Dr 07/10/2012 sylvain.dubucquoi@chru-lille.fr Institut d Immunologie, Université Lille Nord de France, Faculté de Médecine de Lille 2 CHRU de Lille Facteurs de croissance et vasculogenèse Treg Organiser une réponse Éviter une réponse inappropriée Th17 Th2 Th1 Bactéries Parasites Pathogène à Agressions (cancers, cellules en dégénérescence ) Agressions Pathogène à -600 M d années -450 M d années -4 M d années -40 000 ans immunité «innée» immunité «naturelle» Immunité «adaptative» Institut d'immunologie, CHRU de Lille 1
LB Dr 07/10/2012 5 L 20 50x10 9 leucocytes (Globules blancs) Production et renouvellement des cellules sanguines ~5x10 9 leucocytes/jour Production modulable Liquide interstitiel Tissus Organes 3 L / jour ~10% du plasma Plasma 4 systèmes enzymatiques Coagulation Fibrinolyse Kinines Complément immunité adaptative Anticorps Lymphocytes 30 40% 1500 3000 / mm 3 Monocytes 2 20% précurseurs des Macrophages ou des Cellules Dendritiques tissulaires renouvellement quotidien 1 ers à réapparaitre après chimiothérapie Basophiles <0,5% Eosinophiles 1 3% Neutrophiles 40 75% 1 ère ligne de défense contre les bactéries renouvellement quotidien très sensibles aux chimiothérapies Effet de barrière Cellules endothéliales Complément Défensines Polynucléaire neutrophile Plaquettes PPAI Rôle essentiel des cellules dendritiques un lien entre immunité innée et immunité adaptative Immunité humorale Inflammasome «Signal de danger» Macrophage IL-1 Phase vasculaire Mastocyte TLRs Phase cellulaire Pathogène Immunité innée Minutes Heures Jours Semaines Ac Cellule dendritique Chimiokines Lymphocyte B CMH IL-4 TCR IL-12 IFNg IL-2 Lymphocyte IFNg T CD4 LT V alpha 24 LTgamma-delta Lymphocyte T CD8 B1 B Cells (IgA muqueuses) Immunité Réponse "naturelle" Cellulaire (NK, lymphocytes T gamma/delta ) Immunité adaptative (lymphocytes T CD4, CD8, B) Cellule NK LTCD8 Intra-épithéliaux NK T Institut d'immunologie, CHRU de Lille 2
Dr 07/10/2012 UV Infectieux Physique Psychique Gonflé Rouge Chaud Douloureux 8 "Ensemble des mécanismes réactionnels déclenchés par une agression exogène (ex. infection) endogène (ex. réponse immunitaire) dans des tissus vascularisés qui visent à limiter et à réparer les effets de l agression" 3 étapes : 1. Initiation: phase vasculaire 2. Amplification: phase cellulaire Généralisation : phase systémique 3. Résolution - Réparation Chaleur Gonflement Impotence Rougeur Douleur Aigue, résolutive Chronique, entretenue Institut d'immunologie, CHRU de Lille 3
Dr 07/10/2012 Récepteur(s) Cellule au repos Reconnaissant des motifs moléculaires partagés par différents pathogènes très du «soi» (c est à dire de nos propres antigènes) TLRs (1996) NOD TCRet BCR Capables de «tout reconnaître» (même le «soi») Institut d'immunologie, CHRU de Lille 4
Dr 07/10/2012 Opsonisation Lyse Amplification Éducation du SI Complément Protéines de l inflammation Lyse Amplification Soutien Polynucléaires neutrophiles Prod. cytokines Présentation antigène Phagocytose Macrophages C. dendritiques Bactéricidie Institut d'immunologie, CHRU de Lille 5
Dr 07/10/2012 Institut d'immunologie, CHRU de Lille 6
Dr 07/10/2012 Chaîne βdu CMH II Chaîne α du CMH II CDR 1 Épitope CDR 2 CDR 3 De la chaîne βdu TCR CDR 1 CDR 2 De la chaîne αdu TCR CDR 3 LT CDR 3 CDR 2 CDR 1 Épitope CDR 1 CDR 2 CDR 3 Région variable de la chaîne légère (VL) Région variable de la chaîne légère (VL) Région constante de la chaîne légère (CL) Région variable de la chaîne lourde (VH) Région constante de la chaîne lourde (CH) Région variable de la chaîne lourde (VH) PNN L organisation de la réponse immunitaire repose sur Les cellules spécialisées dans la défense La "reconnaissance" Macrophage SIGLECS Ac sialique Les antigènes "utiles" Cellule dendritique LT CD4 NK KIR CTLA4 CD32 HLA CD80 IgG «Reconnaître et ne pas réagir» mais protéger LT CD8 LB Institut d'immunologie, CHRU de Lille 7
Dr 07/10/2012 PNN L organisation de la réponse immunitaire repose sur Les cellules spécialisées dans la défense Macrophage PRRs TLR dsrna LPS La "reconnaissance" PAMPs Cellule dendritique Marqueurs d'apoptose NK NKG2 A,B LT CD8 LT CD4 Récepteurs T pour l'antigène Antigènes peptidiques séquentiels + HLA Les "agresseurs" LB Anticorps Antigènes conformationnels natifs Invariants PAMPs des récepteurs des motifs reconnus Variables (BCR/ TCR) Reconnaitre «Antigènes» Réagir ou non Collaboration entre les cellules Coordination entre les cellules Cellules dendritiques Cytokines, récepteurs d adhérence Institut d'immunologie, CHRU de Lille 8
Dr 07/10/2012 «Effecteurs terminaux» Prolifération Réponse effectrice «Mémoire» Cytokines CPA Lc Migration Paralysie (anergie) Tolérance?? Ignorance Mort cellulaire (apoptose) Institut d'immunologie, CHRU de Lille 9
Dr 07/10/2012 T FH IL-21 Aide spécifique des LB Tolérance IL-10 TGF bêta CTLA-4 Parasites IL-4, IL-5, IL-13 ; CD86-CD28 Pathogènes intracellulaires IFN gamma, IL-12, IL-18 ; CD80-CD28 Agents fungiques, bactéries IL-17, TNF alpha, IL-6, IL-1 CD80/86-CD28 Th17 Le dialogue cellulaire (les mots, leur conjugaison, la syntaxe, la ponctuation, la césure ) façonne la réactivité du système immunitaire Institut d'immunologie, CHRU de Lille 10
Dr 07/10/2012 Agresseur infectieux Cellule dendritique (sentinelle) Chargement d antigènes Cellule voilée Migration jusqu au ganglion lymphatique Molécule d adhérence Institut d'immunologie, CHRU de Lille 11
Dr 07/10/2012 IgM IgG Mθ Neutrophile LB Cellule dendritique T CD4 Cellules endothéliales Mastocyte IgG Cellule gliale NK T CD8 Astrocyte Immunité humorale Immunité Cellulaire Lymphocytes B Lymphocytes T 35 CD19 2 CR2 (CD21) 1 Ag L B CD79 Igmembranaire = BCR Cellule Folliculaire Dendritique Ag Ag C3d = Complément activé IL-4R CD40 3 2 IL-4 CD154 L TCD4 Paratope Production d'ac Gènes VDJ Gènes m ou g ou a ou e Fc Fab' 2 Reconnaissance de l'ag = Molécule bi fonctionnelle Interactions avec les récepteurs cellulaires 36 Institut d'immunologie, CHRU de Lille 12
Dr 07/10/2012 Pathogène Ac Opsonisation (+++) Lyse Phagocytose Bactéricidie Restauration de la sensibilité des pathogènes aux mécanismes de défense non spécifiques (Complément, macrophages) Neutralisation (agglutination) Cytotoxicité dépendante d'ac = ADCC Mécanismes de phagocytose frustrée Polynucléaires neutrophiles, éosinophiles,... 37 1 Activation du LcB Prolifération (+++) Possible gain d'affinité pour l'épitope 2 Mutations dans certaines régions des gènes codant pour le paratope («hypermutations somatiques») Sélection des Ac les plus affins Amplitude IgM Réponse primaire IgG + rapide + intense // + affine + diversifiée Réponse + durable secondaire Production d'igm + + IL-4 CD40-L TGFβ Latence = ++ 1ère injection Latence = 2ème injection Production d'igg (ou IgA ou IgE) 38 1 3 HLA I TCR IL-12 L T IFNγ IFNγR CD8 Cellule épithéliale infectée CD80/86 CD28 Lymphocyte 2 cytotoxique CD8 L TCD4 Les différentes étapes : LcT CD8 1) Polarisation cellulaire: Redistribution des récepteurs membranaires et des vésicules intracellulaires 2) Libération des effecteurs cytotoxiques a) Perforines: # MAC (trou dans la membrane de la cellule cible) Exocytose b) Granzymes: apoptosede la cible ( nécrose) 39 Institut d'immunologie, CHRU de Lille 13
Dr 07/10/2012 LcT FAS-L CD4 TCR TNF membranaire FAS HLA II FADD TRADD TNF récepteur Apoptose TNF soluble IFNγ Amplification de la réponse des macrophages Amplification de la réponse inflammatoire Bactéricidie des pathogènes intracellulaires 40 LT intra-épithélial (CD8 + ) Pièce sécrétoire siga (sécrétoire) Cellule M Mucus Épithélium IgA Lamina propria Plasmocyte LcT CD4 + Lamina propria= MALT diffus (D-malt) Plaque de Peyer = MALT organisé (O-malt) Pièce jonctionnelle : produite par le plasmocyte Pièce sécrétoire : produite par la cellule épithéliale (= fragment du récepteurs poly-immunoglobulinique qui assure le transport des Igà travers la cellule épithéliale) 41 Institut d'immunologie, CHRU de Lille 14
Dr 07/10/2012 Capable de réagir très vite Des millions d année d expérience PUISSANCE DE FEU +++ Capable de s adapter (s affiner) La mémoire! Docteur, j ai quelques interrogations à propos de mes enfants Institut d'immunologie, CHRU de Lille 15
Dr 07/10/2012 Phagocytose Bactéricidie Complément Cytokines et récepteurs Lymphocytes T Anticorps SIDA Enfants «bulle» Cancers Tous les autres Médicaments Accident transfusionnel Immunisation mère-enfant (incompatibilité rhésus) Allergie Digestif Cutané eczéma ORL : conjonctivite, rhinite. Asthme Rejet de greffe Atteinte des reins Silicose Atteinte de la peau Atteinte des articulations Tuberculose Sarcoïdose Institut d'immunologie, CHRU de Lille 16
Dr 07/10/2012 Myasthénie Diabète Thyroide Anémies Sclérose en plaques Polyarthrite rhumatoïde Glomérulonéphrites Institut d'immunologie, CHRU de Lille 17
Dr 07/10/2012 Euh Vous êtes sûr, Docteur? Protéger l individu avant le premier contact Protéger toute la population Efficacité Innocuité! Remplacer la fonction défaillante d un organe Économique Compatibilité entre donneurs et receveurs (HLA) Immunosuppression Institut d'immunologie, CHRU de Lille 18
Dr 07/10/2012 Confort Immunosuppression Prolifération Ciblage global Corticoïdes Toxicité : Immunosuppresseurs CPA Lc «Elimination naturelle» : Ac monoclonaux Anti-CD52 (Alemtuzumab) Action limitée à une (quelques) population(s) Toxicité : (Leflunomide/ Cellcept) Per os : Teriflunomide Cladribine «Elimination naturelle» : Ac monoclonaux Anti-CD20 (Rituximab) Vaccination anticlonotypique Institut d'immunologie, CHRU de Lille 19
Dr 07/10/2012 Interféron béta: Modulation de la présentation. Régulation de la costimulation Glatiramer acétate : Régulation de la production des cytokines et conversion vers un profil antiinflammatoire Acide fumarique Ac monoclonal anti-cd25 (Daclizumab) : Réduction de la production d IL-2. Emergence d un profil régulateur (Polyarthrite Rhumatoïde : Anti-TNFα ; CTLA-4 Ig ) Ac monoclonal anti- VLA-4 (Natalizumab/ Tysabri) : Blocage de l interaction de VLA-4 (récepteur d adhérence) avec son ligand (VCAM-1). Empêche la domiciliation des lymphocytes activés dans le tissu enflammé (cerveau, intestin). Fingolimod (FTY 520) Rétentiondes lymphocytes dans le ganglion Acide fumarique Réductiondes mécanismes d adhérence cellulaire et de la production de cytokines Récepteurs Cytokines Immunité innée Lymphocytes T dendritiques Lymphocyte B Régulateurs Institut d'immunologie, CHRU de Lille 20
Dr 07/10/2012 Acide fumarique Statines Institut d Immunologie Centre de Biologie et Pathologie du CHR-U de Lille 59 037 Lille Cedex (0)3 204 45 574 sylvain.dubucquoi@chru-lille.fr site web : http://biologiepathologie.chru-lille.fr Institut d'immunologie, CHRU de Lille 21