RELPAX hydrobromure d élétriptan
* Pharmacocinétique * Toxicologie * Formulation galénique * Essais cliniques * Conclusion
* Pharmacocinétique * Toxicologie * Formulation galénique * Essais cliniques * Conclusion
* Absorption : - bonne per os - pic plasmatique 1,5 h après administration - T1/2 = 5 h - Biodisponibilité : 50% - AUC et Cmax croissent quand administration proche d un repas riche en graisses.
* Distribution - volume de distribution (voie IV) = 138 L - liaison aux protéines plasmatiques : 85 %
* Métabolisation - l élétriptan est en 1er lieu métabolisé par le cyt P450, isoenzyme 3A4 (au niveau hépatique) en N- déméthyl élétriptan - une participation de cyt P450 2D6 a été démontrée in vitro
- le métabolite N-déméthylé est le seul métabolite actif connu - sa 1/2 vie est estimée à 13 h - sa Cplasm est 10 à 20 % de celle de la drogue parent conséquence : il contribue peu à l effet global
* Elimination - T1/2 él = 4 h - clairance rénale suite à l administration per os est de 3,9 L/h - clairance non rénale = environ 90 % de la clairance totale
-Comparaison aux autres triptans-
Pharmacocinétique : cas particuliers Age -la pharmacocinétique de l élétriptan n est généralement pas affectée par l âge peu de données expérimentales cf pression sanguine statistiquement hausse significative de la 1/2 vie du produit entre les sujets adultes jeunes et les personnes plus âgées
Sexe - pharmacocinétique non affectée Origine de la population - Etudes menées d une part dans les pays occidentaux et d autre part au japon - Aucune différence significative au niveau pharmacocinétique n a été observée
Cycle menstruel - Etude sur 16 femmes - Les pharmacocinétiques de l élétriptan restent régulières durant les différentes phases du cycle
Insuffisance rénale - pas de modification significative de la clairance (et ceci que l insuffisance soit légère, modérée ou sévère) - On a cependant constaté dans ces populations des élévations de pression artérielle lors du traitement
Insuffisance hépatique - si sévère : effets sur le métabolisme de la molécule non évalués - si légère ou modérée : augmentation de l AUC (+30 %), de la Cmax (+18 %), et de la 1/2 vie
* Pharmacocinétique * Toxicologie * Formulation galénique * Essais cliniques * Conclusion
Effets indésirables
- Sérieux événements cardiaques (dont certains mortels) ont été relevés suite à l utilisation d agonistes 5-HT 1 * très rares * rapportés chez des patients ayant des facteurs de risques
-Les EI fréquents (>1/100 et <1/10) sont : asthénie, symptômes thoraciques, céphalées, douleurs abdominales, douleurs dorsales, frissons, sensation de constriction de la gorge, sensation de chaleur ou bouffée vasomotrice, palpitations, tachycardies, nausées, sécheresse buccale, fatigabilité musculaire, somnolence, vertiges, transpiration
- Lors des études cliniques, on a constaté que 8,3 % des patients traités au long terme pour migraines récurrentes avaient interrompu leur traitement à cause des effets indésirables
énements plus fréquents sur le groupe traité par RELPAX que par placebo, et avec e incidence supérieure ou égale à 2%
FINALEMENT : - le RELPAX est généralement bien toléré - La plupart des effets secondaires sont modérés et transitoires - Leur incidence n est pas affectée par : le sexe, l âge ou l origine des patients - La fréquence des effets secondaires est la même lors de l utilisation concomitante d autres médicaments de prophylaxie de la migraine, ou d un traitement hormonal substitutif, ou d une contraception orale
CONTRE- INDICATIONS
* Maladie coronarienne avérée, incluant une cardiopathie ischémique (angine de poitrine, antécédents d IDM ou ischémie silencieuse confirmée), signes et symptômes de cardiopathies ischémiques * Arythmies ou insuffisance cardiaque * Maladie vasculaire périphérique * Antécédents d AVC * HTA modérée à sévère, ou patients souffrant d une HTA légère mais non traitée * Insuffisance hépatique sévère
* Migraine hémiplégique, basilaire, ophtalmique, «atypiques» * Allergie ou hypersensibilité à l élétriptan ou à l un des excipients Le RELPAX ne doit être instauré qu à la suite d un diagnostic précis de migraine
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Viennent du fait que l élétriptan est fortement métabolisé au niveau hépatique par le cyt P450 isoenzyme 3A4 * Dans les 24 h qui précèdent ou suivent la prise d élétriptan : ne pas administrer l ergotamine ou ses dérivés (méthysergide y compris) * Eloigner de 72 h l administration : -d un autre type d agonistes des récépteurs 5HT 1 -d un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, josamycine) -d un inhibiteur de protéase du HIV (ritonavir, indinavir, nelfinavir)
GROSSESSE - ALLAITEMENT?
En cours de grossesse, l élétriptan ne sera utilisé que s il est clairement nécessaire Il convient d éviter l allaitement pendant les 24 h qui suivent le traitement
SURDOSAGE
- Aucun cas n a été relevé en essais cliniques - En phase III furent testées des doses journalières de 160 mg (soit le double de la dose maximale recommandée aujourd hui) : on a observé hypertension et autres symptômes cardio-vasculaires Il n existe pas d antidote spécifique à l élétriptan - En cas d intoxication sévère, une procédure de soins intensifs sera mise en place (oxygénation, ventilation, monitoring, soutien du système cardio-vasculaire) - Les effets de l hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur la concentration plasmatique de l élétriptan sont inconnus
* Pharmacocinétique * Toxicologie * Formulation galénique * Essais cliniques * Conclusion
* Comprimés d hydrobromure d élétriptan : - 20mg - 40mg * Les comprimés sont orange, ronds, de forme convexe, pelliculés Ils sont identifiables par l inscription du dosage d un côté (REP20 / REP40) et «Pfizer» de l autre * Conditionnement sous blister de 2 ou 3, puis en emballage cartonné (boîtes de 2, 6 et 10 comprimés) * Conservation à température ambiante = 25 C(avec une marge comprise entre 15 et 30 C)
FORMULATION Principe actif : hydrobromide d élétriptan Excipients Cellulose microcristalline : diluant (et liant) lactose monohydraté : diluant (et liant) sodium croscarmellose : désagrégent stéarate de magnésium : antigrippant dioxyde de titane (E171) : opacifiant hypromellose : agent de pelliculage triacétine : plastifiant FD&C Yellow No. 6 = jaune orangé : colorant
* Pharmacocinétique * Toxicologie * Formulation galénique * Essais cliniques * Conclusion
Efficacité évaluée par 8 études en double aveugle contre placebo * Les 8 ont utilisé le dosage à 40 mg 7 ont évalué le dosage à 80 mg 2 ont inclus le 20 mg * 7 des 8 études ont été pratiquées sur adultes, avec une prédominance féminine (85%) caucasienne (94%), d âge moyen 40 ans (l âge variant de 18 à 78 ans) * La 8ème étude concernait les adolescents (11 à 17ans)
La réponse à la migraine (définie comme une réduction de la sévérité du mal de tête d une douleur modérée à sévère à une douleur anodine ou absente) a été évaluée à partir de 2 h après l administration et jusqu à 24 h postdose les symptômes associés tels que nausées, vomissements, photophobie, phonophobie ont aussi été évalués Chez l adulte, il a été autorisé une seconde dose de Relpax 2 à 24 h après le traitement, pour les migraines récurrentes ou persistantes. L incidence et l utilisation de ces traitements additionnels ont aussi été enregistrées
Dans les 7 études chez l adulte, le pourcentage de patients obtenant une réponse à la migraine 2 h après traitement fut significativement meilleur parmi les patients recevant le Relpax comprimés (et ceci à toutes les doses)comparé à ceux recevant le placebo Observons les taux de réponse à 2 h post-dose :
Les patients furent autorisés à utiliser un traitement additionnel sous la forme d une seconde dose d élétriptan ou un autre médicament dans les 2 à 24 h suivant la dose initiale pour soulager leur douleur Les résultats sont regroupés dans le graphique 2 Il faut noter que le protocole n autorisait pas la prise d une seconde dose durant les 2 premières heures suivant la dose initiale
L efficacité du Relpax n est pas affectée par la durée de la crise, le sexe, l âge du patient (quand > 18 ans), la relation avec le cycle menstruel ou l utilisation concomitante d un contraceptif oral ou d une thérapie hormonale substitutive Dans l unique étude menée sur les adolescents (274 sujets), il n a pas été observé de différences significatives entre les groupes de traitement : le taux de réponse était de 57 % à la fois pour le Relpax 40 mg et le placebo D où l indication du Relpax dans le traitement de la crise céphalique de la migraine avec ou sans aura, chez l adulte de 18 à 65 ans
COMPARAISON DE L EFFICACITE PAR RAPPORT AUX AUTRES TRIPTANS 1) Amélioration de la douleur à 2 h post-dose
2) Absence de douleur à 2 h post-dose Le «rectangle» définit la zone d intervalle de confiance égale à 95 % pour 100 mg de sumatriptan
BILAN
SUITE AUX ESSAIS CLINIQUES : CONSEILS A DONNER AU PATIENT -Prendre 1 comprimé (20 ou plus souvent 40 mg selon la prescription du médecin) dès que vous sentez que la migraine arrive (Relpax doit être pris dès le début d une crise de céphalée migraineuse. Toutefois, il est également efficace à un stade ultérieur) -Si le mal de tête s améliore, mais revient après 2 h, vous pouvez prendre un second comprimé - Si le premier comprimé ne vous a pas aidé du tout, ne pas prendre un second comprimé sans l avis du médecin La dose maximale journalière est de 80 mg
* Pharmacocinétique * Toxicologie * Formulation galénique * Essais cliniques * Conclusion
On recherche : un traitement anti-migraineux ayant exclusivement une action neuronale. Et finalement les patients préféreraient ne pas avoir de crises du tout : on travaille donc au traitement prophylactique de la migraine (sachant que les thérapies prophylactiques actuelles sont relativement non spécifiques, d action modérée, et ont d importants effets secondaires) Il existe un fort optimisme dans les équipes de recherche!!
SOURCES - New England Journal of Medecine, Vol. 346, No. 4 - January 24, 2002 - www.relpax.com - European Journal of Pharmacology 398 (2000) 73-81 - Actualités pharmaceutiques : l annuel 2003 et septembre 2000 - The Lancet, Vol. 358 - November 17, 2001 - Bioorganic and Medicinal Chemistry, letter 10, 2000, p:1707 à 1709 - J Med Chem, année 1999, vol 42, p:4981 à 5001 - Brain research, vol 997, année 2004, p:103 à 110 - European Journal of Pharmacology, vol 398, issue 1, 9juin 2000, p:73 à 81 - Drugs of the future 2002, 27(4) / 2001, 26(3)
REMERCIEMENTS Messieurs les Professeurs B.Deprez, P.Chavatte et A.Tartar Mesdames les Professeurs A.Marcincal et H.Gras Tous les intervenants des enseignements du certificat L équipe du laboratoire de chimie organique de la faculté