Organisation et fonctionnement général Vocabulaire à retenir sylvain.dubucquoi@chru lille.fr 1 Des compléments d informations? visitez http://www.assim.refer.org/raisil/raisil/l02.html 2 Plan Système immunitaire : définition, missions Les «agresseurs» : quels sont ils? L organisation des mécanismes de défense : immunité innée (naturelle) / immunité adaptative Une réponse efficace? une réponse qui se prépare! La construction adaptatif Un système «vigilant» : toujours prêt, comment? Les missions de l immunité innée : Certains de ses effecteurs sont les véritables organisateurs des réponses immunitaires spécifiques Les grandes étapes d une réponse immunitaire spécifique : mise en place, mécanismes effecteurs, régulation, mémoire 3 Sylvain DUBUCQUOI Université de Lille 1
Système immunitaire : définition et missions Un «organe de défense» : l ensemble des mécanismes cellulaires et moléculaires contribuant à la protection de l organisme et sa survie dans l environnement auquel il est exposé («les environnements auxquels») Protéger l organisme des différentes sources d agression (ne pas agresser lui même cet organisme) : la «tolérance immunitaire» Contribuer à la réparation après l agression (cicatrisation, réparation) Prémunir l organisme d une nouvelle agression : la «mémoire immunitaire» 4 L Univers des «agresseurs» Origines : externes Agents infectieux : virus, bactéries, parasites multiplication intracellulaire / multiplication extracellulaire (micro ou macroscopiques) Toxiques Traumatiques Internes : Ischémique Dégénérescence Cancers Mort cellulaire Origines extrêmement diversifiées! Une réponse immunitaire qui ne peut être «monomorphe» Des effecteurs ± spécifiques pour chaque pathogène? Stratégie Des effecteurs et des réponses qui s adaptent? 5 Organisation du système de défense Différents types d immunité Immunité innée (ou «naturelle») Immunité dite «non spécifique» («à tort» parfois) : donc ciblage «large» Les missions de ses effecteurs (exemple : macrophages, polynucléaires neutrophiles, cellules dendritiques, ) Assurer l état de vigilance («sentinelles») «Encourager», assurer, entretenir un effet de barrière naturelle Mettre rapidement en place une réponse de défense en cas d agression Recruter et éduquer des effecteurs plus efficaces (les effecteurs de l immunité adaptative) Contribuer à la réparation Immunité adaptative Immunité «spécifique» (défense «ciblée») Les missions des effecteurs (lymphocytes T et lymphocytes B) Renforcer la défense mise en place par les effecteurs de l immunité innée (efficacité +++) Protéger l organisme d une nouvelle attaque (la «mémoire» immunitaire) Entretien de la tolérance vis à vis de nos propres tissus (le «soi») Contribuer à la réparation 6 Sylvain DUBUCQUOI Université de Lille 2
Réponse immunitaire : schéma général Pour engager 1 réponse immunitaire Il faut des «effecteurs» (cellules, protéines ) capables de réagir Il faut que ces effecteurs puissent détecter l agresseur : ils expriment donc des capteurs capables : reconnaître les organismes étrangers dangereux pour l organisme de percevoir l accumulation de substances toxiques pour l organisme (origine interne) Les effecteurs de l immunité expriment des «Récepteurs» Récepteurs de l immunité innée Récepteurs de l immunité adaptative 7 Les forces et les faiblesses des différents types d immunité Immunité innée Les «(+)» des effecteurs Présents au sein même des sites de pénétration des agents pathogènes Mécanismes de protection partagés par de nombreuses cellules («récepteurs» ) Réponse immédiate Les «( )» Nombre de récepteurs limité, immuables, identiques d un individu à l autre Réponse relativement identique quel que soit le pathogène qui la déclenche (~inflammation) Immunité adaptative Les «( )» des effecteurs Nombre restreints de cellules exprimant les récepteurs spécifiques Besoin de temps pour se mettre en place (période d apprentissage) Présentation de l antigène Domiciliation (distribution dans les tissus) Réponse retardée Les «(+)» Nombre de récepteurs illimité, spécifiques à chaque individu Réponse qui s adapte (récepteurs) aux pathogènes (cibler ses faiblesses) une réponse spécifique du pathogène (efficace +++) Système «ancestral»: mécanismes déjoués (voire Mémoire utilisés par les pathogènes) Système «moderne»: mécanismes moins facilement déjoués (sauf par Réponse «bridée» «super pathogènes» comme VIH, EBV, CMV) Récepteurs invariants Récepteurs hypervariables La combinaison des 2 renforcent les moyens de défense de l organisme! 8 On se souviendra Les récepteurs exprimés par les lymphocytes T sont les «TCR» («T Cell Receptor») Les récepteurs exprimés par les lymphocytes B sont les «BCR» («B Cell Receptor») Polymorphisme de la réponse immunitaire : une réponse immunitaire face aux agresseurs différente selon les individus : Pas tous égaux face aux différents pathogènes, agresseurs potentiels Mieux se défendre contre les pathogènes à multiplication intracellulaire, c est peut être être plus faible vis à vis des pathogènes extracellulaires (ou inversement) Utile à l échelle de l espèce 9 Sylvain DUBUCQUOI Université de Lille 3
On résume! Lutte contre les pathogènes Cellules dendritiques Macrophages Polynucléaires Système du Complément Protéines de l inflammation Peptides antimicrobiens Cellules épithéliales / endothéliales NK LT «gamma delta» ( ) Lymphocytes T Lymphocytes B 10 Anatomie fonctionnelle adaptatif : La construction d un système de défense efficace Les effecteurs adaptatif : les lymphocytes T et les lymphocytes B (de nombreuses sous populations spécialisées) Thymus Des organes de production (= organes lymphoïdes primaires) La moelle osseuse (le foie durant les premiers mois de la vie fœtale) Ganglion lymphatique Rate Des organes d éducation ( = organes lymphoïdes primaires) Le thymus : éducation des lymphocytes T («T» comme Thymus!) La moelle osseuse et rate pour les lymphocytes B («B» comme «Bone» marrow) Des «sites de rencontre» de l antigène! (organes lymphoïdes secondaires) Les ganglions lymphatiques (ganglions mésentériques, plaques de Peyer ), la rate Réseau lymphatique Os Des sites effecteurs : Les tissus ; muqueuses, peau (D MALT = système immunitaire diffus associé aux muqueuses) 11 Production des cellules de l immunité adaptative Au niveau de la moelle osseuse Les lymphocytes T et B dérivent des cellules souches hématopoïétiques Cellule souche hématopoïétique Cellule souche multipotente Cellule NK Lignée érythrocytaire Cellule progénitrice myéloïde Lignée des Lignée «granuleux» plaquettaire Cellule progénitrice lymphoïde Lignée monocytaire Lymphocyte T Lymphocyte B Globules rouges Plaquettes Polynucléaires Polynucléaires basophiles neutrophiles Polynucléaires éosinophiles Monocytes / Macrophages 12 Sylvain DUBUCQUOI Université de Lille 4
Production des cellules de l immunité adaptative : Les étapes importantes 1) La construction du «répertoire immunitaire» (ensemble des récepteurs capables de reconnaître les antigènes) Un mécanisme basé sur un assemblage «au hasard» de fragments de gènes («recombinaisons somatiques») Un ensemble de récepteurs au potentiel de reconnaissance très diversifié (capable de «tout reconnaitre») suivi d une 2) Étape de contrôle de qualité = étape d éducation a) ces récepteurs sont ils bien conformés? (capables de reconnaître un antigène, d interagir avec l environnement moléculaire) b) Ces récepteurs ne confèrent ils pas un potentiel dangereux aux cellules qui les expriment? (réagir vis à vis des propres constituants de l organisme = autoréactivité!) Beaucoup de cellules ne survivent pas à ces contrôles de qualité (95% de mort par apoptose) Au terme de ces étapes : les effecteurs de l immunité adaptative sont capables de reconnaître un antigène étranger! mais ils n en ont encore jamais vus!, on dit qu ils sont «matures, mais naïfs» 13 On se souviendra Des récepteurs différents d un lymphocyte à l autre : Un (seul) lymphocyte exprime des récepteurs tous identiques à sa membrane (10 5 ~ BCR pour le LB, TCR pour le LT) Mais 2 lymphocytes différents expriment 2 récepteurs différents («clonotypes») Un répertoire de plus de mille milliards de récepteurs différents (au moins!) 14 On se souviendra Les récepteurs adaptatif reconnaissent des «antigènes» («Ag»): «Xéno antigène» (étranger) ; «Allo antigène» : même espèce mais individu différent ; «Allergène» : contraction d allergie et d Ag ; «Auto antigène» («soi») 15 Sylvain DUBUCQUOI Université de Lille 5
Comment identifier un lymphocyte T ou lymphocyte B? au microscope? Les lymphocytes expriment des récepteurs pour l antigène (TCR ou BCR), mais aussi différentes molécules à leur membrane qui permettent de les différencier : «CLUSTERs de DIFFÉRENCIATION» («CD»), (> 360 «CD» différents : CD1, CD2, CD3 analyse par cytométrie en flux, par exemple) Exemples : Un LT exprime : la molécule «CD3» on distingue 2 sous groupes de LT : les LT CD3+/CD4+ (dits «inducteurs» ou «helper») et les LT CD3+/CD8+ («cytotoxiques») on peut savoir si un LT est naïf (CD45RA, n a jamais «vu» l antigène) ou «mémoire»(cd45ro, a déjà réagi avec un antigène) Un LB exprime la molécule «CD19» en fonction des autres CD exprimés, on peut distinguer différentes sous populations (il faut parfois 4 à 6 CD pour les différencier) Ces molécules ont des fonctions! (bien sûr ) 16 Surveillance constante de l organisme par les cellules de l immunité adaptative : Augmenter les chances de rencontrer un antigène? Production des lymphocytes Éducation des lymphocytes Prêts (matures) OL primaires OL primaires 5 L 20 50x 10 9 leucocytes (Globules blancs) Rencontre avec l antigène OL secondaires Liquide interstitiel Tissus, organes 3 L / jour ~10% du plasma 17 On résume! (Avec un exemple : celui du LT) 1) Le lymphocyte a été produit dans la moelle osseuse 2) il a migré dans le thymus où il été éduqué (Pour simplifier : après cette étape on ne conserve que les LT capable de reconnaître un Ag étranger) 3) il circule entre les différents organes lymphoïdes secondaires (pour augmenter ces chances de reconnaître l antigène) Ce qu on ne sait pas encore : Quels sont les mécanismes «intimes» de reconnaissance de l antigène? Comment le lymphocyte fait il la distinction entre 1) les antigènes qu il doit préserver (tolérer) et 2) ceux qu il doit contribuer à éliminer? Qui l aide à faire le bon choix? Comment? La cellule présentatrice d Ag (cellule dendritique, par exemple) Échanges de signaux ou «synapse immunologique» («dialogue cellulaire») Quelles conséquences? Activation cellulaire, prolifération, différenciation.. 18 Sylvain DUBUCQUOI Université de Lille 6
Dialogue entre immunité innée et immunité adaptative : un interlocuteur de choix : la cellule présentatrice d Ag! La cellule présentatrice d Ag exprime des propriétés essentielles pour activer les LT 1) Elle prépare l antigène étranger (le dégrade) pour qu il soit reconnu par les récepteurs T spécifiques 2) Elle présente l antigène dans un contexte moléculaire sans lequel l antigène ne serait pas reconnu : le complexe majeur d histocompatibilité (CMH) ou molécules HLA (Human Leukocyte Antigen), chez l homme 3) Elle produit des signaux qui traduisent le caractère dangereux de l antigène qu elle présente, et justifie de l activation des effecteurs de l immunité adaptative On se souviendra! Il existe (au moins) 2 grandes classes de molécules du CMH : CMH de classe 1 («CMH 1» ou «CMH I» ou «MHC I») : expose des peptides antigéniques d origine intracellulaire CMH 2 : expose des peptides antigéniques d origine membranaire ou extracellulaire Attention : on distingue 2 grands groupes de LT : Les LT CD4+ : leur TCR interagit avec les molécules CMH 2 les LT CD8+ : leur TCR interagit avec les molécules CMH 1 19 Ce qu il faut bien retenir : Un LT ne peut reconnaitre un antigène (peptide) que s il est présenté par une molécule du CMH (= HLA) La seule reconnaissance d un antigène par le TCR ne suffit pas à déclencher la réponse immunitaire Pour activer les cellules de l immunité adaptative, les cellules de l immunité innée délivrent des signaux d activation (dits «co signaux» ou signaux de «co stimulation») Ces signaux peuvent être délivrés par des molécules exprimées à la membrane des cellules présentatrices d Ag et des lymphocytes (système «récepteurs ligands») Ces signaux peuvent aussi être des molécules solubles qui interagissent avec les récepteurs (à ± grande distance) : ce sont, par exemple, des cytokines, des chimiokines (ou «chémokines»), des facteurs de croissance ou différenciation les mécanismes de reconnaissance des LB ne sont pas strictement les mêmes (même si «superposables») 20 On résume! Ag 21 Sylvain DUBUCQUOI Université de Lille 7
plein d autres Tolérance Agents fungiques, bactéries Th17 Parasites Treg Pathogènes intracellulaires Cytokines antiinflammatoires Le dialogue cellulaire façonne la réactivité adaptatif («la spécialisation des lymphocytes») 22 Prolifération On résume! Pour activer les lymphocytes, il faut Activation 1) reconnaître l antigène par un récepteur spécifique 2) recevoir des co signaux d activation (membranaires, solubles) Différenciation (acquisition de nouvelles propriétés) Mécanismes effecteurs Que se passe t il si La CPAg présente un antigène et exprime des co signaux d activation Mais que le lymphocyte n exprime pas de récepteur spécifique pour cet antigène? La CPAg présente un antigène et MAIS n exprime pas de co signaux d activation Mais que le lymphocyte exprime un récepteur spécifique d antigène? Il poursuit son chemin («recircule») Il est paralysé («anergique») Il meurt (par apoptose) 23 Pour résumer Activation : une séquence hiérarchisée Effecteurs de l immunité innée 1 er interlocuteur (immunité innée) 2 ème interlocuteur (immunité adaptative) Effecteurs de l immunité adaptative Temps Cellules épithéliales Complément I n f o s Cellule dendritique I n f o s LT CD4+ («helper») I n f o s LT CD8 («cytotoxiques») LB (production d Ac) 24 Sylvain DUBUCQUOI Université de Lille 8
Mise en place de la réponse immunitaire adaptative Immunité innée Immunité adaptative Signaux de danger La cellule dendritique migre jusqu à l organe lymphoïde secondaire Cellules dendritiques Activation Prolifération Déroulement de la réponse immunitaire Différenciation Cytokines LT Acquisition de nouvelles propriétés Présentation de l antigène Cytotoxicité Action pro inflammatoire Effecteurs de l immunité innée Préservation d un contingent cellulaire de réserve (mémoire) Apoptose 25 Les effecteurs de la réponse immunitaire adaptative Lymphocytes T Lymphocytes T CD4+ «Aide» (LT «Helper») Coordination, orientation Lymphocytes Lymphocytes T CD8+ Réponse cytotoxique (Lyse des cellules infectées, «transformées» ) Lymphocytes B Lymphocytes B Production d Ac BCR = immunoglobuline de membrane, quand reconnaît un Ag et sécrété = anticorps (Ac) 26 Immunité adaptative : 2 grands types de mécanismes effecteurs Immunité «humorale» Immunité «Cellulaire» Lymphocytes B Lymphocytes T 27 Sylvain DUBUCQUOI Université de Lille 9
Pathogène (Ag) Symptômes Disparition de l Ag Dynamique de la réponse immunitaire Résolution de la réponse inflammatoire Immunité innée (réponse inflammatoire) Minutes Heures Immunité adaptative Résolution de la réponse immunitaire adaptative Persistance de la mémoire immunitaire Jours Semaines Mois Années 28 Résolution de la réponse immunitaire adaptative Multiplication des effecteurs de l immunité adaptative = «expansion clonale» Introduction d un antigène dangereux pour l organisme Réponse efficace (disparition de l agent pathogène) La persistance des effecteurs est inutile (voire dangereuse) Élimination de la majorité des effecteurs = «contraction clonale» Préservation d un petit contingent cellulaire = mémoire immunitaire 29 Conclusion Démarche hiérarchisée et coordonnée par les effecteurs de la réponse innée Permet d orienter la réponse adaptative pour la rendre plus efficace Nécessité d un contrôle strict pour éviter les «dérapages» (pathologies) sylvain.dubucquoi@chru lille.fr 30 Sylvain DUBUCQUOI Université de Lille 10