MARDI 26 NOVEMBRE 2013 8èmes Rencontres Nord-Sud L enfant en Afrique AU RISQUE DU VIH/SIDA Efavirenz et grossesse Christian Courpotin (Paris)
Efavirenz et grossesse Christian Courpotin Consultant : CRF/OPALS/ESTHER/IMEA/UNICEF/PNUD/FM 96
Actualité de cette question du fait des Recommandations OMS de juin 2013 L OMS (avril 2012) fait de la grossesse une indication de mise sous TARV quels que soient le stade clinique ou le nombre de CD4, avec un début de ce TARV le plus précoce possible au cours de la grossesse, sitôt le diagnostic posé (option B+) L OMS (juin 2013) recommande l EFV comme traitement de première ligne chez l adulte et l adolescent y compris chez la femme enceinte quelque soit l âge de la grossesse : TDF + 3TC ou FTC + EFV Forme combinée en 1 prise par jour 97
EFV et grossesse dans les autres recommandations internationales Des recommandations internationales contradictoires... Certaines nuancées mais plutôt négatives USA Européennes d autres catégoriques... Dans des sens opposés : Pour l utilisation de l EFV au cours de la grossesse Grande Bretagne et OMS Contre l utilisation de l EFV au cours de la grossesse : France 98
Recommandations US et européennes EFV Initiation du TARV avec EFV chez une Femme en ÂGE DE PROCRÉER Initiation du TARV avec EFV chez une Femme ENCEINTE Continuation du TARV avec EFV chez Femme DEVENUE ENCEINTE SOUS TARV USA, NIH 31/07/12 AUTORISATION si - non enceinte - sans désir de grossesse, - avec contraception Peut être considérée à partir du second trimestre POSSIBLE - Diagnostic tardif (> 6 semaines) - Perte possible du contrôle virologique EACS Nov. 13 NON RECOMMANDÉE chez la femmes avec un désir de grossesse Débuter le TARV au second trimestre POSSIBLE si > 8 semaines Avant 8 semaines switch NVP ou IP/r 99
EFV et Grossesse EFV GB : BHIVA* HIV Medicine (2012), 13 (Suppl. 2), 87 157 Initiation TARV avec EFV Femme en âge de procréer Initiation TARV avec EFV Femme enceinte L EFV PEUT ÊTRE CONTINUÉ OU INITIÉ DURANT LA GROSSESSE QUEL QUE SOIT L ÂGE DE LA GROSSESSE Continuation TARV Femme enceinte RECOMMANDÉE Que le régime contienne de l EFV ou ne contienne pas de ZDV * British HIV Association guidelines 100
EFV et Grossesse EFV France : Prise en charge médicale des PVVIH Rapport 2013 (Pr P. Morlat) Initiation TARV avec EFV Femme en âge de procréer Efavirenz à ne pas prescrire à des femmes enceintes ou susceptibles de le devenir Initiation TARV avec EFV Femme enceinte L efavirenz reste contre-indiqué au 1er trimestre de grossesse pour son risque tératogène. En revanche, son utilisation est possible à partir du 2e trimestre, même si l expérience manque encore pour confirmer son innocuité Continuation TARV avec EFV Femme enceinte L efavirenz doit être remplacé en raison de son potentiel tératogène par un IP/r le plus tôt possible au premier trimestre. Le poursuivre si la femme est vue tardivement, après 14 semaines d aménorrhée 101
EFV et Grossesse EFV OMS juin 13 ARV pour le traitement et la prévention de l infection à VIH Initiation TARV avec EFV Femme en âge de procréer Initiation TARV avec EFV Femme enceinte Chez la femme enceinte et chez la femme allaitante, y compris chez la femme enceinte au cours du premier trimestre de grossesse et la femme en âge de procréer, il est recommandé d utiliser comme TAR de première intention une association à dose fixe en prise unique quotidienne de TDF + 3TC (ou FTC) + EFV. Continuation TARV avec EFV Femme enceinte Il est recommandé que les femmes qui conçoivent sous un TARV efficace doivent continuer ce traitement même s il contient de l EFV ou ne contient pas de zidovudine. * British HIV Association guidelines 102
Place de l EFV dans les protocoles OMS de PTME entre 2006 et 2012 2006 2010 2012 TARV ou option A Pas d EFV TARV ou option A ou B Introduction EFV si débuté au second trimestre Grossesse = TARV : TDF + 3TC (FTC) + EFV Dès le premier trimestre 103
Risque tératogène de l EFV durant la grossesse chez le singe cynomolgus En 1998, des malformations du SNC furent observées chez 3 des 20 bébés singes dont la mère a reçu 30 mg/kg d EFV* entre J 20 et J 150 de la grossesse : Anencéphalie et anophtalmie unilatérale Microphtalmie Bec de lièvre (Nightingale SL. JAMA. Nov 4 1998;280(17):1472) Un taux élevé de malformations sévères (un quart des singes) est rapporté chez les singes exposés à l EFV en début de grossesse dans l étude conduite par Dupont Merck. ( Cadman J GMHC Treat Issues, 1998 Mar; 12 (3) 12) * Concentrations équivalentes à 600 mg chez l homme 104
Risque tératogène de l EFV chez l homme à partir d observations cliniques En 2002 : publication de plusieurs cas d enfants exposés à l EFV durant T1 de la grossesse avec malformations du tube neural : 1 myelomeningocèle. (Fundaro et al AIDS 2002; 16 : 299 300 ) 3 spina bifida et un syndrôme de Dandy Walker (De Santis M. et al Arch Intern Med 2002; 162:355). 105
En 2005, Risque tératogène de l EFV chez l homme suite à ces observations, l EFV qui était classée «classe C» (le risque ne peut être exclu) par la US FDA est reclassée en «classe D» (évidence d un risque fœtal chez l homme). Contrindication durant le premier trimestre de la grossesse * AIDS 2002; 16 : 299 300 et Arch Intern Med 2002; 162:355. 106
Etudes de séries sur le risque de malformations congénitales avec EFV donnée durant le premier trimestre de la grossesse Brogly SB, et al. Pediatr Infect Dis J, 2010 August; 29 (8) : 721-727 2.202 enfants exposés au VIH (PACTG 219 et 219 C) prévalence élevée des malformations congénitales* chez les enfants exposés au VIH : 117/2 202 soit 5,3% (95% CI 4,4 6,3) Prévalence indépendante du statut infectieux VIH : infectés 4,9% (95% CI 2,6 8,2) vs non infectés 5,4% ( 95 CI 4,4 6,5) Prévalence indépendante de l exposition aux ARV durant le T1 de la grossesse : non exposés 4,8% (95% IC 3,7-6,1) vs exposés 5,8% (95% CI 4,2 7,8) En revanche, augmentation des MC lors de l exposition à EFV durant le T1 de la grossesse : 5 enfants* sur 32 soit 15,8%, aor = 4.31 (95%IC : 1,56 11,86) * Dont 1 Meningomyélocèle avec Arnold Chiari type 2 107
Etudes de séries sur le risque de malformations congénitales avec EFV durant T1 de la grossesse Knapp KM, et al. Pediatr Infect Dis J. 2012;31(2):164 170 cohorte de 1.112 enfants exposés in utero aux ARV (IMPAACT P 1025) augmentation du risque de M C * avec l exposition aux ARV : 61/1.112 soit 5,49% (95% CI 4,22 6,99), L exposition à EFV durant T1 était significativement associée à l augmentation des MC : aor = 2,84 ( 95% IC : 1,13 7,16) Sibiude J et al CROI 2013 : EPF (13.124 enfants 1994 2010) EFV durant T1 de la grossesse pas d augmentation des MC globales aor 1,3 ( 95% CI 0,9 1,9) mais augmentation du risque de malformations neurologiques** (mais pas du tube neural) aor : 3,2 ( 95% IC : 1,1 9,1) * pas d anomalie du tube neural et 2 du SNC ** Pachygyrie, agénésie du Corps Calleux, hydrocéphalie, Kyste cérébral 108
Etudes de séries sur le risque de malformations congénitales avec EFV durant le premier trimestre de la grossesse Deux séries, contradictoires avec les précédentes, qui ne montrent pas d augmentation du risque de malformations congénitales avec EFV durant T1 grossesse : Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report (1/1/89 31/1/2013) Ford N. Et al. AIDS 2010, 24:000 000 et AIDS 2011, Vol 25 No 18 109
Exposition aux ARV durant la grossesse : Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1 January 1989 31 January 2013 Moment de l exposition aux ARV durant la grossesse Prévalence des malformations congénitales (% enfants nés vivants) Premier trimestre de la grossesse 2,9 % 195 / 6 666 Second ou troisième trimestre grossesse N importe quel moment de la grossesse Population générale, prévalence totale : Metropolitan Atlanta Congenital Defects program (MACDP) 1989 2003 2,8 % 237 / 8.394 2,9 % 434 / 15.062 95% CI 2,5 3,4 2,5 3,2 2,6 3,2 2,72 % 2,68 2,76 110
Exposition par ARV durant T1 de la grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1 January 1989 31 January 2013 Lamivudine Ziduvudine Ritonavir Tenofovir Nelfinavir Emtricitabine Nevirapine Lopinavir Abacavir Stavudine Atazanavir Efavirenz* Didanosine Indinavir Régime Malformations / enfants Nés vivants 135/4273 128/3932 47/2096 42/1800 47/1210 30/1230 31/1049 24/1049 27/880 21/803 17/813 18/735 20/413 7/288 Prévalence (95% CI) 3,2% (2,7% - 3,7%) 3,3% (2,7% - 3,9%) 2,2% (1,6% - 3,0%) 2,3% (1,7% - 3,1%) 3,9% (2,9% - 5,1%) 2,4% (1,6% - 3,5%) 3,0% (2,0% - 4,2%) 2,3% (1,5% - 3,4%) 3,1% (2,0% - 4,4%) 2,6% (1,6% - 4,0%) 2,1% (1,2% - 3,3%) 2,4% (1,4% - 3,9%) 4,8% (3,0% - 7,4%) 2,4% (1,0% - 5,0%) * 1 myeloméningocèle et 1 anophtalmie avec fente faciale et brides amniotiques 111
«Sécurité de l EFV durant le premier trimestre de la grossesse : revue actualisée et meta-analyse» N. Ford, A. Calmy and L. Mofenson : AIDS 2010, 24 : 1461 1470 et AIDS 2011, 25: 2301-2304 Analyse de 21 études rapportant 39 malformations congénitales (MC) chez 1437 enfants nés vivants dont les mères ont reçu de l EFV durant le premier trimestre La prévalence des MC variait selon les études de 0 à 22,6% avec une prévalence globale (pooled) de 2% (CI : 0,82-3,18) 1 malformation du tube neural (méningomyélocèle) donnant une incidence de 0,07% (CI : 0,002 0,39%) 112
Risque relatif de M.C. sous trithérapie ARV avec EFV ou sans EFV durant le premier trimestre de la grossesse : N. Ford, A. Calmy and L. Mofenson : AIDS 2011, 25: 2301-2304 RR = 0,85 ( 95% CI 0,61 1,20) 38 MC pour 1290 N.V. 316 MC pour 8122 N.V. 113
Les raisons de préférer l EFV à la NVP Avantages EFV sur NVP Moins d effets secondaires Meilleur réponse virologique qu avec NVP dans les associations contenant du TDF* Simplicité de la PTME en santé publique 1 seul protocole TARV/PTME 1 seule prise par jour Peu de contraintes (horaires, repas...) Meilleur observance Simplification de la logistique (unifier la première ligne pour TARV : avantage programmatique) Coût parfaitement accessible des formes associées TDF/3TC/EFV 180 USD/an AZT/3TC/NVP 131 USD/an Contre EFV Risque tératogène (premier trimestre)? * Tang MW et al Clinical Infectious Diseases, 2012, 54:862 875 114
Discussion AU NORD : L utilisation possible d autres molécules (IP/r) que les INNRT rend secondaire le débat sur le risque de malformations congénitales en rapport avec EFV Au SUD : Certes il est difficile de trancher formellement sur la question du risque de MC en rapport avec EFV mais les avantages attendus de son utilisation sont très supérieurs au risque encouru 115
Conclusions Ici et maintenant... Dans les pays du Nord : La recommandation d éviter l éfavirenz durant la grossesse devrait être maintenue Dans les pays du sud : Le risque éventuel de malformations congénitales pris en utilisant l EFV chez une femme enceinte est bien moindre que les avantages qu on peut en attendre tant pour la santé de la mère que pour l efficacité de la PTME. 116
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