Mise àjour sur le traitement de l infarctus et sur les anti plaquettaires

Transcription

1 Mise àjour sur le traitement de l infarctus et sur les anti plaquettaires Focus sur les indications de transfert pour angioplastie coronarienne et sur les inhibiteurs des récepteurs de l ADP Jean Pierre Déry, MD, MSc, FRCP(C)

2 Objectifs Au terme de la conférence, le participant sera en mesure de : 1. Déterminer la place, les indications et la procédure de l angioplastie rapide post thrombolyse. 2. Reconnaître les indications, la durée et la sécurité de la trithérapie anticoagulante post endoprothèse coronarienne. 3. Discuter de la controverse sur l association des IPP avec le clopidogrel. 4. Discuter de la place des nouveaux antiplaquettaires oraux (prasugrel, ticagrelor) post endoprothèse coronarienne.

3 Conflits d intérêt Subvention de recherche (>50,000$) Eli Lilly Canada (prasugrel, abciximab) Astra Zeneca (ticagrelor) Subventions de recherche (<50,000$) Sanofi Aventis (clopidogrel) BMS (clopidogrel) Advisory boards Eli Lilly, Astra Zeneca, Sanofi Aventis Conférencier Astra Zeneca, BMS, Sanofi Aventis

4 Plan Traitement de l infarctus avec ST Qui et quand référer pour angioplastie primaire Qui et quand référer post thrombolyse Traitement du patient en FA référé pour coro Comment balancer les risques hémorragiques et ischémiques Non réponse au clopidogrel Rôle des interactions médicamenteuses et des polymorphismes génétiques Nouveaux anti plaquettaires Le clopidogrel a t il encore sa place?

5 Angioplastie primaire: Thrombolyse vs angioplastie primaire Points à prendre en considération: Facteurs influençant l efficacité de la thrombolyse Durée des symptômes Localisation / étendue de l infarctus Choc cardiogénique Facteurs influençant la sécurité de la thrombolyse Âge Présence de contre indications relatives Délai du transfert PCI related delay (door to balloon door to needle)

6 Angioplastie primaire: Thrombolyse vs angioplastie primaire (Pinto DS et al. Circulation. 2006;114: )

7 Angioplastie primaire Identifier les patients àhaut risque Ischémie grade 3 (Sejersten M. et al. Heart 2006; 92: ) Perte onde S en V1 V3 ST > 50% de l onde R au point J

8 Angioplastie primaire: Thrombolyse vs angioplastie primaire Symptômes < 3 heures Si délai relatif à l angioplastie < 60 min (distance < 30 min) Thrombolyse ou transfert Si délai relatif à l angioplastie > 60 min (distance > 30 min) Thrombolyse Transfert si: Contre indication absolue àla thrombolyse Choc cardiogénique Diagnostic incertain Contre indication relative àla thrombolyse et infarctus peu étendu

9 Angioplastie primaire: Thrombolyse vs angioplastie primaire Symptômes 3 heures et < 12 heures Si délai relatif à l angioplastie < 60 min (distance < 30 min) Transfert Si délai relatif à l angioplastie > 60 min (distance > 30 min) Thrombolyse Transfert si: Contre indication relative àla thrombolyse ou infarctus peu étendu Contre indication absolue àla thrombolyse Choc cardiogénique Diagnostic incertain

10 Recommandations européennes (Si délai relatif à l angioplastie < 120 min) Angioplastie facilitée Angioplastie d appoint

11 Angioplastie facilitée Définition: Administration d un médicament pendant le transport en vue de l angioplastie primaire TNK: Pas d avantage (ASSENT IV) Abciximab: Pas d avantage (FINESSE)

12 Angioplastie d appoint Définition: Recours à l angioplastie dans les heures suivant une thrombolyse réussie Nombreuses études CAPITAL AMI (Ottawa) WEST (Alberta) TRANSFER AMI (Ontario) CARESS in AMI GRACE 2 NORDISTEMI SIAM 3

13 Angioplastie d appoint CARESS in AMI (Di Mario C, Lancet 2008; 371: ) 600 patients ½dose reteplase + abciximab pour tous Transfert immédiat (86%) vs Transfert pour sauvetage (30%) Outcome Lytic+PCI for all (%) Lytic+rescue PCI (%) HR (95% CI) p MACE ( ) Death Re-MI Refractory ischemia

14 Angioplastie d appoint TRANSFER AMI (Cantor W, et al. N Engl J Med 2009;360: ) 1059 patients thrombolysés Randomisation: Angioplastie < 6 heures (98,5% des pts) Angioplastie si indiquée (88,7% des pts) Utilisation libérale si échec àla thrombolyse Site internet:

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40 Angioplastie d appoint Recommandations Étant donné les problèmes logistiques d un transfert immédiat, il est probablement préférable de: Transférer immédiatement les patients àhaut risque post thrombolyse (si PCI possible < 6h) Score TIMI / territoire étendu / Killip 2 / ischémie Gr 3 Transférer pour sauvetage les patients qui n ont pas reperfusé dans les min post thrombolyse Transférer tous les autres patients dans les heures

41 Angioplastie primaire et d appoint Période de question

42 Traitement du patient en FA subissant une angioplastie coronarienne Recommandations européennes (Lip GY et al. Eur Heart J 2010;May 6) Faire le pont avec héparine augmente le risque de saignement au site d accès artériel Il semble plus sécuritaire de procéder sans cesser l anticoagulation plutôt que d administrer l héparine Favoriser l accès radial Pas nécessaire d administrer de l héparine au moment de l angioplastie si INR Il faut prétraiter avec ASA et clopidogrel GP2b3a ne devraient pas être administrés

43 Traitement du patient en FA subissant une angioplastie coronarienne Recommandations européennes (Lip GY et al. Eur Heart J 2010;May 6) ASA + coumadin = pas suffisant contre la thrombose de tuteur ASA + clopidogrel = pas suffisant pour FA La triple thérapie est associée àun risque accru de saignement de 3 8x selon les études Un IPP devrait être administré et l INR visé entre 2.0 et 2.5 Les tuteurs pharmacoactifs devraient être utilisés seulement si une thérapie alternative (tuteurs non pharmacoactifs, pontages, traitement médical) ne peut être envisagée.

44 Traitement du patient en FA référé pour coronarographie

45 Triple thérapie antithrombotique Période de question Autres références: Zinn A. Am J Cardiol Sep 7;104(5 Suppl):49C 54C. Pasceri et al. Catheter Cardiovasc Interv May 1;75(6):936 42

46 Résistance au clopidogrel Variabilité interindividuelle de la réponse au clopidogrel Facteurs génétiques et Interactions médicamenteuses Focus sur les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP)

47 Méthodes d analyse de l efficacité du clopidogrel Gold standard: Mesures de l agrégation plaquettaire par agrégométrie optique (light transmittance aggregometry) (ou par impédance) Mesures: RPA (residual platelet aggregation) IPA (% inhibition of platelet aggregation) Autres méthodes spécifiques aux inhibiteurs de l ADP: VASP (vasodilator stimulated phosphoprotein) Mesure: PRI (platelet reactivity index) VerifyNow point of care assay Mesure: rectivité plaq. résiduelle (RPR)

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49 Variabilité interindividuelle de la réponse au clopidogrel

50 Variabilité interindividuelle de la réponse au clopidogrel: Impact clinique

51 Variabilité interindividuelle de la réponse au clopidogrel Causes possibles

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54 Polymorphismes génétiques: effets sur l action du clopidogrel Association of Cytochrome P450 2C19 Genotype With the Antiplatelet Effect and Clinical Efficacy of Clopidogrel Therapy Basé sur le Pharmacogenomics of Antiplatelet intervention (PAPI) Study ( ) Étude sur l agrégation plaquettaire avant et 7 jours après la prise de clopidogrel sur 429 personnes Amish en santé (Population relativement homogène au niveau de la génétique et du style de vie) Shuldiner AR et al. JAMA. 2009

55 Polymorphismes génétiques: effets sur l action du clopidogrel Association of Cytochrome P450 2C19 Genotype With the Antiplatelet Effect and Clinical Efficacy of Clopidogrel Therapy Ajout d une population provenant du Sinai Hospital of Baltimore de 227 patients ayant subit une intervention coronarienne percutanée Le polymorphisme CYP2C19*2 explique 12% de la variabilité de la réponse au clopidogrel L aggrégation plaquettaire résiduelle était de 41%, 47% et 65% chez les patients porteurs de 0, 1 ou 2 allèles 2C19*2, respectivement De plus, les patients porteur du polymorphisme CYP2C19 sont plus susceptibles de refaire un événement ischémique cardiovasculaire (20.9% contre 10.0%) durant leur première année de traitement. HR 2.42; CI 95%, ; P=.02 Shuldiner AR et al. JAMA. 2009

56 CYP2C19 phenotype and genotype frequency in different populations Population White (%) Black (%) Asian (%) Extensive metabolism: CYP2C19*1/*1 Intermediate metabolism: CYP2C19*1/*2 or *1/*3 Poor metabolism: CYP2C19*2/*2, *2/*3, or *3/*

57 Clopidogrel et polymorphismes 30% de la population est porteuse d une allèle occasionnant une réduction de la biotransformation du clopidogrel Associé à une augmentation (2x) d événements cliniques 2C19*2 = 25 30% 2C9*3 = 10% 2B6 = 10% 2C19*3 = 1 25 % selon l ethnie 40% de la population serait porteuse d une allèle associée à une bio transformation accrue du clopidogrel Associé à un risque hémorragique accru 2C19*17 Les polymorphismes ne semblent expliquer que 12% de la variabilité au clopidogrel

58 Clopidogrel et polymorphisme Période de question

59 Interactions médicamenteuses Interactions suggérées et/ou prouvées IPP BCC Certaines statines

60 Interaction entre les agents thérapeutiques : effets sur l action du clopidogrel Les statines

61 Interaction entre les agents thérapeutiques : effets des statines sur l action du clopidogrel Résultats réfutés par d autres études: High-dose atorvastatin does not negatively influence clinical outcomes among clopidogrel treated acute coronary syndrome patients A Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) analysis Lotfi A et al. Am H Journal Influence of statin treatement on platelet inhibition by clopidogrel a randomized comparison of rosuvastatin, atorvastatin and simvastatin co-treatment Malmström RE et al. Journal of internal medecine. 2009

62 Interaction entre les agents thérapeutiques : effets sur l action du clopidogrel des inhibiteurs de la pompe à proton Influence of Omeprazole on the Antiplatelet Action of Clopidogrel Associated with Aspirin: the Randomized, double-blind OCLA Study Platelet Reactivity Index (PRI) observé par l essai VASP Indice moyen de réactivité plaquettes (J1) Indice moyen de réactivité plaquettes (J7) Placebo (n=60) 83,2% 39,8% Oméprazole (n=64) 83,9% 51,4% Valeur P N. S. < 0,0001 Gilard et al. J Am Coll Cardiol, 2008

63 OCLA: conclusions Clopidogrel poor responders (defined as PRI >50%) were more common in the Omp group 60.9% vs. 26.7% in the placebo group (p < ). The odds ratio of being a clopidogrel poor responder when treated with Omp was 4.31 (95% CI 2.0 to 9.2).

64 Interaction entre les agents thérapeutiques : effets sur l action du clopidogrel par Les inhibiteurs de la pompe à proton Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel Étude d observation sur 1000 patients avec Plavix L aggregation plaquettaire est mesurée pas Multiple Electrode platelet Aggregation La population est divisée en quatre groupes selon l IPP prise par le patient: Sans IPP (n=732) Pantoprazole (n=162) Omeprazole (n=64) Esomeprazole (n=42) Les caractéristiques cliniques des quatres groupes ne diffèrent pas de façon significative Sibbing et al. Thromb Haemost, 2009

65 Interaction entre les agents thérapeutiques : effets sur l action du clopidogrel Les inhibiteurs de la pompe à proton Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel Le groupe de patient prenant de l omeprazole est le seul qui présente une agrégation plaquettaire significativement au dessus du groupe prenant aucun IPP Sibbing et al. Thromb Haemost, 2009

66 Intéraction entre les agents thérapeutiques : effets sur l action du clopidogrel Les inhibiteurs de la pompe àproton Initial Assessment of Clinical Impact of a Drug Interaction Between Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Étude d observation sur 1010 patients de 65 ans et moins ayant subit un infarctus du myocarde prenant du Clopidogrel durant 1 an La population étant stratifiée pour les patients n ayant jamais été en contact avec les IPPs, ceux ayant pris rarement des IPPs (low) et ceux étant fortement exposé aux IPPs (high) Le end point étant le taux de réinfarctus durant 1 an Groupe contrôle : 1.38% Groupe low PPI : 3.08% Groupe high PPI : 5.03% P < 0.05 Pezalla et al. JACC, 2008

67 Intéraction entre les agents thérapeutiques : effets sur l action du clopidogrel Les inhibiteurs de la pompe àproton Initial Assessment of Clinical Impact of a Drug Interaction Between Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Pezalla et al. JACC, 2008

68 Interaction PPI Clopidogrel Étude du VA (Ho et al. JAMA. 2009;301(9): ) 8205 patients (64% IPP dont 60% omeprazole)

69 Risk of All Cause Mortality and Recurrent ACS in Patients Taking Clopidogrel and PPI Étude du VA (Ho et al. JAMA. 2009;301(9): ) Neither clopidogrel nor PPI PPI without clopidogrel Clopidogrel + PPI Clopidogrel without PPI Proportion of Deaths or Recurrent ACS Days Since Discharge Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. JAMA. 2009;301(9):

70 Interaction PPI Clopidogrel Étude ontarienne (Jurrlink et al. CMAJ 2009;180(7)) A population based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel 734 cas vs 2057 controls

71 Autres études cliniques (abstracts) Aubert et al. 6 (Abstract) Patients who received a stent from the National Medco Database Observational Cohort pts Started plavix after stent placement and who were at least 80% compliant PPI (4521) vs. no PPI (9862) One year incidence of major CV events: Hosp. from stroke, MI, angina or CABG Rate of 1 endpoint 1) PPI group 32.5% vs 21.2% in Non PPIsgroup (none of these patients had prior CV event) Adjusted OR ) PPI group 39.8% vs 26.2% in Non PPIs group (prior CV event) Adjusted OR 1.86

72 Autres études cliniques (abstracts) Kreutz et al. 7 (Abstract) Patients undergoing PCI with stenting from the National Medco Database Observational Cohort Clopidogrel therapy alone (9862) vs clopidogrel + PPI (6828) One year incidence of hosp. for MI, unstable angina, stroke/tia, PCI/CABG, or CV death Rate of 1 endpt. 17.9% in non PPI group vs 25.1% PPI group (p<0.001)

73 Algorithm to Assess GI Risk With Antiplatelet Therapy Need for antiplatelet therapy Yes Assess GI risk factors Test for H pylori; treat if infected Yes History of ulcer complication GI History bleeding of ulcer disease (nonbleeding) Dual antiplatelet therapy Concomitant anticoagulant More than one risk factor: Aged 60 years or more Corticosteroid use Dyspepsia or GERD symptoms Yes No Yes PPI Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. JACC 2008:52: Circulation AJG 2008.

74 Réaction des organismes FDA Healthcare providers should re evaluate the need for starting or continuing treatment with a PPI, including Prilosec OTC, in patients taking clopidogrel. Santé Canada (août 2009) L'utilisation d'inhibiteurs de la pompe àprotons de même que d'autres médicaments qui inhibent l'isoenzyme CYP2C19 est déconseillée chez les patients recevant Plavix (clopidogrel). Le médecin prescripteur devrait soupeser les risques et les bienfaits de la poursuite du traitement par un inhibiteur de la pompe àprotons, tout en tenant compte de l'existence d'autres agents gastroprotecteurs.

75 Les IPP ne sont pas tous identiques PPI Primary Pathway (Secondary pathway) a. Omperazole CYP2C19 (CYP3A4) b. Esomperazole CYP3A4 (CYP2C19) c. Lansoprazole CYP3A4 (CYP2C19,CYP1A) d. Dexlansoprazole CYP2C19 (CYP3A4) e. Rabeprazole CYP2C19 + CYP3A4 f. Pantoprazole CYP2C9 (CYP2C19 sulfate conjugation)

76 Intéraction entre les agents thérapeutiques : effets sur l action du clopidogrel Les inhibiteurs de la pompe àproton Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor : an analysis of two randomised trials 1 er étude: Basée sur le PRINCIPLE TIMI 44 Trial (201 patients) avec comme end point primaire l inhibition de l agrégation plaquettaire, 6 heures après la dose de charge de clopidogrel (600mg) ou de Prasugrel (60mg). 2 e étude: Basée sur le TRITON TIMI 38 Trial (13608 patients) avec comme end point primaire les événements cardiovasculaires, mort, infarctus et AVC. *L utilisation des IPPs dans ces études était àla discrétion des médecins traitants. O Donoghue et al. Lancet, 2009

77 Intéraction entre les agents thérapeutiques : effets sur l action du clopidogrel Les inhibiteurs de la pompe àproton Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor : an analysis of two randomised trials PRINCIPLE TIMI 44 Trial (201 patients) O Donoghue et al. Lancet, 2009

78 Primary endpoint stratified by use of a PPI PPI use at randomization (n= 4529) Clopidogrel Prasugrel CV death, MI or stroke CLOPIDOGREL PPI vs no PPI: Adj HR 0.94, 95% CI PRASUGREL PPI vs no PPI: Adj HR 1.00, 95% CI Days O Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Lancet

79 Intéraction entre les agents thérapeutiques : effets sur l action du clopidogrel Les inhibiteurs de la pompe àproton Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor : an analysis of two randomised trials O Donoghue et al. Lancet, 2009

80 Autres études (abstracts) Dunn et al. 8 (Abstract) Patients undergoing or high likelihood of undergoing PCI in the CREDO trial Subanalysis of a randomized study 2116 pts Clopidogrel + PPI (176) Clopidogrel alone (877) Placebo + PPI (190) Placebo alone (873) 28 day (death/mi/utvr) and 1 year (Death/MI/Stroke) PPI use was independently assoc. with the 28 day (p=0.022) and 1year (p=0.012) endpoints in the overall trial population Baseline PPI was associated with an increase in CV events at 1 year in both patients rec. clopidogrel and the overall trial population. However, clopidogrel reduced adverse events at one year to an approx. similar degree independent of PPI use.

81 Pourquoi ces disparités entre les études?

82 The COGENT Trial Deepak L. Bhatt MD, MPH, Byron Cryer MD, Charles F. Contant PhD, Marc Cohen MD, Angel Lanas MD, DSc, Thomas J. Schnitzer MD, PhD, Thomas L. Shook MD, Pablo Lapuerta MD, Mark A. Goldsmith, MD, PhD, Benjamin M. Scirica MD, Robert P. Giugliano MD, Christopher P. Cannon MD, on Behalf of the COGENT Investigators

83 Aims To determine whether PPI versus placebo reduced important GI events in patients on dual antiplatelet therapy To determine if there was any cardiovascular interaction between clopidogrel and PPI

84 Methods Multicenter, international, randomized, double blind, double dummy, placebo controlled, parallel group, phase 3 efficacy and safety study of CGT 2168, a fixeddose combination of clopidogrel (75 mg) and omeprazole (20 mg), compared with clopidogrel. Patients were stratified based on two baseline factors: H. pylori serology (positive or negative) and concomitant use of any NSAID. All patients were to receive enteric coated aspirin at a dose of 75 to 325 mg.

85 Methods The GI endpoint was upper GI bleeding, bleeding of presumed occult GI origin with decrease in hemoglobin of 2 g/dl or decrease in hematocrit 10%, symptomatic gastroduodenal ulcer confirmed by endoscopy or radiography, pain of presumed GI origin with underlying multiple erosive disease confirmed by endoscopy, obstruction, or perforation. The cardiovascular endpoint was the composite of cardiovascular death, nonfatal MI, CABG or PCI, or ischemic stroke. Adjudication of events was performed by an independent committee of cardiologists and gastroenterologists. The initial planned sample size was 3200 patients, an accrual period of 1 year, and maximum follow up of 2 years. As a low rate of gastrointestinal events was observed as the trial was ongoing, the sample size target was increased to 4200 and then ~5000 (143 GI events). The study ended when the sponsor declared bankruptcy.

86 Inclusion Criteria Patients 21 years of age Clopidogrel therapy with concomitant aspirin was anticipated for at least the next 12 months acute coronary syndrome undergoing placement of a coronary stent

87 Exclusion Criteria Hospitalized patients for whom discharge was not anticipated within 48 hours of randomization Requirement for current or chronic use of a proton pump inhibitor, H2 receptor blocker, sucralfate or misoprostol Erosive esophagitis, esophageal, or gastric variceal disease, or non endoscopic gastric surgery Receipt of > 21 days of clopidogrel or another thienopyridine prior to randomization Oral anticoagulation that cannot be safely discontinued for duration of study Recent fibrinolytic therapy Scheduled PCI or recent (< 30 days prior to randomization) CABG Active bleeding or a history of a hemostatic disorder Systemic corticosteroids except low dose oral corticosteroids equivalent to prednisone 5 mg/day

88 Results 3627 patients (above the initial target of 3200) 393 sites Median follow up 133 days (maximum 362 days) 136 adjudicated cardiovascular events (preliminary) 105 adjudicated GI events (preliminary) 143 had been planned

89 Baseline Characteristics Variable Treated n (%) Placebo n (%) p-value for difference H. Pylori Positive 923 (49.2) 926 (49.0) Used NSAIDs 116 (6.2) 105 (5.6) Sex Male 1251 (66.7) 1313 (69.6) White/Black/Other 1756/68/ /63/ History of ACS 669 (36.1) 699 (37.5) History of MI 484 (26.1) 466 (25.0) History of PAD 172 (9.3) 158 (8.5) History of Stroke 208 (5.8) 114 (6.1) Mean (SD) Median Age 67.2 years (10.8) 68.7 years BMI 29.2 kg/m 2 (5.6) 28.4 Mean (SD) Median 67.2 years (11.1) 68.6 years 29.2 kg/m 2 (5.3)

90 Survival Curves for PPI Treated vs Placebo Composite Cardiovascular Events Survival Probability HR = % CI = 0.70; 1.51 Adjustment through Cox Proportional Hazards Model Adjusted to Positive NSAID Use and Positive H. Pylori Status Placebo: 67 events, 1821 at risk Treated: 69 events, 1806 at risk Placebo Treated Days

91 Survival Curves for PPI Treated vs Placebo MI Events Survival Probability Adjustment through Cox Proportional Hazards Model Adjusted to Positive NSAID Use and Positive H. Pylori Status Treated Placebo HR = % CI = 0.59; 1.56 Placebo: 37 events, 1851 at risk Treated: 36 events, 1839 at risk Days

92 Survival Curves for PPI Treated vs Placebo Revascularization Survival Probability Adjustment through Cox Proportional Hazards Model Adjusted to Positive NSAID Use and Positive H. Pylori Status Placebo Treated HR = % CI = 0.59; 1.55 Placebo: 67 events, 1821 at risk Treated: 69 events, 1806 at risk Days

93 Composite Cardiovascular Event Hazard Ratios for Baseline Variables Overall BMI > 30 BMI <= 30 Age > 70 Age <= 70 White Black Other Race Female Male NSAIDs Used No NSAIDs Used H. pylori Negative Vertical Line is Overall Hazard H. pylori Positive or Indeterminate Hazard Ratio

94 Composite Cardiovascular Event Hazard Ratios for Medical History Variables Overall History of Other Positive History of Other Negative History of Stroke Positive History of Stroke Negative History of PAD Positive History of PAD Negative History of MI Positive History of MI Negative History of ACS Positive Vertical Line is Overall Hazard History of ACS Negative Hazard Ratio

95 Survival Curves for PPI Treated vs Placebo Composite GI Events Survival Probability HR = % CI = 0.36; 0.85 p=0.007 (preliminary) Treated Placebo Placebo: Treated: 67 events, 1895 at risk 38 events, 1878 at risk Days

96 Limitations Due to premature termination of trial, limited follow up However, most relevant for GI events, as most cardiac events early after ACS or PCI No current PPI/clopidogrel data set has more adjudicated CV endpoints May not be directly applicable to PPIs other than omeprazole Most commonly used PPI One most indicted by ex vivo studies Special formulation of clopidogrel/ppi with different release kinetics, so may not be the same as taking clopidogrel and omeprazole off the shelf If a major concern, then take the clopidogrel in the morning and the PPI at night

97 Conclusions COGENT is the first, randomized assessment of clopidogrel and PPIs on clinical events The data provide strong reassurance that there is no clinically relevant adverse cardiovascular interaction between clopidogrel and PPIs The results call into question the exact relationship between ex vivo platelet assays and clinical outcomes, especially with respect to assessing drug interactions Platelet assays and observational data are not a substitute for RCT data Further research is needed to define the optimal strategy to reduce GI events in patients on antithrombotic therapy, though prophylactic PPIs seem very promising

98 Nouvelles réactions FDA (Nov 2009) "New data show that when clopidogrel and omeprazole are taken together, the effectiveness of clopidogrel is reduced. Patients at risk for heart attacks or strokes who use clopidogrel to prevent blood clots will not get the full effect of this medicine if they are also taking omeprazole. FDA suggest not to use: esomeprazole (nexium), lanzoprazole (prevacid), or omeprazole (losec) Espacer les doses ne suffit pas

99 IPP Résumé Une étude pharmacodynamique prospective randomisée à double insu a démontré une diminution de l effet anti plaquettaire du clopidogrel lorsque associé à l omeprazole Aucune étude pharmacodynamique randomisée avec d autres IPP Deux études non randomisées suggère que l esomeprazole et le pantoprazole n auraient pas d effet néfaste

100 IPP Résumé Seulement les études rétrospectives sur des bases de données médico administratives ont démontré une augmentation du risque lorsque les IPP sont precrits avec le clopidogrel. Le pantoprazole a aussi été incriminé dans quelques unes de ces études. L augmentation du risque d événements semble démesuré par rapport a l efficacité prouvée du clopidogrel dans les études antérieures Les patients sous IPP présentent plus de comorbidités

101 IPP Résumé Les études prospectives non randomisées n ont pas démontré de risque clinique accru (TRITON, CREDO, CURRENT; n>35,000) La seule étude clinique randomisée (COGENT) n a pas démontré de risque ischémique avec omeprazole avec une diminution significative du risque de saignement (étude non publiée)

102 Interaction entre les agents thérapeutiques : effets sur l action du clopidogrel Les antagonistes calciques Calcium-channel blockers decrease clopidogrel-mediated platelet inhibition Étude d observation sur 162 patients sur Clopidogrel suites à une intervention percutanée Une analyse par light Transmitance Aggregometry (LTA) et par l essai VerifyNow P2Y12 est fait 24 heures suivant la procédure L attribution d un antagoniste calcique était laissé à la discrétion du Cardiologue traitant Gremmel et al. Heart, Aug 2009

103 Intéraction entre les agents thérapeutiques : effets sur l action du clopidogrel Les antagonistes calciques Calcium-channel blockers decrease clopidogrel-mediated platelet inhibition Effet des antagonistes calciques sur l action antiplaquettaire du clopidogrel Test LTA Agregation maximale % VerifyNow P2Y12 assay PRU Sans BCC (n=109) Avec BCC (n=53) ± ± ± ±81 Valeur p Distribution des patients étant dans le quartile supérieur de réactivité plaquettaire Test Sans BCC (n=109) Avec BCC (n=53) Valeur p LTA Agregation maximale 63% 16.5% 41.5% VerifyNow P2Y12 assay PRU % 39.6% Gremmel et al. Heart, Aug 2009

104 Interaction entre les agents thérapeutiques : effets sur l action du clopidogrel Les antagonistes calciques Calcium-channel blockers decrease clopidogrel-mediated platelet inhibition Caractéristiques différentes entre les deux populations Test Age Infarctus ancien Hypertension Diabète Sans Antagoniste calcique (n=109) Avec Antagoniste calcique (n=53) 64 ±12 69 ±10 51 (46.8) 9 (17) 99 (90.8) 53 (100) 28 (25.7) 27 (50.9) Valeur p Autres caractéristiques de l étude Aucune valeurs d agrégation plaquettaire de base n est disponible pour les deux populations Pas de considération pour la variabilité de réponse inter individuelle Gremmel et al. Heart, Aug 2009

105 Étude SPICE évaluation des Statines et des inhibiteurs de la Pompe àprotons et leur Influence sur le Clopidogrel et ses Effets antiplaquettaires

106 Étude SPICE Étude prospective, randomisée et ouverte sur l interaction entre médicaments: D une part on évaluera l impact de la prise concomitante de clopidogrel avec deux statines métabolisées de façon différente D autre part l interaction entre le clopidogrel et 3 inhibiteurs de pompe à proton (Ésoméprazole, Oméprazole, pantoprazole) vs la Ranitidine L évaluation des résultats se fera chez des patients bons répondeurs et mauvais répondeurs au clopidogrel Les 4 sous groupes seront constitués de la même quantité de patient porteur du polymorphisme CYP2C19*2 Une analyse par light Transmitance Aggregometry (LTA) et par l essai VASP sera fait 30 jours après le début du traitement avec le clopidogrel et 30 jours suivant l ajout d un IPP Seul essai randomisé avec trois IPPs, qui prend en considération le polymorphisme génétique CYP2C19*2 et l effet de l ajout d une statine et d un IPP

107 Étude SPICE

108 Étude SPICE Structure de randomisation et de stratification

109 Étude SPICE Critères d inclusion: Tous patients âgé de 18 ans. L implantation d un tuteur non médicamenté au niveau des artères coronaires du patient Patient qui recevra un traitment antiplaquettaire double (Clopidogrel et ASA) pour au moins 2 mois Formulaire de consentement dument rempli Critères d exclusion: Femme en âge de procréer qui n utilise pas de contraceptif oraux ou avec un test de grossesse positif Patient traité ou qui sera traité aux anticoagulant oraux Patient qui doit absolument être traité aux IPPs immédiatement Intolérance aux médicaments àl étude Patient déjà sous traitement avec un médicament agissant sur l activité du cytochrome CYP2C19 ou du CYP3A4 Historique de saignement important au cous des 30 derniers jours Historique d une hémorragie ou d une intervention intra cranienne au cours des 3 derniers mois Historique d ulcère peptique au cours des 3 derniers mois Décompte plaquetaire connu sous les /mm 3 au moment du recrutement ou au cours des 24 heures