GLYCEMIE ET DIABETE 1 1

GLYCEMIE ET DIABETE 1 1

Mesure de la la glycémie 2 1- Définition et mesure de la glycémie La glycémie est le taux de glucose dans le sang. La glycémie peut être exprimée en grammes par litre (g.l-1) ou mg.dl-1, mais aussi en millimoles par litre (mmol.l-1), la mole étant un mode d'expression normalisédes unités biologiques : -La conversion des g.l-1 en mmol.l-1 est obtenue en multipliant les g.l-1 par 5,5. -La conversion des mmol.l-1 en g.l-1 est obtenue en multipliant les mmol.l-1 par 0,18. La valeur normaleàjeun, ou dans la journée avant les repas, est comprise entre 0,70 et 0,90 g.l-1: on retient généralement la valeur de 1g.L-1.On peut aussi la mesurer 1 h 30 après le début du repas (glycémie postprandiale) et sa valeur normale est inférieure à 1,50 g.l-1. On peut la mesurer très facilement soi-même, àdomicile ou sur son lieu de travail, avec un petit appareil appelé«lecteur de glycémie»qui analyse une goutte de sang, qui est prélevée au bout du doigt avec une sorte de stylo appelé«autopiqueur». On parle de «glycémie capillaire»car le sang provient des tout petits vaisseaux appelés capillaires. 2

Les fluctuations physiologiques normales de la glycémie 3 2- Les fluctuations physiologiques normales de la glycémie A jeun, la glycémie est, en moyenne, de 0.8 g/l (4.4 mmol). Elle fluctue de 3.6 à5.5 mmol/l jusqu àl âge de 20 ans. La limite supérieure s élève progressivement avec l âge. L hypoglycémie s observe àla suite d un travail musculaire intense, en fin de nuit, en période de jeûne ou de froid. L hyperglycémie (plus de 1.2 g/l) se rencontre àla suite d un repas riche en glucides. Au-delà de 1.8g/l, il y a glycosurie. La constance ou homéostat glycémique est une nécessité vitale: -L'hypoglycémieest une urgence médicale notamment pour les neurones incapables d'utiliser d'autres métabolites que le glucose. Des convulsions, puis un coma mortel est redouté. -L'hyperglycémie chronique(diabète) est un risque àlong terme en entraînant une dégradation progressive du système cardio-vasculaire, avec des troubles rénaux, rétiniens. La présence de glucose dans l'urine (glycosurie) est le signe que la glycémie a dépasséle seuil d'élimination urinaire du glucose de 1,8 g.l-1. 3

Les fluctuations anormales 4 3- Les fluctuations anormales de la glycémie Des variations importantes de glycémie s observe lors de l atteinte de certains organes tels que: -Le pancréas: dans le diabète sucré, on note une hyperglycémie permanente. Le coma hypoglycémique se déclenche au-dessous de 0.4g/L. -Le rein: dans le diabète rénal, le seuil rénal du glucose s abaisse, -Le foie en cas de cirrhose; 4

Mise en évidence d une régulation de la glycémie Le test d hyperglycémie provoquée 5 4-Mise en évidence d une régulation de la glycémie: le test d hyperglycémie provoquée Le plasma de l adulte sain contient entre 4 et 6 g de glucose. Il y en a donc peu dans le sang et, comme la glycémie demeure constante malgréla consommation tissulaire, le glucose doit être renouvelé. Les apports alimentaires et la consommation cellulaire en glucose varient selon les besoins physiologiques. Ainsi, les entrées et les sorties de glucose sanguin varient, mais le bilan global demeure équilibré. Le test d hyperglycémie provoquée: On administre àdes sujets àjeun depuis 12 heures une dose de glucose pur adaptéàleur surface corporelle (soit 45g/m2), puis on dose le glucose sanguin àintervalles réguliers. Ce test montre que le sujet sain présente une légère hyperglycémie corrigée en une heure environ. Cela signifie que des mécanismes régulateurs entrent en jeu. Ce test permet également de dépister des diabètes débutants ou déjà installés, ainsi que des troubles rénaux (diabète rénal). 5

Stockage du glucose: la fonction glycogénique du foie L'importance du foie: Après ablation du foie chez un chien, on fait toutes les heures un prélèvement sanguin et on dose le glucose: Temps en heures Glycémi e g/l Effets constatés 0 1 3 3 4 5 6 7 1.11 1.1 1 0.98 0.9 0.8 0.7 0.6 Tachycardie Hypothermie Respiration accélérée Fièvre Coma 6 5- Organes intervenant dans le stockage du glucose 5.1-Le foie: un organe tampon des variations de la glycémie Quelques observations: L ablation du foie d un animal entraîne la mort; il connait auparavant tous les les désordres du àl hypoglycémie (voir diapo). Cette chute de la glycémie montre que les autres organes sont incapables de la maintenir àson niveau normal. L aggravation de l état clinique est parallèle àla chute de la glycémie. L administration de glucose augmente immédiatement la glycémie après l injection, mais celle-ci diminue ensuite. Les expériences de Claude bernard (voir diapo). 6

Stockage du glucose: l expérience de Claude Bernard glycogénique du foie 7 PREMIERES OBSERVATIONS DE CLAUDE BERNARD " Pour suivre les transformations des matières sucrées alimentaires dans l'organisme, je pris des chiens qui, étant omnivores, se prêtent plus facilement àun régime déterminé. Je les divisai en deux catégories, donnant aux uns et aux autres la même alimentation, saufune substance: le sucre. Les uns recevaient de la viande cuite seule, les autres de la viande additionnée de sucre. J'ouvris l'un des chiens soumis au régime avec addition de sucre: je trouvai du sucre dans l'intestin, j'en trouvai dans le sang. Ce résultat n'avait rien que de prévu puisque l'animal avait mangé du sucre. Je fis la même épreuve sur un chien soumis au régime exclusif de la viande cuite, je ne fus pas médiocrement étonnéde rencontrer chez lui, comme chez le premier, du sucre en abondance dans le sang, quoique je n'en pusse déceler aucune trace dans l'intestin. Je répétai l'expérience de toutes les manières; toujours le résultat se présenta le même: [du glucose] en aval du foie, dans les vaisseaux sus-hépatiques, dans la veine cave inférieure, dans le coeur droit et au delà." L'EXPERIENCE DU "FOIE LAVE" Cette célèbre expérience a été réalisée en 1855. Claude BERNARD l'a décrite en ces termes: "J'ai choisi un chien adulte, vigoureux et bien portant, qui, depuis plusieurs jours, était nourri de viande; je le sacrifiai 7 heures après un repas copieux de tripes. Aussitôt, le foie fut enlevé, et cet organe fut soumis àun lavage continu par la veine porte J'abandonnai dans un vase ce foie àtempérature ambiante et, revenu 24 heures après, je constatai que cet organe que j'avais laisséla veille complètement vide de sucre s'en trouvait pourvu abondamment."après avoir réaliséson expérience, Claude Bernard conclut: "cette expérience prouve que dans un foie frais, àl'état physiologique, c'est-à-dire en fonction, il y a deux substances: -le sucre, très soluble dans l'eau, emportépar le lavage; - une autre matière assez peu soluble dans l'eau: c'est une substance qui, dans le foie abandonné àlui-même, se changea peu àpeu en sucre." 7

Les fonctions hépatiques Les fonctions hépatiques 8 Le foie, seul organe capable de libérer du glucose dans le sang par hydrolyse de ses stocks de glycogène:la réserve musculaireest "une réserve privée" réservée aux seuls muscles, qui ne peuvent libérer le glucose dans le sang. Bien que le stock hépatique de glucose soit limité, le foie est capable d'en produire àpartir d'autres métabolites comme les acides aminés (issus des protéines), des acides gras (issus des réserves lipidiques), de l'acide lactique (issu de l'activité musculaire): c'est la néoglycogenèse ou néoglucogénèse. Entre les repas et en période de jeûne, il n y a plus d apport nutritif de glucose ; pourtant la glycémie est maintenue proche de 1g/L. Ce sont les cellules du foie qui libèrent dans la circulation sanguine le glucose qui sera mis àla disposition des autres cellules comme substrat énergétique. Celui-ci résulte de la dégradation du glycogène hépatique au cours de la glycogénolyse : Il s agit d une phosphorylation, catalysée par la glucokinase dans le foie et l hexokinase dans les autres tissus. Le Km de la glucokinase est relativement élevé; la vitesse de phosphorylation augmentera donc en fonction de l élévation de la glycémie. En revanche, pour l hexokinase, le Km vis-à-vis du glucose est faible, donc l enzyme a une très forte affinité pour son substrat ; ce qui est propice àla conversion du glucose en glucose-6-phosphate, même en situation de glycémie basse. 8

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Insuline-organes cibles 10 5.2- Les muscles squeletiques Du fait de l importance de la masse musculaire (35 kg pour un homme de 70 kg), les muscles sont de gros consommateurs de glucose. Celui-ci est stockédans les muscles sous forme de glycogène. Par hydrolyse, le glycogène restitue ultérieurement des molécules de glucose immédiatement utilisées par la cellule musculaire. Les muscles peuvent également utiliser des acides gras libres dans le sang. 5.3- Le tissu adipeux Le glucose peut être transforméen triglycérides(lipides) par les cellules du foie et être stockésous cette forme dans les cellules adipeuses (ou adipocytes). 10

Enzymes responsables du métabolisme de glycogène Réaction Glucose + PO 4 H 3 -> Glucose-6- phosphate + H 2 O nglucose-6-phosphate -> Glycogène + nh 2 O Glycogène + nh 2 O -> nglucose-6-phosphate Glucose-6-phosphate + H 2 O -> Glucose + PO 4 H 3 Enzyme Glucokinase (ou hexokinase) Glycogène synthétase Glycogène phosphorylase Glucose-6-phosphatase 11

Comparaison des équipements enzymatiques des cellules musculaires et hépatiques Cellule musculaire Hexokinase Glucose phosphorylase Glycogène synthétase (formes a et b) Glycogène phosphorylase (formes a et b) Cellule hépatique Glucokinase Glucose phosphorylase Glycogène synthétase (formes a et b) Glycogène phosphorylase (formes a et b) Glucose-6-phosphatase 12

Rôle du pancréas dans la régulation de la glycémie 13 6-Les mécanismes régulateurs de la glycémie 6.1- Observations L'origine des diabètes a étécomprise au XIXe siècle àla suite d'expériences réalisées chez l'animal Expérience d'ablation du pancréas ou pancréatectomie Chez un chien pancréatectomisé, deux types de troubles apparaissent: -digestifs d'abord, dus àl'absence du suc pancréatique indispensable àla digestion, -glycémiques ensuite comme l'indiquent les résultats graphiques ci-dessus: 13

Rôle du pancréas dans la régulation de la glycémie 14 Expérience de greffe d'un pancréas après ablationchez un chien pancréatectomisé, on raccorde un pancréas àla circulation sanguine du cou comme l'indique la figure. Des prélèvements sanguins répétés permettent de suivre la glycémie. Après quelques heures, le pancréas est "débranché". Disparition du diabète pendant la gestationchez une chienne diabétique, les troubles liés au diabète disparaissent pendant la gestation, mais réapparaissent après la mise bas. Expérience d'injection d'extraits pancréatiquesdes extraits pancréatiques injectés dans le sang d'un animal diabétique font rapidement baisser la glycémie. 14

Etude histologique du pancréas Etude histologique du pancréas 15 6.2- Etude histologique du pancréas Le pancréas est une glande mixte: -ses cellules acineusesfabriquent et déversent des enzymes digestives dans le duodénum (glande exocrine), -les îlots de Langerhanssécrètent dans le sang des hormones faisant varier la glycémie (glande endocrine). Ces îlots sont formés de cellules alpha (àla périphérie des îlots) qui sécrètent le glucagon et les cellules beta (au centre des îlots) l insuline. 15

Insuline-mécanisme de sécrétion 16 6.3-Structure de l insuline L insuline est un polypeptide forméchez l homme de 51 acides aminés en deux chaines. Elle est sécrétée par les cellules beta des îlots de Langerhans. 6.4-Effets de Deux hormones pancréatiques antagonistes:afin d'étudier l'effet de l'insuline sur la glycémie, on soumet, pendant 90 minutes, un chien àune perfusion d'insuline dosée à70 mu/kg/h (10 mu correspondent à0,4.10e-9 g d'insuline). Pour connaître celui du glucagon, on soumet un chien àune perfusion assurant dans un premier temps, le maintien de la glycémie àune valeur normale, puis àune perfusion en glucagon multipliée par quatre pendant 180 minutes 16

Insuline-mécanisme de sécrétion 17 Analysons le mode d'action des deux hormones sur les cellules hépatiques. Pendant 4 heures on injecte du glucagon àdes chiens en bonne santé, àjeun depuis 12 heures. On suit l'évolution de la teneur en phosphorylase hépatique, une enzyme du foie qui intervient dans la glycogénolyse (graphe ci-contre, àdroite). La teneur du foie en glycogène est dosée chez un chien après une pancréatectomie, puis pendant un temps au cours duquel on pratique des injections répétées d'insuline (graphe ci-contre, à gauche). 6.5-Rôle de l insuline Les cellules cibles de l insuline sont: -le foie: l insuline : - augmente la perméabilité du glucose au niveau des hépatocytes - bloque la glycogénolyse - augmente la glycogénogénèse -les muscles: l insuline: - augmente la perméabilité cellulaire au glucose - augmente le catabolisme du glucose et augmente la glycogénogenèse - augmente l entrée des acides aminés et synthèse protéique -Les adipocytes: l insuline: - augmente la lipogénèse et bloque la lipolyse -Augmente la perméabilité cellulaire au glucose Remarque: l insuline n a aucun effet sur le système nerveux, les globules rouges, les reins et le tractus digestif 17

Insuline-tissus cibles Tissus cibles de l insuline 18 6.6- Mode d action de l insuline Pour recevoir l insuline, les cellules cibles possèdent un récepteur spécifique tel que l association de l insuline avec son site récepteur augmente la perméabilitéde ces cellules au glucose d oùsa pénétration. La sécrétion de l insuline est stimulée par l hyperglycémie et inhibée par l hypoglycémie. En effet, le glucose sanguin pénètre passivement dans les cellules pancréatiques pour ajuster la sécrétion de l insuline. 18

Glucagon-effets physiologiques Glucagon 19 6.7-Système d hormones hyperglycémiantes A-Le glucagon -Structure -L étude de la structure histologique du pancréas a montréla présence de deux types de cellules dans les îlots de Langerhans. Les cellules situées àla périphérie sécrètent le glucagon qu elles déversent dans le sang. Cette hormone protéique est un petit polypeptide formé d une simple chaîne de 29 acides aminés. -Mécanisme de sécrétion sa sécrétion est stimulé par l hypoglycémie et inhibée par l'hyperglycémie. Rôles -augmente la glycogénolyse assurant la transformation de glycogène en glucose. -Favorise la dégradation de triglycérides en acides gras et glycérol. Seulement, le glycérol est utilisé pour la néoglucogenèse par activation de glycogène phosphorylase. Le glucagon a donc une action antagoniste de celle de l insuline. B-L adrénaline Est une hormone sécrétée par les cellules de la médullosurrénale. Sa sécrétion est déclenchée par des messages nerveux qui peuvent avoir plusieurs origines: - baisse brutale de la glycémie -stress -réactions émotionnelles L adrénaline, en activant rapidement la glycogénolyse, fournit àl organisme le glucose dont il a immédiatement besoin: c est l hormone de l urgence. 19

Glucagon et phosphorylase 20

Cellules cibles des hormones hyperglycémiantes Cortisol - Stimule la lipolyse H. De croissance -Stimule la glycogénolyse et la néoglucogenèse -inhibe l utilisation du glucose par les cellules musculaires Glucagon Stimule la glycogénolyse et la néoglucogenèse Adrénaline Stimule la glycogénolyse et la néoglucogenèse 21 C-Le cortisol: Est une hormone sécrétée par la corticosurrénale. Il est hyperglycémiant en agissant à deux niveaux: -Il diminue l utilisation du glucose au niveau des cellules -Il accroît la dégradation des lipides et des protéines: les acides gras et les acides aminés ainsi libérés sont alors susceptibles d être transformés en glucose au niveau du foie. D-L hormone de croissance (GH, Growth Hormon) La GH est sécrétée par le lobe antérieur de l hypophyse. Elle agit comme antagoniste de l insuline au niveau des cellules musculaires, bloquant l utilisation du glucose; elle a aussi une action positive sur la néoglucogenèse au niveau du foie. 21

Synthèse 22

Récapitulatif 23 En résumé, les cellules produisent l'insuline(insula = île): polypeptide formée de 51 acides aminés. Elle déclenche une baisse de la glycémie: on dit qu'elle est hypoglycémiante. C'est le chirurgien canadien Frederick BANTING qui fut le premier àisoler l'insuline en 1922. les cellules produisent le glucagon: polypeptide forméde 29 acides aminés. C'est une hormone hyperglycémiante. 23

Déclenchement de la sécrétion des hormones pancréatiques 24 8-Déclenchement de la sécrétion des hormones pancréatiques:on opère sur un pancréas isoléde chien sur lequel la circulation sanguine a étéremplacée par la perfusion d'un liquide physiologique qui assure la survie des cellules. Dans ce liquide on modifie àvolontéla concentration en glucose. On mesure la libération d'insuline et de glucagon en fonction de la concentration en glucose du liquide de perfusion (graphe cicontre). 24

Synthèse 25 9-Synthèse 25

LA REGULATION DE LA GLYCEMIE, EXEMPLE DE MECANISME AUTOREGULE 26 10- La régulation de la glycémie, exemple de mécanisme autorégulé La glycémie, comme de nombreux paramètres physiologiques (concentrations de constituants sanguins, ph, température,) est constamment contrôlée. Sa valeur fluctue autour d'une valeur de consigne (1 g.l-1): cette homéostasieest obtenue grâce àl'intervention de mécanismes autorégulés: la variation du paramètre contrôléou système réglédéclenche une réaction du système réglanttelle qu'une correction aît lieu. Le système régléest susceptible de varier àla hausse (après un repas) ou àla baisse (jeûne). Le système réglantcomporte d'une part des capteursenregistrant les écarts de glycémie par rapport à1 g.l-1 et d'autre part les organes et mécanismes amenés à réagir pour corriger ces écarts: -les cellules et des îlots de Langerhans sont sensibles aux écarts glycémiques et sont donc les détecteurs, -ces mêmes cellules constituent aussi le système de commande de la régulation en adaptant leur sécrétion hormonale: après un repas, celle de glucagon est freinée, voire supprimée, celle d'insuline accrue. -les organes effecteurs, sensibles aux hormones pancréatiques, réagissent aux messages chimiques en stockant ou en libérant plus ou moins de glucose. Les écarts àla valeur de consignesont corrigés automatiquement: une hyperglycémie entraîne une hausse de l'insulinémie, associée àune baisse du taux de glucagon: le prélèvement cellulaire de glucose est accru, assurant le retour de laglycémie àla valeur de consigne, inversement lors du jeûne. 26

L'origine complexe des diabètes Pour porter le diagnostic de diabèteil suffit de constater une hyperglycémie chronique: Glycémie àjeun supérieure à1,26 g/l (7 mmol/l) à deux reprises ou Glycémie supérieure à 2 g/l(11,1 mmol/l) à n'importe quel moment de la journée 27 11- Les diabètes 11.1- Définition (voir diapo) 27

Classification des diabètes DEUX GRANDS TYPES DE DIABETES 28 11.2- définition et Classification A-diabète de type I ou diabète insulino-dépendant C est un diabète sucré, dont la forme la plus fréquente est la conséquence d'unemaladieauto-immune, c'est-à-direla destruction des cellules βdes îlotsde Langerhansdupancréas(qui synthétisentl'insuline) par lesystèmeimmunitaire,. Le diabètede type 1 estle plus souventundiabèteinsulinodépendant. C'estla cause la plus fréquente de diabète chez l'enfant Ce diabète de type I, appeléautrefois diabète juvénile,est remarquable par son début brutal: -Exagération anormale de la sensation de soif, poussant le malade àboire en grande quantité(polydipsie) associée àune augmentation de volume des urinesémises par 24 heures (polyurie). -Exagération anormale de la prise d'aliments, habituellement liée àune exagération de l'appétit (polyphagie). -Amaigrissementet asthénie(affaiblissement prononcéde l'état général accompagnéd'une baisse de la vitalitéde l'organisme) chez un sujet jeune, mince. -Cétonurie (élimination urinaire des corps cétoniques, normalement très faible) associée à la glycosurie (élimination urinaire de glucose). On ne retrouve d'antécédent familial que dans 1 cas sur 10. Ce diabète survient essentiellement avant 20 ans, mais connaît 2 pics d'incidence vers 12 et 40 ans. Il peut être associéàd'autres maladies auto-immunes (réactions immunitaires vis-à-vis de certains des propres antigènes de l'organisme). 28

Classification des diabètes 29 B- diabète de type II ou diabète non insulino-dépendant ou diabète de maturité Il résulte d une mauvaise utilisation de l insuline par l organisme(résistance à l insuline au niveau de ses organescibles). Le diabètede type 2 représente90% des diabètesrencontrésdansle monde. Le diabète de type II, appeléautrefois diabète de l'âge mûr, se caractérise typiquement par: la découverte fortuited'une hyperglycémie chez un sujet de plus de 40 ans, avec un surpoids ou ayant étéobèse, avec surcharge pondéralede prédominance abdominale (rapport taille / hanche supérieur à0,8 chez la femme, supérieur à0,95 chez l'homme). Le plus souvent, on retrouve une héréditéfamilialede diabète non insulino-dépendant. Il est souvent associéàune hypertension artérielle essentielle et/ou àune hypertriglycéridémie. Le diagnostic se fait le plus souvent lors d'un examen systématique. En effet, le diabète de type II est asymptomatique. Le retard au diagnostic est d'environ 5 ans. Ainsi, dans 20 % des cas, il existe une complication du diabète au moment du diagnostic. Les diabètes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) sont les conséquences de la mutation de certains gènes impliqués dans le métabolisme du glucose et représentent 5% des DNID. Par exemple, l un de ces diabètes résulte de la mutation du gène codant la glucokinase. Cette enzyme catalyse la phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate après son entrée dans les cellules hépatiques. La forme phosphorylée du glucose est indispensable àson intégration dans la voie biochimique dela glycogénogenèse. La forme mutée de la glucokinase est inactive et les cellules hépatiques ne peuvent plus stocker le glucose excédentaire: il y ahyperglycémie. Les diabètes MODY s installent chez les sujets jeunes qui le plus souvent présentent une obésité 29

Physiopathologie des diabètes 30

Epidémiologie des diabètes 31 11.3-Le diabète ans le monde (état en 2002) On compte plus de 100 millions de diabétiques. Environ 2,8% de la population adulte est atteinte. Entre 6 et 10% de la population américaine est atteinte. Les minorités noires, indiennes et hispaniques sont les plus touchées. Le diabète de type Iou DID (Diabète insulino-dépendant)n'est pas réparti uniformément dans le monde. La France est parmi les pays oùle taux est assez bas. La Finlande a un taux 3 fois plus élevéque la France, la Chine et le Japon ont des taux plus faibles. Il y a deux fois moins de diabète de type IIou DNID (Diabète non insulino-dépendant)dans les populations rurales actives que dans les populations urbaines sédentaires. Toutes formes confondues, la fréquence des diabètes dans la population augmente rapidement àpartir de 45 ans pour culminer entre 55 et 75 ans. Le vieillissement de la population permet de prédire une augmentation sensible du nombre de patients diabétiques âgés. Des prospectives annoncent pour l'an 2025 un chiffre de 300 millions de diabétiques, soit 5,4 % de la population mondiale. En France (état en 2002)Le DIDconcerne environ 120000 à150000 personnes dont environ 30000 ont moins de trente ans. Il représente 10 à15% de l'ensemble des diabètes. On note des antécédents chez des parents au premier degrédans 5% des cas, un peu plus souvent du côtépaternel. Chaque année 4000 nouveaux cas sont identifiés. Dans le cas des jumeaux monozygotes, si l un est atteint du DID, l autre présente 35 à40 % de risque de développer la maladie. Le DNIDconcerne 1,5 million de personnes auxquelles il faut en rajouter peut être 300000 qui s'ignorent. On constate que 53% des hommes et 69% des femmes atteints de DNID présentent une surcharge pondérale. On note des antécédents chez les parents au premier degrédans 60% des cas. Un quart des frères et soeurs d'un diabétique gras sont ou seront diabétiques; l'existence d'un père ou d'une mère diabétique multiplie le risque par deux. Dans le cas des jumeaux monozygotes, si l un est atteint du DNID, l autre présente 80 % de risque de développer la maladie 31

Les causes de diabète 32 11.4- Causes de deux types de diabète Diabète de type I ou diabète insulino-dépendant (DID): A-Facteurs génétiques Le diabète de type 1, diabète insulinodépendant, est une maladie peu héréditaire : 10 % des cas seulement sont familiaux. Il existe néanmoins une prédisposition d'origine génétique à cette affection. Cette prédisposition est nécessaire mais elle ne suffit pas : d'autres facteurs, en particulier d'environnement, participent au déclenchement de la maladie auto-immune. Une maladie auto-immune est une réaction du système immunitaire contre l organisme, dans le cas présent le système immunitaire détruit les îlots de Langerhans ou le pancréas. Les individus portant des marqueurs du CMH (complexe majeur d histocompatibilité ou carte d identité cellulaire) de type DR3 et DR4 ont 3 fois plus de risque de développer un diabète. Inversement il existe des gènes protecteurs c est à dire dont la présence dans le génotype implique un risque moins grand de développer un diabète. Chez la souris NOD (Non-Obese Diabetic), modèle animal expérimental on a pu constater qu il existe un gène de prédisposition porté par le chromosome 1 pour deux maladies auto-immunes très souvent liées : la sialite ou inflammation des glandes salivaires provenant de l accumulation de cellules du système immunitaire autour des vaisseaux et des canaux sécrétoires, la péri insulite, inflammation autour des îlots de Langherhans qui se poursuit parfois par l infiltration de cellules immunitaires et la destruction des cellules productrices d insuline. Cette destruction provoque un diabète. Ces maladies auto immunes sont autant de marqueurs du développement potentiel du diabète final. Six gènes participeraient à l apparition et au développement du diabète d origine auto immune. Le gène CTLA4 gouvernant la synthèse de la protéine CTLA4 est aussi impliqué dans l apparition de certains diabètes. Cette protéine est extrêmement importante dans la régulation des réponses immunitaires. Son gène est aussi le siège d'un polymorphisme, qui pourrait expliquer pourquoi certains individus sont plus exposés que d'autres à développer des maladies auto-immunes comme le diabète insulino-dépendant. B-Facteurs environnementaux. On soupçonne certains virus d être des éléments déclenchants en raison de la similitude de certaines de leurs protéines antigéniques avec celles des cellules β. D autres facteurs sont envisagés : molécules d origine alimentaire, le stress 32

Les causes de diabètec 33 Diabète de type II ou diabète non insulino-dépendant (DNID): A-Facteurs génétiques. Des études de prévalence (la prévalence représente le nombre de cas (adultes) existant dans une population déterminée àun moment donné) apporte de nombreux arguments et démontrent le rôle de l'héréditédans le DNID. Des études de population, soit àfaible prévalence (Esquimaux), soit àprévalence très élevée (Indiens Pima ou Micronésiens) plaident fortement en faveur de cette hypothèse. Il existe des arguments s'appuyant sur l'étude des familles dans lesquelles le DNID est particulièrement présent. Les études de jumeaux monozygotes montrent que si l'un présente un DNID, dans 90 % des cas l'autre aussi est diabétique ou le deviendra.d'autre part, 26 % des frères ou soeurs d'un DNID sont ou seront diabétiques. Toutefois l'étude de l'héréditédu DNID est délicate, l'âge de la découverte, relativement tardif dans la plupart des cas, rendent difficile l'établissement d'arbres généalogiques. Diabète MODDY (forme particulière de DNID): Le DNID, chez les sujets jeunes (moins de 30 ans) ou MODY ( diabète de type adulte mais présent chez le jeune), constitue une prédisposition familiale particulièrement forte avec une présence de diabète dans trois générations successives, et chez 50 % des sujets d'une même fratrie.ceci plaide fortement pour une transmission autosomique dominante. Le gène responsable du diabète MODDY est le gène qui code pour le glucokinase. Cette enzyme, qui joue un rôle clé dans le maintien de la glycémie normale, est n intervient spécifiquement que dans le foie et les cellules bêta. Elle participe en effet àl entrée du glucose (sucre) par les cellules du foie et àla libération de l'insuline par le pancréas en réponse au glucose. Une anomalie de ce gène a été mise en évidence dans 50 % d'un diabète particulier : MODY, une forme minoritaire de diabète de type 2 (moins de 5 % des patients) qui affecte des sujets jeunes (avant 25 ans). B-Facteurs environnementaux Des travaux analogues sont menés pour vérifier si certaines substances, éventuellement même d'origine alimentaire, ne pourraient pas être également incriminées. Les protéines du lait de vache par exemple sont aujourd'hui suspectées, sans que rien ne permette encore d'affirmer leur responsabilité. Pour le diabète de type 2, il a en outre déjàétéprouvéque l'état nutritionnel (obésité) et le comportement (sédentarité) sont fortement en cause dans la révélation du diabète, mais sans doute aussi dans le déclenchement du processus pathogène qui conduit à l'intolérance au glucose (sucre) et à l'hyperglycémie chez les individus prédisposés. Une obésité ou un surpoids important sont fréquemment associés au DNID. 50 à80 % des DNID ont un excès pondéral supérieur à10 %, ce qui représente un doublement de leur masse graisseuse. Il est possible que l'obésité n'agisse que comme facteur favorisant l'éclosion du DNID sur un terrain génétiquement prédisposé, ou bien qu'obésité et diabète dépendent d'une même prédisposition génétique. Il existe toutefois des obésités majeures sans diabète et des DNID sans surpoids. Les facteurs nutritionnels semblent impliqués dans l apparition du diabète.

Les causes de diabète 34 Hormis l'excès d'apports caloriques par le biais de l'obésité qu'ils entraînent, des études récentes plaident en faveur de facteurs nutritionnels qualitatifs spécifiques : la consommation excessive de sucre (saccharose), l'insuffisance d'apports en fibres alimentaires, la qualité des acides gras alimentaires. Il existe des arguments en faveur du rôle protecteur de l'exercice physique, ou d'un effet défavorable de la sédentarité. Enfin prévalence et incidence du DNID augmentent en fonction de l'âge pouvant s'expliquer en partie par une insulino-résistance qui augmente parallèlement de façon physiologique. On peut ainsi formuler l'hypothèse d'une maladie génétiquement déterminée (génotype diabétique) et de facteurs d'environnement favorisant l'éclosion de la maladie (phénotype diabétique). Dans certaines formes l'anomalie génétique est si importante que le diabète apparaîtra quelque soient les circonstances. Dans d'autres cas, l'apparition du diabète dépendra du cumul des facteurs de risques. Le stress qui caractérise nos sociétés, s'associe volontiers àdes conditions nutritionnelles et de sédentarité tels qu'il est difficile de l'analyser de façon indépendante. Le DINID augmente avec l âge car la tolérance au glucose diminue progressivement avec l âge c est à dire que les tissus deviennent résistants à l insuline. La détérioration de la tolérance normale au glucose et le glissement vers le DSNID se fait en deux étapes : l apparition de l abaissement de la tolérance au glucose, la progression vers un diabète de type 1. Remarques 1- Gène du glucagon: Cettehormone intervientdansla régulationde la glycémieen contrôlantla production et libérationde glucose par le foieet en régulantla sécrétiond'insuline. Elle agitsurles cellules par l'intermédiaired'un récepteursituédansla membrane, dontle gèneestlocalisésurle chromosome 17. Unemutation de ce gène serait impliquée dans l'apparition de certains diabètes(10 familles de la banque française d'adn). 2- La région promotrice du gène de l insuline L'insuline, bien que faisant défaut au cours du diabète insulino-dépendant, n'est pas anormale dans sa structure. Cependant, la région du gène de l'insuline qui régule le niveau de production de l'hormone(ce quel'onappellela régionpromotrice) n'estpas identiqued'un individuàl'autre(on appellecelaun polymorphisme). Très récemment il a été montré qu'un polymorphisme de la région promotrice du gène de l'insuline est associé au diabète de type1. 3-

Diabète et médecine prédictive 35 12- Diabète et médecine prédictive Actuellement la médecine a trois objectif complémentaires: soigner les malades c est la médecine curative, prévenir l apparition de certaines maladies, c est la médecine préventive, prévoir ou tenter d identifier les sujets, c est la médecine prédictive. Dans ce dernier cas des études épidémiologiques montrent que certaines maladies comme le diabète sont associées à des facteurs de risques liés par exemple à l alimentation. Les facteurs de risque qui ont été associés à la mortalité chez des patients diabétiques sont l âge, l obésité, l hypertension, le tabagisme, la glycémie. Tous les individus ne sont pas également sensibles car il existe des prédispositions génétiques c est à dire que certains sujets présentent un risque plus élevé de développer certaines maladies. Le diagnostic prénatal offre la possibilités de rechercher les gènes de susceptibilité. Le principe des Cette possibilité de diagnostic soulève des problèmes bioéthiques. Afin de prévenir toute dérive eugénique que pourrait constituer une politique de santé publique basée sur l élimination de tel ou tel handicap, la France s estdotéen 1994 d un ensemble législatifayantpour but de fixer les limitesde l utilisation, des techniques biomédicales modernes. Ainsi l article 16-4 du code civil stipule que«toute pratique eugénique tendant à l organisation de la sélection des personnes est interdite». De la mêmefaçonles progrèsde la science permettentdanscertainscasun thérapiegénique, c està dire de pouvoir modifier les gènes directement dans la cellule oeuf (méthode uniquement utilisée pour l instant chez l animal). On peut craindre alors que la moindre anomalie soit intolérable chez l embryon et l enfant or une des caractéristique de l espèce est sa diversité y compris pour l espèce humaine.

Synthèse Diabète de type 1 Diabète de type 2 Epidémiologie 10% des diabètiques 90% des diabètiques Facteurs de déclenchement Signes cliniques Mécanisme de la maladie Taux d insulinémie Gènes de prédisposition + facteurs environnementaux (virus..) Hyperglycémie, début brutal et précoce, polydypsie, polyurie, poids normal ou amaigrissement Cellules beta détruites, peu d insuline libérée Les récepteurs des cellules cibles sont fonctionnels Très faible Gènes de prédisposition + facteurs environnementaux (obésité, sédentarité ) Hyperglycémie, début progressif et tardif, parfois absece de symptômes, obésité dans 1 cas sur 5 Cellules beta intactes, production normale d insuline Les récepteurs des cellules cibles sont résistants àl action de l insuline Normale qui diminue à long terme 36

La régulation de la glycémie Stimulation Inhibition 0 1 g/l 2 Pancréas 0 1 g/l 2 Hypoglycémie Ilot de Langerhans Hyperglycémie + Cellules α Cellules β + Glucagon Cellule Hépatique Insuline Récepteur de l insuline Récepteur du glucagon Hydrolyse du glycogène Synthèse du glycogène Glucose Glycogène Glucose Cellule musculaire Synthèse du glycogène 1 g/l 0 2 1 g/l 0 2 Cellules adipeuses Synthèse d acides gras Hypoglycémie Compensée Acides gras Hyperglycémie Compensée 37