Prise en charge des conductrices: diagnostic, prise en charge, consignes aux obstétriciens Chantal Rothschild Hôpital Necker-Enfants Malades Paris
Diagnostic de conductrice Deux contextes: Notion d hémophilie dans la famille Découverte d un déficit en FVIII/FIX
Notion d hémophilie dans la famille Question: conductrice obligatoire? conductrice potentielle? non conductrice? étape 1: arbre généalogique Gène du FVIII/FIX sur le chromosome X
Transmission hémophilie 1/ X/X mère conductrice X/Y XX XX 50% filles conductrices 50%garçons hémophiles XY XY 2/ X/X X/Y père hémophile XX XX XY filles obligatoirement conductrices aucun garçon hémophile XY
Hémophilie familiale Arbre généalogique Conductrice obligatoire Conductrice potentielle hémophile
Hémophilie familiale Non conductrice sur l arbre: on s arrête là Conductrice obligatoire ou potentielle: 2 ième étape: la recherche d une hémostase perturbée recherche de signes hémorragiques (règles abondantes, ecchymoses, épistaxis, chirurgies hémorragiques ) bilan d hémostase: TCA FVIII, VWF Ag (molécule porteuse du FVIII), groupe sanguin FIXc, FIXAg(le + souvent défaut qualitatif du FIX)
Bilan d hémostase perturbé Forte présomption de conductrice FVIII abaissé(en fonction du groupe sanguin) rapport FVIII/ VWF < 0,6 FIXc < 60% FIXc/ FIXAg < 0,70 Bilan perturbé chez 30 % des conductrices Phénomène de lyonisation
Phénomène de lyonisation Au niveau cellulaire, 2 X régulation des 2 X mis en place très tôt ( J 14 de la vie ε) Au niveau de l individu le + souvent équilibre: 50/50 ou 40/60 parfois déséquilibre: lyonisation extrême la conductrice peut alors avoir un déficit superposable à celui de l hémophile de la famille si le chromosome X atteint travaille à 100%
3 ième étape: Biologie moléculaire Diagnostic de certitude: anomalie moléculaire connue du cas index (hémophile) retrouvée chez la femme Même degré de sévèrité d hémophilie dans famille Le résultat de biologie moléculaire ne peut être donné qu à une personne ayant atteint sa majorité Conseil génétique fait par personne habilitée En cas d hémophilie sévère si grossesse Proposition de diagnostic prénatal Proposition aussi de diagnostic pré-implantatoire
Découverte d un taux FVIII/FIX bas et pas de notion familiale d hémophilie
Découverte d un taux de FVIII bas chez une femme sans notion d hémophilie A familiale Dans 45% des cas un hémophile nait sans notion familiale d hémophilie (forme de novo + non information) Faire un bilan d hémostase plus approfondi - éliminer une maladie de Willebrand de type 1 (taux de Willebrandactivité + PFA): taux normal de VWF de type 2N (étude de liaison du VWF au FVIII): liaison normale -dosage du FV (éliminer déficit en FV +FVIII) -si bilan Willebrand et taux de FV normaux= conductrice d hémophilie A,
Si conductrice d hémophilie A Prélèvement de biologie moléculaire : recherche d une anomalie sur l un des 2 chromosomes X Base de données internationales : répertoire des anomalies génétiques donnent le degré de sévérité de l hémophile A Consignes et conseils sur le risque hémorragique de la femme et en cas de grossesse pour la mère et l enfant
Découverte d un taux de FIX bas sans notion d hémophilie B familiale Idem que dans l hémophilie A: 45% de forme «sporadique» Dosage des autres Facteurs vitamine K dépendants VII, II, X (carence en Vit K) et dosage du FV (atteinte hépatique) Dosage du FIXAg (recherche d une molécule anormale fréquente dans l hémophilie B)
Découverte d un taux de FVIII/FIX bas Pas de notion d hémophilie familiale Etude de biologie moléculaire mise en évidenced une anomalie génétique et connaissance du degré de sévéritéde l hémophilie ( grâce aux bases de données de hémophilie et de registres nationaux ) Possibilité de DPN si hémophilie sévère
Prise en charge si la femme/fille a un taux bas de FVIII/FIX
Prise en charge quand déficit en FVIII/FIX chez la femme/fille(1) Doivent être considérés hémophiles Appréciation du risque hémorragique Si chirurgie, conduite à tenir? FVIII, test à la DDAVP (Minirin et Octim )/FVIII FIX, perfusion de FIX? Education: médicaments non permis ou à risque hémorragique (ASA, AINS), éviter les injections intramusculaires, connaitre les situations à risque hémorragique Méno-métrorragies: anti fibrinolytiques, hormonothérapie(oe/p) et si FVIII Octim Établissement d une carte de déficit hémorragique
Test au Minirin chez conductrice d hémophilie A Libère le VWF de la cellule endothéliale VWF molécule porteuse du FVIII Dose standard: 0,3 µg/kg, perfusion dans 20-50 ml de serum physiologique, durée indispensable 30 min (diminution des effets secondaires) Test sur 4heures Analogue de l ADH: restriction hydrique Effet de tachyphylaxie («épuisement» physiologique) Résultats du test consignés sur la carte
Prise en charge d une conductrice en cas de grossesse 2 niveaux de prise en charge La mère L enfant Ce qu on sait Même type d hémophilie (A ou B), même degré de sévérité chez les hémophiles de la famille Si garçon probabilité de 50% d être hémophile Possibilité de DPN/DPI si déficit sévère La mère a un taux normal ou abaissé de FVIII/FIX
Prise en charge en cas de grossesse La femme doit prendre contact avec le centre d hémophilie dès connaissance de la grossesse Echographie: date de début de grossesse Si hémophilie sévère, possibilité de diagnostic de sexe sur sang maternel (9/10 SA) si garçon et notion d hémophilie sévère, possibilité de DPN (11-12 SA) Amniocentèse plus tardive (en vue de préparer l accouchement) si fille: échographie de contrôle + tard (confirmation du sexe)
Prise en charge et consignes à l obstétricien Prise en charge multidisciplinaire: centre d hémophilie, obstétricien, anesthésiste et néonatologiste Protocole écrit, personnalisé/adapté à la situation clinique et validé par les intervenants au cours du 3 ième trimestre Si hémophilie sévère/modérée et si garçon, maternité de niveau II/III
Pour la mère si taux bas de FVIII/FIX Faire un bilan d hémostase au cours du 3 ième trimestre En cas de déficit en FVIII: très souvent correction physiologique du taux de FVIII Sinon correction par FVIII recombinant/minirin(mais Minirin donné après sortie de l enfant) En cas de déficit en FIX Taux de FIX ne bouge pas en général FIX recombinant? Anesthésie péridurale en fonction du taux de FVIII/FIX
Prise en charge du bébé si fille: on connait le sexe soit par contrôle échographique et/ou diagnostic de sexe sur sang maternel. Pas de précaution particulière mais recommander de faire un bilan d hémostase assez tôt ( à la recherche de conductrice à taux bas donc à risque hémorragique). si garçon non hémophile: pas de précaution particulière mais contrôle de l hémostase à la naissance
Prise en charge du bébé à la naissance si garçon atteint: maternité de niveau II ou III accouchement par voie basse possible mais pas de traumatisme ( éviter les forceps, pas de ventouse), césarienne facile pas de geste traumatique (ou apport de FVIII/FIX) dosage du FVIII/FIX sur cordon ombilical et sang veineux si on ne sait pas (pas de DPN, les parents n ont pas voulu savoir) considérer garçon comme hémophile: accouchement non traumatique et le considérer comme hémophile jusqu au résultat du taux de FVIII/FIX possibilité de proposer une amniocentèse au 3ième trimestre pour permettre un accouchement adapté
Prise en charge du bébé hémophile Surveillance clinique plusieurs fois par jour (vigilance, succion, pâleur...). Hospitalisation 5/6jours Moindre doute pour une HIC, scanner et non échographie trans-fontanellaire (faux négatif) Tous les points de ponction intraveineuse: compression manuelle et pansement Tout geste invasif autre que prélèvement IV: substitution Test de Guthrie sur dos de la main plutôt que talon Pas de FVIII systématique injecté
Conclusions Une conductrice peut avoir un risque hémorragique d où nécessité d un bilan d hémostase dès le plus jeune âge chez des conductrices obligatoires et potentielles Si taux bas, informer des situations à risques, médicaments, liste des médicaments, test au Minirin si FVIII bas, établir une carte, comme pour un hémophile car elles sont hémophiles!
Conclusions Conseil génétique par personne habilitée Information à faire et à renouveler pour donner le statut exacte (retourner dans les dossiers d hémophiles sœurs, cousines..) Biologie moléculaire à la majorité (âge) En cas de grossesse, prise en compte de la mèreet de l enfant prise en charge pluridisciplinaireet adaptée en fonction de la situation protocole écrit, clair, compréhensible et adapté pour l équipe obstétricien/pédiatre à la naissance