RCH comment prévenir le cancer colorectal? Philippe Seksik Service de Gastro-entérologie Hôpital Saint-Antoine Paris

Risque de colorectal cancer les MICI Familial 10-30% Sporadic 65-85% 1 1 Hereditary nonpolyposis CRC (HNPCC) 5% 1 Familial adenomatous polyposis (FAP) 5% Rare CRC syndromes 0.1% 1 1 UC/CD related CRC 2% Responsable de plus de 15% des décès des patients atteints de MICI 2 2, 3 1 American Society of Clinical Oncology 1999; 2 Choi 1994; 3 Gyde 1982

RCH Maintien en rémission Prévention du cancer colo-rectal Facteurs de risques Chémo-prévention Dépistage endoscopique

CCR et RCH Facteurs qui augmentent le risque Durée de la maladie Etendue de la maladie Activité inflammatoire chronique Cholangite sclérosante primitive (RR x 3-10 /RCH) Antécédents familiaux de CCR (RR=2) Jeune âge au début

Risque cumulé de CCR au cours de la RCH Passé le cap de 7-10 ans d évolution, le risque est supposé augmenter de 0,5 à 1 % chaque année Eaden JA et al., Gut 2001;48:526-35

Probabilité cumulée de CCR RCH versus population générale Population générale (1) RCH (début à 20 ans) (2) % 20 RR # 200 18 15 10 8 5 5 2 0 Homme "longlife" 0,1 Homme de 50 ans A 30 ans A 40 ans A 50 ans (1) Bouvier AM in : Rapport collectif (incidence et mortalité par cancer en France 1978-2000) 2003 (2) Eaden JA et al., Gut 2001;48:526-35

CCR et RCH Etendue de la colite au diagnostic 3000 pts Suivi jusqu à 62 ans «Pancolitis» SIR 14,8 (11,4-18,9) «Left-sided colitis» SIR 2,8 (1,6-4,4) «Proctitis» SIR 1,7 (0,8-3,2) Ekbom A et al., N Engl J Med 1990;323:1228-33

Risque de CCR / RCH et activité de la maladie Etude cas-témoins Colites étendues anciennes dans un programme de surveillance CCR/RCH RCH OR n 68 136 Inflammation Macro. 2,22 1,89 2,54 Inflammation Histo. 2,38 2,05 5,13 Rutter et al, Gastroenterology 2004

Incidence cumulée des néoplasies colorectales MICI vs MICI-CSP 80% 60% p = 0,02 MICI Seule MICI-CSP 16% 40% 20% 25 ans 1,5% Nbre de cas MICI Seule 0 150 5 91 10 15 20 25 30 35 Temps à partir du diagnostic de MICI (années) 52 36 25 20 9 4 40 2 MICI-CSP 75 58 41 23 16 13 7 3 1 Sokol et al. World J Gastro 2008

Incidence cumulée des néoplasies colorectales MICI vs MICI-CSP 80% 60% p = 0,02 MICI Seule MICI-CSP 16% 40% 20% 25 ans 1,5% Nbre de cas MICI Seule MICI-CSP 0 5 10 15 20 25 30 35 Temps à partir du diagnostic de MICI (années) 150 91 52 36 25 20 9 4 75 58 41 23 16 13 7 3 Analyse multivariée 40 2 1 Sokol et al. World J Gastro 2008 Variable indépendante associée au risque de: - Néoplasie colique : CSP OR = 3,6 ; [1,82-7,06] ; p=0,04 - Cancer colique : CSP OR = 7,90 ; [2,67-23,33] ; p =0,02

Variables associées à la survenue d une advanced neoplasia au cours d une pancolite Étude cas témoin 855 MICI ayant une colite ancienne étendue (276 RCH, 56 CI et 523 MC) Advanced neoplasia (n=33) Controls (n=66) Log-rank Cox Hazard ratio (95% CI) Current smoking a 6 (18) 20 (30) 0.15 ns Active disease a 23 (70) 50 (76) >0.20 Extra-intestinal manifestations 9 (27) 24 (36) >0.20 Pancolitis at first flare 20 (61) 33 (50) >0.20 Ileal involvement 5 (15) 16 (24) 0.03 ns Rectal involvement 31 (94) 54 (82) 0.04 ns Perianal lesions 7 (21) 16 (24) 0.10 ns Primary sclerosing cholangitis 9 (27) 9 (14) 0.05 0.001 4.72 (1.54 14.52) Family history of CRC 4 (19) 0 (0) 0.01 0.04 3.37 (1.02 11.14) Family history of IBD 3 (9) 9 (14) >0.20 Caucasian ethnicity 28 (85) 56 (85) >0.20 Out of Paris area 19 (58) 29 (44) >0.20 High socioeconomic status 12 (36) 23 (35) >0.20 Close follow-up 19 (58) 36 (55) >0.20 5-Aminosalicylate a 15 (45) 23 (35) >0.20 Azathioprine a 10 (30) 30 (45) >0.20 Previous segmental colectomy 7 (21) 24 (36) 0.006 0.01 0.25 (0.07 0.88) CRC, colorectal cancer; IBD, inflammatory bowel disease. a During the 5 years preceding neoplasia or censoring. Bergeron et al. AM J Gastro 2010

Variables associées à la survenue d une advanced neoplasia au cours d une pancolite Étude cas témoin 855 MICI ayant une colite ancienne étendue (276 RCH, 56 CI et 523 MC Advanced neoplasia (n=33) Controls (n=66) Log-rank Cox Hazard ratio (95% CI) Current smoking a 6 (18) 20 (30) 0.15 ns Active disease a 23 (70) 50 (76) >0.20 Extra-intestinal manifestations 9 (27) 24 (36) >0.20 Pancolitis at first flare 20 (61) 33 (50) >0.20 Ileal involvement 5 (15) 16 (24) 0.03 ns Rectal involvement 31 (94) 54 (82) 0.04 ns Perianal lesions 7 (21) 16 (24) 0.10 ns Primary sclerosing cholangitis 9 (27) 9 (14) 0.05 0.001 4.72 (1.54 14.52) Family history of CRC 4 (19) 0 (0) 0.01 0.04 3.37 (1.02 11.14) Family history of IBD 3 (9) 9 (14) >0.20 Caucasian ethnicity 28 (85) 56 (85) >0.20 Out of Paris area 19 (58) 29 (44) >0.20 High socioeconomic status 12 (36) 23 (35) >0.20 Close follow-up 19 (58) 36 (55) >0.20 5-Aminosalicylate a 15 (45) 23 (35) >0.20 Azathioprine a 10 (30) 30 (45) >0.20 Previous segmental colectomy 7 (21) 24 (36) 0.006 0.01 0.25 (0.07 0.88) CRC, colorectal cancer; IBD, inflammatory bowel disease. a During the 5 years preceding neoplasia or censoring. Bergeron et al. AM J Gastro 2010

RCH quiescente Maintien en rémission Prévention du cancer colo-rectal Facteurs de risques Chémo-prévention Dépistage endoscopique

Traitement préventif Salicylés AZA : discuté 1,2 IFX? AUDC? Acide folique? 1. Fraser et al, APT 2002 2. Rubin et al, DDW 2006

CCR et RCH Effet protecteur des salicylés Mécanismes Diminution du stress oxydatif Effet pro-apoptotique (notamment via l activation des récepteurs nucléaires PPARγ) Diminution des erreurs de réplication de l ADN Gasche C, Aliment Pharmacol Ther 2004;20:31-5. Dubuquoy L. et al., Gut 2006;55:1341-9.

Facteurs associés à une diminution du risque de CCR l Chémoprévention : 5-ASA Recommendations ECCO Consensus ECCO sur la RCH (Biancone et al.,jcc 2008): la chémoprévention par les 5-ASAs peut réduire l incidence du cancer colique chez les patients ayant une RCH et doivent être administrés à tous les patients ayant une RCH Etudes de cohorte et cas-témoins (niveau de preuve B)

l Chémoprévention : 5-ASA Essai randomisé contrôlé 5-ASA versus Placebo Calcul d effectif Chez patients à haut risque : colites anciennes étendues Critère d évaluation principal : présence de lésions néoplasiques à la coloscopie de 2 ans Réduction de 50% des lésions néoplasiques l Nombre de sujets nécessaires Fourchette haute (5% basal) : Fourchette basse (2% basal) : 2 x 900 pts 2 x 2300 pts

Effet protecteur des salicylés - Méta-analyse Velayos FS et al., Am J Gastroenterol 2005;100:1345-53

Effet protecteur des salicylés Effet de l année de publication pente =0.102; p=0.032 Année de publication biais de propension

Score de Propension Etudes de cohorte / cas-témoins études observationnelles à pas de plan thérapeutique a priori Changement des pratiques au fil du temps à Biais : de propension, de recrutement Le score de propension désigne la probabilité, pour une personne de caractéristiques données, d être exposée à un traitement Score de propension est un score multi-varié défini par le poids des variables associées à la propension à recevoir un traitement (thiopurines, 5-ASA) Score de propension établi pour l ensemble des malades (cas et témoins) Résultats sont ajustés sur ce score de propension La méthode d appariement sur les scores de propension permet de réduire ces biais

Patients et Méthodes Cohorte CESAME 680 gastro-entérologues 2004 2005 2006 2007 05 06 11 Données de base MICI Traitements IS ATCD de cancers Cancers incidents Décès Changements IS Cancers d intervalle Pt n 1 Pt n 2 Pt n 3 Pt n 4 Pt n 5.. Pt N 20,802 84,5%

Patients et Méthodes Cohorte CESAME Crohn RCH + CI Tous MICI 11759 7727 19486 Colites Anciennes Étendues 1758 1083 2841 l Cas (adénocarcinomes) n = 153 l 74 cas avant CESAME (2004) (cas antécédents) l l l 79 cas pendant CESAME (cas incidents) 94 (61,4%) survenus chez des patients ayant une CAE 58 (37,9%) survenus chez des patients ayant une Maladie de Crohn l Appariement 2 Témoins pour 1 cas

Patients et Méthodes l l Appariement 2 Témoins pour 1 cas l Sexe l l l l Age (tranches de 10 ans) Type de MICI : MC, RCH (CI) L année du diagnostic (± 5 ans) Extension de la colite : étendue (2 classes) Étendue : > 50% de muqueuse colique, atteinte par la MICI en cumulé (estimation par l investigateur) Revue de dossiers l grille pré-établie l 2 experts (LB & PS) l Exposition aux 5-ASA : l prise l année du diagnostic de cancer l l l Effet des 5-ASA Analyse multivariée Ajustement sur scores de propension (5-ASA, thiopurines) et CSP

5-ASA OR [IC 95%] Adénocarcinomes (n=153) MICI 0,55 RCH 0,52 MC 0,62 0 1 2

5-ASA OR [IC 95%] Adénocarcinomes / CAE et non-cae MICI CAE (n=94) 0,45 MICI Non-CAE (n=59) 0,75 0 1 2

Traitement préventif Salicylés AZA : discuté 1,2 IFX? AUDC? Acide folique? 1. Fraser et al, APT 2002 2. Rubin et al, DDW 2006

SIR de CCR / population générale SIR 95% CI Tous CAE Non-CAE MICI 2,0 [1,4 2,7] p=0,0002 Crohn 2,2 [1,4 3,5] p=0,002 RCH+CI 1,8 [1,1 2,8] p=0,03 MICI 6,3 [4,0 9,6] p=10-10 Crohn 8,2 [4,4 14,1] p=10-7 RCH+CI 4,8 [2,2 9,5] p=0,0004 MICI 1,0 [0,5 1,6] NS Crohn 0,9 [0,6 5,3] NS RCH+CI 1,1 [0,5 2,1] NS

SIR de CCR / population générale SIR 95% CI Tous CAE Non-CAE MICI 2,0 [1.4 2.7] p=0.0002 Crohn 2,2 [1.4 3.5] p=0.002 RCH+CI 1,8 [1.1 2.8] p=0.03 MICI 6,3 [4.0 9.6] p=10-10 Crohn 8,2 [4.4 14.1] p=10-7 RCH+CI 4,8 [2.2 9.5] p=0.0004 MICI 1,0 [0.5 1.6] NS Crohn 0,9 [0.6 5.3] NS RCH+CI 1,1 [0.5 2.1] NS

SIR de CCR / population générale SIR 95% CI Tous CAE Non-CAE MICI 2,0 [1,4 2,7] p=0,0002 Crohn 2,2 [1,4 3,5] p=0,002 RCH+CI 1,8 [1,1 2,8] p=0,03 MICI 6,3 [4,0 9,6] p=10-10 Crohn 8,2 [4,4 14,1] p=10-7 RCH+CI 4,8 [2,2 9,5] p=0,0004 MICI 1,0 [0,5 1,6] NS Crohn 0,9 [0,6 5,3] NS RCH+CI 1,1 [0,5 2,1] NS

Facteurs de risque de néoplasie avancée (CCR + DHG) (n=19486) Analyse Multivariée HR 95% CI Homme 1,87 [1,08-3,23] p=0,02 Age (par année) 1,03 [1,01-1,05] p=0,002 Durée de la MICI (par année) 1,03 [1,01-1,06] p=0,01 Étendue de la colite (>50%) 7,05 [1,64-30,25] p=0,01

Facteurs de risque de néoplasie avancée (CCR + DHG) Colites anciennes étendues (n=2841) Analyse Multivariée HR 95% CI Homme 1,64 [0,77 3,47] NS Age (par année) 1,02 [0,99-1,05] NS Crohn (vs. RCH+CI) 1,00 [0,44-2,34] NS

Facteurs de risque de néoplasie avancée (CCR + DHG) Colite anciennes étendues (n=2841) Analyse Multivariée HR 95% CI Homme 1,64 [0,77 3,47] NS Age (par année) 1,02 [0,99-1,05] NS Crohn (vs. RCH+CI) 1,00 [0,44-2,34] NS

Facteurs de risque de néoplasie avancée (CCR + DHG) Colite anciennes étendues (n=2841) Analyse Multivariée HR 95% CI Homme 1,64 [0,77 3,47] NS Age (par année) 1,02 [0,99-1,05] NS Crohn (vs. RCH+CI) 1,00 [0,44-2,34] NS Exposition aux Thiopurines* 0,28 [0,09-0,89] p=0,03 * Au moment du diagnostic de néoplasie avancée

CONCLUSION CCR et néoplasie avancée = enjeux majeurs RCH Evènement rare mais conséquence grave Etudes prospectives difficiles Effet protecteur des 5 ASA Concept de néoplasie induite par inflammation chronique Rôle des IS (Azathioprine, IFX, ) Nouvel objectif : rémission endoscopique, histologique? Recherche ++++ clinique / épidémiologique endoscopique fondamentale