Center for Infection and Immunity of Lille, Pulmonary Immunity INSERM U1019, CNRS UMR 8204, Univ Lille Nord de France, Institut Pasteur de Lille Microbiote et Allergie Anne TSICOPOULOS Directeur de Recherche Lille, France
Le Microbiote 100 trillions de microorganismes 10 Trillions de cellules humaines
Le Microbiote de la peau et des muqueuses 10 2 à 10 3 /cm 2 10 6 /cm 2 10 2 à 10 3 /ml 10 5 à 10 12 /ml (Marsland Nature Rev Immunol, 2014)
Relations entre microbiote et hôte L hôte fournit la niche et les nutriments au microbiote Le microbiote intestinal digère et fermente les carbohydrates, produit les vitamines Le microbiote module la réponse immunitaire de l hôte afin de prévenir la colonisation par des agents pathogènes Bacteroides fragilis : réponse Th1 Segmented Filamentous Bacteria (SFB) : réponse Th17 Clostridium gr IV et XIVa : réponse T reg
Etudes épidémiologiques suggérant une relation entre microbiote intestinal et maladies allergiques (1) Le microbiote intestinal de nouveaux-nés qui vont developper une allergie présentent des singularités moins de lactobacilles, bacteroidetes et bifidobacteria et plus d enterococoques et de clostridia (Kalliomaki M et al, JACI 2001; Penders et al, Gut, 2007) et une moindre diversité bactérienne (Wang et al, JACI 2008)
Etudes épidémiologiques suggérant une relation entre microbiote intestinal et maladies allergiques (2) L exposition aux antibiotiques en pre- ou néo-natal augmente le risque de développer un asthme allergique (Murk W et al, Pediatrics, 2011). La colonisation intestinale par Clostridium difficile à l age de 1 mois (cohorte KOALA) est associé au développement d un eczema et d un asthme à l âge de 6 à 7 ans (van Nimwegen, JACI 2011).
Etudes épidémiologiques suggérant une relation entre microbiote intestinal et maladies allergiques (3) Influence de Clostridium sur sensibilisation aux aliments seulement si atopie parentale (van Nimwegen, JACI 2011).
Etudes épidémiologiques suggérant une relation entre microbiote intestinal et maladies allergiques (4) Association Clostridium gr I à 5 semaines et DA à 31 Semaines et jusqu à 2 ans (Penders JACI 2013)
Etudes épidémiologiques suggérant une relation entre microbiote intestinal et maladies allergiques (5) La sévérité de l eczéma à 6 mois corrèle inversement avec la diversité microbienne et l abondance de bactéries à l origine des butyrates (Nylund et al, allergy 2015)
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et asthme (1) Les souris dépourvues de microbiote ont une exacerbation de l asthme (Herbst T et al, AJRCCM, 2011)
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et asthme (2) Cette exacerbation est associée à une augmentation des basophiles et à une diminution des pdcs (Herbst T et al, AJRCCM, 2011)
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et asthme (3) Un traitement par ATB exacerbe la réponse Th2 dans un modèle d asthme allergique aux acariens. (Hill et al Nature Med 2012)
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et asthme (4) Un traitement par vancomycine en néonatal exacerbe la réponse Th2 dans un modèle d asthme à l OVA CD4+CD25+Fox3+ Tregs (Russel et al, Embo reports, 2012)
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et asthme (5) Le traitement par vancomycine aboutit à une déplétion des bacteroides qui sont remplacés par des lactobacilli qui corrèlent avec l exacerbation de l asthme (Russel et al, Embo reports, 2012)
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et asthme (6) Les souris dépourvues de microbiote ont une exacerbation de la réponse allergique pulmonaire à OVA dépendante des cellules inkt Olszak et al, Science 2012
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et asthme (7) La restauration de la flore à la naissance mais pas à l âge adulte abolit la réponse allergique en empêchant l accumulation de inkt Olszak et al, Science 2012
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et allergie alimentaire (1) Modèle d allergie alimentaire à l OVA chez des souris susceptibles avec anaphylaxie (Noval Rivas, JACI, 2013)
Evidences expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et allergie alimentaire (2) Les souris avec allergie alimentaire à l OVA ont une signature microbiote spécifique (Noval Rivas, JACI, 2013)
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et allergie alimentaire (3) Le microbiote intestinal des souris susceptibles sensibilisées à OVA promeut les réponses IgE spécifiques et l anaphylaxie chez les souris GF (Noval Rivas, JACI, 2013)
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et allergie alimentaire (4) L exposition aux ATB en néonatal altère la flore commensale et augmente la sensibilisation à l arachide (Stefka et al, PNAS, 2014)
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et allergie alimentaire (5) La reconstitution de souris GF ou de souris traitées par ATB avec Clostridia protège contre la sensibilisation à l arachide (Stefka et al, PNAS, 2014)
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote intestinal et allergie alimentaire (6) La reconstitution avec Clostridia augmente l IL-22 qui empêche le passage en systémique de l allergène de arachide GF (Stefka et al, PNAS, 2014)
Le microbiote pulmonaire e (Erb-downward, Plos One, 2011)
Etudes cliniques suggérant une relation entre microbiote pulmonaire et asthme (1) Le microbiote pulmonaire est différent entre asthmatiques et sujets sains et comporte plus de proteobacteria et moins de bacteroidetes Hilty et al, Plos One, 2010
Etudes cliniques suggérant une relation entre microbiote pulmonaire et asthme (2) La variabilité de la composition et la diversité du microbiote pulmonaire de patients asthmatiques corrèlent avec leur HRB Charge bactérienne Diversité bactérienne (Huang et al, JACI, 2011)
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote pulmonaire et asthme (1) En période néonatale, les souris présentent une exacerbation de l asthme induit par les acariens Gollwitzer ES et al, Nature Med, 2014
Etudes expérimentales suggérant une relation entre microbiote pulmonaire et asthme (2) Le microbiote induit des T regs dans le poumon par le biais de PDL1 exprimé transitoirement sur les DCs Gollwitzer ES et al, Nature Med, 2014
Approches thérapeutiques ciblant le microbiote West CE et al, JACI, 2015
Les probiotiques Etude sur 1223 femmes enceintes, probiotiques de -1 à 6 mois après naissance, évaluation à 2 ans (Kukkonen, JACI, 2007) Mécanismes impliquant une inhibition de la production de cytokines Th2 et une induction de DCs tolérogènes productrices d IL-10 Nombreuses études cliniques disparates voire contradictoires sur l effet protecteur sur les fenêtres et doses d administration d où à ce jour absence de recommandation possible
Prébiotiques et fibres alimentaires Effets des prébiotiques : (Osborn et al, Cochrane database syst rev, 2013). Portant sur 1428 enfants à risque d allergie: prébiotiques ajoutés à la nourriture des enfants réduit le risque de DA (0.68), mais pas d effets sur autres maladies allergiques Les fibres alimentaires Les enfants d Afrique rurale nourri avec une nourriture riche en carbohydrates fermentables végétaux ont des niveaux de SCFA dans les feces beaucoup plus élevés que les enfants européens nourris avec un régime de type «Ouest» (De Filippo, PNAS 2010). Correlation entre régime «de l Ouest» (régime riche en gras/pauvre en fibres) et prévalence des maladies allergiques (Elwood P, Thorax, 2013).
Fibres alimentaires et acides gras à chaine courte (SCFA) Les fibres alimentaires sont fermentées au niveau du colon par le microbiote anaérobie en acide gras à chaine courte (SCFA) : acetate, propionate, butyrate (présents au niveau systémique). Brussow et al, Nature Biotech, 2014
Effets des SCFA sur le système gastrointestinal Les SCFA agissent par le biais de récepteurs couplés à des protéines G (GPCR) Thorburn et al, Immunity, 2014
Etude expérimentale suggérant un effet bénéfique des SCFA sur l asthme (1) Un régime pauvre en fibres exacerbe l asthme allergique aux acariens Trompette et al,nat Med, 2014
Etude expérimentale suggérant un effet bénéfique des SCFA sur l asthme (2) Un régime riche en fibres diminue la susceptibilité à l asthme Le régime modifie le microbiote intestinal et le niveau de SCFA Trompette et al,nat Med, 2014
Etude expérimentale suggérant un effet bénéfique des SCFA sur l asthme (1) Le SCFA propionate protège contre l asthme Le propionate, par le GPR41, diminue la capacité des DCs à activer les Th2 GPR41 KO T Th2h 2 Trompette et al,nat Med, 2014
Transplantation microbiote fécal (FMT) West CE et al, JACI, 2015
Conclusions et Perspectives Etudes cliniques et modulation du microbiote intestinal : facteurs confondants : - Microorganismes - L hôte - Traitement associé - Environnement De même que pour le microbiote intestinal, la dysbiose du microbiote pulmonaire, pourrait sous tendre la progression et la chronicité des maladies allergiques Les études jusqu alors se sont surtout intéressées au microbiote bactérien, le rôle du microbiome fungique et viral reste à évaluer