Influence de la masse antigénique et du polymorphisme FCGR3A-58V/F sur la pharmacocinétique du rituximab dans la leucémie lymphoïde chronique Mira Tout CNRS UMR 7292 Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (Tours) Equipe Anticorps, Récepteurs Fc et Réponses cliniques
Rituximab Cq C4b C2a A Cytotoxicité dépendante du complément (CDC) C3b C2aC4b C5 C5b-C8 C3 convertase MAC convertase Polymères C9 Anticorps monoclonal chimérique anti-cd20 Indiqué dans les hémopathies à LB Leucémie lymphoïde chronique Lymphome non-hodgkinien CD20 Cellule B C Apoptose CD20 FcγR Rituximab B Cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC) Cellule effectrice
Conc (mg/l) Volume tumoral (log-luminescence) PK rituximab et masse antigénique/tumorale Lymphome bas grade (Berinstein et al. Ann Oncol 998) Relation inverse concentrations rituximab - masse tumorale / nb LB Hypothèse : Volume tumoral Exposition au rituximab Effet clinique Concentration (mg/l) Souris xénogreffées de lymphome hcd20 + 00 0 0. 0.0 0 5 0 5 20 25 30 Temps (jours) Temps (j) 20 5 0 5 0 Volume tumoral (log-luminescence) Daydé et al. Blood 2009 Pharmacoci Volume tum Etude de l influence de la quantité d antigène cible : essentielle dans la compréhension de variabilité PK du rituximab
l Overall Survival Overall Overall Survival Survival Overall Survival Overall Progression-Free Survival Survival Conc. rituximab (mg/l) Progression-Free Progression-Free Survival Progression-Free Survival Survival Surv Progression-Free Survival 000 00 0 Volume tumoral métabolique (TMTV 0 ) 0 2 4 6 8 0 2 Temps (semaines) Lymphome diffus à grandes cellules B 0.8 (DLBCL) 0.8 R 2 = 0.4 P = 8.x0-4 cm3 00 cm3 500 cm3 4000 cm3 Régression logistique Modèles de Cox AUC AUC,cutoff =9400mg.h/L A P =.0 P =.0 0.4 0.8 A 0.2 P =.0 0.4 AUC 0.4 < 9400 mg.h/l 0.80 AUC 9400 mg.h/l 0.4 AUC 9400 mg.h/l 0.2 0.2 0 2 24 36 48 60 72 84 0.2 AUC < 9400 mg.h/l AUC < 9400 mg.h/l mg.h/l 0 AUC 09400 mg.h/l AUCTime 9400 (months) mg.h/l No. at risk 0.4 AUC < 9400 mg.h/l AUC <9400 0 53 AUC 37 940034 mg.h/l 29 5 2 0 AUC 9400 55 0 2 50 024 48 236 44 2448 23 3660 9 4872 3 6084 0 72 0.2 Time (months) Time (months) 0 2 24 36 48 60 72 84 No. at risk No. AUC at risk B A < 9400 mg.h/l AUC <9400 0 AUC 53 AUC <9400 37 9400 53 mg.h/l Time 34 37 (months) 29 345 292 50 2 0 No. at risk AUC 9400 AUC 55 9400 50 5548 5044 4823 449 23 P =.006 3 9 P 0 3 AUC <9400 53 37 34 29 5 2 0 AUC 9400 0.8 55 0 2 50 0.8 24 48 36 44 48 23 60 9 72 3 84 0 B B Time (months) No. at Brisk P =.006 P = AUC <9400 53 37 34 29 5 2 0 AUC 9400 0.8 55 50 0.8 48 44 23 9 P = 3.006 0 0.4 0.4 AUC 9400 mg.h/l 0.8 B 0.2 AUC 0.2 < 9400 mg.h/l P =.006 0.4 AUC0.4 < 9400 mg.h/l AUC < 9400 mg.h/l 0.8 0 AUC 09400 mg.h/l AUC 9400 mg.h/l 0.4 0.2 0.2 0 2 024 2 0.2 AUC < 9400 mg.h/l AUC < 36 24 9400 mg.h/l 48 3660 4872 6084 7 0 AUC 09400 mg.h/l AUCTime 9400 (months) mg.h/l Time (months) No. at risk 0.4 No. AUC at risk < 9400 mg.h/l AUC <9400 0 AUC 53 AUC <9400 45 940053 4 mg.h/l37 35 349 293 50 2 0 AUC AUC 0 9400 2 55 024 2 50 36 24 48 48 36 4460 48 2372 60 984 73 9400 55 54 5 48 24 0 3 0 0.2 Time (months) Time (months) No. at risk No. 0 AUC at risk 2 24 36 48 60 72 84 B < 9400 mg.h/l AUC <9400 0 AUC 53 AUC <9400 45 9400 534 mg.h/l Time 4535 (months) 49 353 90 3 0 AUC No. at 9400 risk AUC 55 9400 54 555 5448 524 480 243 0 P 0 3= AUC <9400 53 45 4 35 9 3 0 AUC 9400 55 0 2 54 0.8 24 5 36 48 48 24 60 0 72 3 84 0 Time (months) P =
Etude CLL 200 FMP (GOELAMS, GCFLLC/MW) R-dense arm Untreated CLL FIT patient No del 7p R R R R FC-R* D0 D D8 D5 D22 FC-R FC-R FC-R FC-R FC-R Standard arm FC-R* FC-R FC-R FC-R FC-R FC-R R Rituximab 500 mg R FC-R Rituximab 2000 mg Rituximab 500 mg/m 2 D * 375 mg/m 2 for D C standard arm Fludarabine Cyclophosphamide Concentrations de rituximab pics + résiduelles à chaque cycle + M9 + M2 (ELISA) CT scan corps entier avec mesures des 6 lésions les plus larges
Analyse pharmacocinétique Approche de population (Monolix ) N = 8 pts Modèle PK : FCR Dense FCR Dose (IV) Périphérique (V 2 ) Q Central (V ) CL + k deg k in Progéniteur k tr k tr k tr k tr k out 2 3 Circulation (latent, L)
Conc (mg/l) Analyse pharmacocinétique Approche de population (Monolix ) N = 8 pts Modèle PK : P =.00046 Dose (IV) Périphérique (V 2 ) Q Central (V ) CL 250 k in Progéniteur + k deg k tr k tr k tr k tr k out 2 3 Circulation (latent, L) 25 25 CD20 cir min CD20 cir med CD20 cir max 2.5 0 30 60 90 20 50 Time (days)
Polymorphisme FCGR3A-58V/F Lymphome folliculaire (ttt : Rituximab) Leucémie lymphoïde chronique (Etude CLL 200 FMP, bras dense) Cellule effectrice FcγRIIIA Réponse clinique 2M : P =.03 Réponse biologique : P =.04 FF Rituximab Polymorphisme FCGR3A-58V/F CD20 Cellule B Affinité pour IgG humaines : V > F (Koene et al. Blood 997) VV VV Fx Fx VF VV <90% >90% Lymphocyte depletion after prephase Cartron et al. Blood 2002 Gagez et al. Blood Cancer J 206
Conc (mg/l) Polymorphisme FCGR3A-58V/F Dose (IV) Périphérique (V 2 ) Q Central (V ) CL + k deg k in Progéniteur k tr k tr k tr k tr k out 2 3 Circulation (latent, L) P =.006 80 8 8.8.8 F carriers VV 0 30 60 90 20 50 Time (days)
Pas de différence significative dans la réponse/survie entre les 2 bras Répondeurs (A) P =.64 P =.3 P =.82 Non-répondeurs (B) (A) (A) (B) (B) Bras standard Bras dense Bras standard Analyse réponse, survie (Régression logistique, Modèles de Cox) (C) (C) (C) P = 5x0-7 (D) (D) (D) P = 4x0-7 AUC 0-2M AUC 0-2M AUC 0-2M 23890 23890 mg.j/l mg.j/l AUC AUC 0-2M AUC> 0-2M 0-2M 23890 > 23890 mg.j/l mg.j/l 23890 mg.j/l AUC 0-2M > 23890 mg.j/l AUC 0-2M AUC 0-2M 2690 2690 mg.j/l mg.j/l AUC AUC 0-2M AUC> 0-2M 2690 > 2690 mg.j/l mg.j/l 0-2M 2690 mg.j/l AUC 0-2M > 2690 mg.j/l
Conclusion Influence masse antigénique et polymorphisme FCGR3A-58V/F sur PK rituximab dans la leucémie lymphoïde chronique CD20 cir Génotype VV Elimination du rituximab médiée par la cible («consommation») Pas d intérêt démontré pour l intensification systématique de la dose Probable intérêt de l individualisation de la dose
Merci de votre attention Remerciements CNRS UMR 7292 GICC, Tours Gilles Paintaud David Ternant Nicolas Azzopardi CHU Montpellier Guillaume Cartron Anne-Laure Gagez