chirurgie de pontage est strictement identique dans les deux groupes de patients étudiés (5). Cependant, la chirurgie de pontage urgente est heureusement rare et ne concerne qu environ,5 % des patients. En effet, la majorité des patients devant être revascularisés par pontage le sont de façon différée (4,5 % des patients). Cette demi-vie courte devra être mise en balance avec la double prise quotidienne, et nous ne savons pas si cette double prise pourrait majorer le risque lié à une mauvaise observance. Une solution à la non-réponse au clopidogrel? Un déluge de données a été publié sur le concept de l hypo-réponse ou non-réponse au clopidogrel entraînant une hyperréactivité plaquettaire persistante, qui est désormais bien établi comme étant un facteur prédictif fort de récidive ischémique, notamment de thrombose de stent (6). Même s il n y a pas encore de consensus sur la définition de la non-réponse, les nouveaux inhibiteurs du P2Y12 permettent de surmonter ce phénomène, soit parce qu ils sont moins sensibles au variant génétique 2C19 (prasugrel) [7], soit parce qu ils évitent la métabolisation hépatique dépendante des cytochromes hépatiques (ticagrelor et élinogrel) [8], avec un avantage certain pour ces derniers puisqu ils permettent d empêcher les interactions médicamenteuses potentielles. Ces médicaments sont non seulement plus puissants au niveau du taux d inhibition plaquettaire, mais ils possèdent également une moins grande variabilité interindividuelle qui entraîne un effet plus constant (4, 5, 7, 8). Highlights Soon, we will possess two new P2Y12 receptor inhibitors : prasugrel, which is already available, and ticagrelor, which is undergoing FDA approval, as they have demonstrated a better efficacy in the two large randomized TRITON- TIMI 38 and PLATO trial when compared to the classic dual antiplatelet therapy based on aspirin and clopidogrel. Both drugs resulted in a similar 19% and 16% relative reduction of ischemic events in ACS population, and even more in subgroups such as STEMI patients or diabetes. On the safety side, progresses were not as prominent, and several unresolved issues remain as both drugs raised serious concern on the safety issue with a constant increase of 22% and 25% of major bleeding (major non-cabg bleeds with the universal TIMI definition). This detrimental effect was not observed in certain subgroups of patients and will probably lead in the near future to treatment algorithms according to age, weight, clinical presentation (STEMI versus NSTEMI) and diabetic status. Keywords Antiplatelet agents Acute coronary syndrome P2Y12 receptor La Lettre du Cardiologue n 437 - septembre 21 17

Les nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12 : un effet classe? pour quels patients? 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 3 mg CURE 6 mg 9 mg CURRENT RELOAD-ALBION Agrégation plaquettaire à la 4 e heure 9 mg 18 mg PLATO 1 mg Clopidogrel Ticagrelor Prasugrel 6 mg TRITON Figure 1. Comparaison indirecte des effets antiplaquettaires des différents inhibiteurs du récepteur P2Y12 disponibles ou prochainement disponibles. à la dose de 3 mg de l AMM, mais elle suggère l intérêt de cette dose chez les patients admis pour SCA (9) et devant bénéficier d une angioplastie précoce stratégie déjà recommandée et largement adoptée par de nombreux cardiologues interventionnels. Ces nouvelles données ne font que confirmer ce qu avaient démontré les études pionnières pharmacodynamiques sur l intérêt de fortes doses de charge en clopidogrel, c est-à-dire supérieures ou égales à 6 mg (1, 11). Néanmoins, les nouveaux inhibiteurs du P2Y12 procurent une inhibition plaquettaire plus importante que les fortes doses de clopidogrel (4, 5), permettant une protection supplémentaire pour les patients les plus à risque (figure 1). Quel bénéfice clinique pour les deux premiers nouveaux inhibiteurs du P2Y12 (prasugrel et ticagrelor)? Événements ischémiques (%) 15 1 5 Clopidogrel 75 mg Ticagrelor 9 mg x 2 11,7 9,8 HR =,84 (,77-,92) p =,3* 12,1 9,9 HR =,81 (,73-,9) p =,4* Prasugrel 1 mg Le prasugrel, déjà disponible, et le ticagrelor, qui sera prochainement mis sur le marché, ont démontré une efficacité clinique, en termes de médecine fondée sur les preuves, grâce aux deux essais randomisés TRITON (12) et PLATO (5), qui les ont comparés à la bithérapie classique associant aspirine et clopidogrel. Ces deux médicaments ont entraîné une diminution relative des événements ischémiques comparable, respectivement de 19 et 16 % dans la population globale des patients ayant subi un SCA (figure 2), et plus encore dans les sous-groupes de patients atteints de SCA ST+ (13) ou de patients diabétiques (14), pour lesquels le bénéfice ischémique était supérieur, sans surrisque hémorragique (13, 14). 3 6 9 18 27 36 45 jours Figure 2. Résultats de l efficacité ischémique des deux nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12 (prasugrel et ticagrelor) en termes de critère composite (décès cardiovasculaires/ IDM/AVC) lors des études TRITON et PLATO. Peut-on obtenir un effet équivalent avec de fortes doses de charge de clopidogrel? L étude CURRENT-OASIS 7 n a pas permis de démontrer un bénéfice supplémentaire d une dose de charge de 6 mg de clopidogrel par rapport Qu en est-il des saignements? Sur le plan de la sécurité, les progrès n ont pas été aussi importants et, malheureusement, la puissance ne suffit pas toujours, puisque le prasugrel et le ticagrelor ont tous deux entraîné une augmentation constante de 22 et 25 % des hémorragies majeures non liées à un pontage selon la définition universelle du groupe TIMI (5, 12) [figure 3]. Cet effet préjudiciable n a pas été observé dans certains sous-groupes de patients (13, 14), conduisant à des algorithmes de traitement selon l âge, le poids, la présentation 18 La Lettre du Cardiologue n 437 - septembre 21

clinique (SCA ST+ versus SCA ST ) et le statut diabétique. Nous savons également, avec les résultats de l étude CURRENT-OASIS 7, que, chez les patients qui ne sont pas traités par l angioplastie, il ne semble pas exister de bénéfice lié à une plus forte dose de clopidogrel (9), et, par extension, à des inhibiteurs plus puissants, avec toujours un risque potentiel d augmentation des hémorragies. Ces données s ajoutent à l inquiétude de certains cliniciens vis-à-vis du prétraitement (avant coronarographie), que ce soit par le clopidogrel, qui n est toujours pas recommandé dans cette indication, ou par le prasugrel ou le ticagrelor. Une étude randomisée en cours (ACCOAST), qui évalue le prétraitement par prasugrel, devrait apporter des éléments de réponse. Malgré ces excellents résultats, de nombreuses questions pratiques persistent. Quel est le traitement idéal des patients présentant un risque élevé de saignement : femmes, personnes âgées, personnes de faible poids, patients présentant une insuffisance rénale? Faut-il revenir au clopidogrel? Et faut-il y revenir même si ces patients font partie d un groupe à risque ischémique élevé? Fréquence estimée 6 5 4 3 2 1 p =,1* 3,7 CURE * p <,5, seuil de significativité. p =,3* p =,25* + 27 % + 25 % + 22 % 36 jours 2,7 Aspirine seul 2,4 TRITON 1,8 2,8 PLATO 45 jours 36 jours Figure 3. Résultats sur les hémorragies majeures (définition TIMI) hors pontages obtenus dans les études CURE, TRITON et PLATO. 2,2 Ticagrelor : effets indésirables négatifs ou positifs? Concernant les autres effets secondaires, le ticagrelor laisse perplexe. L étude PLATO a observé une augmentation significative des troubles de la conduction, de la dyspnée, ainsi qu une élévation des valeurs de créatinine et d acide urique (5), qui peuvent inquiéter mais qui ne semblent pas affecter le pronostic. Cette molécule, qui a abaissé la mortalité, semble aussi avoir eu des effets encore mal compris, dits adénosine-like, qui pourraient expliquer en partie les surprenants résultats de certains sous-groupes de l étude PLATO, comme les résultats de PLATO-CABG communiqués récemment et qui présentent une réduction de moitié de la mortalité, sans effet sur le taux d infarctus ou sur les complications hémorragiques (15). Ces résultats doivent toutefois être interprétés avec précaution, car il s agit d une analyse post hoc, non randomisée et ne concernant qu une partie des patients pontés de l étude, ceux ayant reçu les traitements dans les 7 jours avant la chirurgie. Compte tenu de ces limites méthodologiques, l effet chance ne peut donc être exclu dans ce sous-groupe particulier (15). Un effet classe? Même avec la perte de candidats potentiels, tels que le cangrelor avec les résultats négatifs de l étude CHAMPION (16), il semblerait que l ensemble des données cliniques disponibles convergent vers un effet bénéfique d une plus grande inhibition du récepteur P2Y12, et ce quelle que soit la molécule. Enfin, les études TRA-CER (17) et TRA2P (18), qui évaluent le bénéfice d un nouvel inhibiteur du récepteur de la thrombine, devraient enrichir la classe des antiagrégants et répondre à la question d un effet classe sur le P2Y12 ou d un effet global lié à l inhibition de l agrégation plaquettaire en général. En effet, ces molécules ont montré des résultats très encourageants lors des études de phase II (19), qui devront être confirmés par les larges essais cliniques à venir. Des combinaisons pour se débarrasser de l aspirine? Enfin, la prescription de l aspirine reste incontournable pour le moment, même si l étude CURRENT apporte des données en défaveur d une augmen- La Lettre du Cardiologue n 437 - septembre 21 19

Les nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12 : un effet classe? pour quels patients? tation de sa posologie, compte tenu de ses effets secondaires gastro-intestinaux (9). Les essais thérapeutiques futurs se risqueront peut-être à comparer une combinaison de nouveaux agents antiagrégants plaquettaires (ayant une cible unique ou multiple) avec l association aspirine et inhibiteur du P2Y12, et permettront peut-être de remettre en cause son utilisation systématique. En conclusion, nous assistons probablement à un pas en avant dans la protection des événements ischémiques avec les nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12, et, même si l avenir du traitement antiplaquettaire semble complexe, les récidives d événements ischémiques graves, encore trop fréquentes, devraient se réduire. Conflit d intérêts. Le Dr J. Silvain déclare avoir été soutenu dans ses recherches par les laboratoires Sanofi-Aventis, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, I'Inserm, la Fédération française de cardiologie et la Société française de cardiologie. Il déclare également avoir été consultant pour Daiichi-Sankyo et Eli Lilly et avoir donné des conférences pour AstraZeneca, Daiichi-Sankyo et Eli Lilly. Références bibliographiques 1. Cattaneo M. New P2Y(12) inhibitors. Circulation 21; 121(1):171-9. 2. Cannon CP, Husted S, Harrington RA et al.; DISPERSE-2 Investigators. Safety, tolerability, and initial efficacy of AZD614, the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with non-st-segment elevation acute coronary syndrome: primary results of the DISPERSE-2 trial. J Am Coll Cardiol 27;5(19):1844-51. 3. Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL et al.; PRINCIPLE-TIMI 44 Investigators. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the prasugrel in comparison to clopidogrel for inhibition of platelet activation and aggregation-thrombolysis in myocardial infarction 44 trial. Circulation 27;116(25):2923-32. 4. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K et al. Randomized doubleblind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation 29;12(25):2577-85. 5. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al.; PLATO Investigators, Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 29;361(11):145-57. 6. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E et al. Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, management, and future perspectives. J Am Coll Cardiol 27;49(14):155-16. 7. Mega JL, Close SL, Wiviott SD et al. Cytochrome P45 genetic polymorphisms and the response to prasugrel: relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical outcomes. Circulation 29;119(19):2553-6. 8. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K et al. Response to ticagrelor in clopidogrel non-responders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study. Circulation 21;121(1):1188-99. 9. Mehta S, Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS)-7 Results, Oral Communication. ESC Congress, Barcelona 29. 1. Montalescot G, Sideris G, Meuleman C et al.; ALBION Trial Investigators. A randomized comparison of high clopidogrel loading doses in patients with non-st-segment elevation acute coronary syndromes: the ALBION (Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) trial. J Am Coll Cardiol 26;48(5):931-8. 11. Collet JP, Silvain J, Landivier A et al. Dose effect of clopidogrel reloading in patients already on 75-mg maintenance dose: the Reload with Clopidogrel Before Coronary Angioplasty in Subjects Treated Long Term with Dual Antiplatelet Therapy (RELOAD) study. Circulation 28;118(12):1225-33. 12. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al., for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 27;357:21-15. 13. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E et al., for the TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet 29;373:723-31. 14. Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ et al.; TRITON- TIMI 38 Investigators. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel-thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation 28;118(16):1626-36. 15. Held C. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO trial. Oral Communication. ACC Congress 21. 16. Bhatt DL, Lincoff AM, Gibson CM et al.; CHAMPION PLATFORM Investigators. Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI. N Engl J Med 29;361(24):233-41. 17. TRA*CER Executive and Steering Committees. The Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRA*CER) trial: study design and rationale. Am Heart J 29;158(3):327-34.e4. 18. Morrow DA, Scirica BM, Fox KA et al.; TRA 2(o)P-TIMI 5 Investigators. Evaluation of a novel antiplatelet agent for secondary prevention in patients with a history of atherosclerotic disease: design and rationale for the Thrombin-Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 2 degrees P)-TIMI 5 trial. Am Heart J 29;158(3):335-41.e3. 19. Becker RC, Moliterno DJ, Jennings LK et al.; TRA-PCI Investigators. Safety and tolerability of SCH 53348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: a randomised, double-blind, placebocontrolled phase II study. Lancet 29;373(9667):919-28. 2 La Lettre du Cardiologue n 437 - septembre 21