LA MALADIE ULCÉREUSE GASTRO- DUODÉNALE SOMMAIRE DEFINITION EPIDEMIOLOGIE MECANISMES D APPARITION SYMPTOMES COMPLICATIONS MOYENS DIAGNOSTIQUES TRAITEMENTS COUT DE LA PRISE EN CHARGE DES ULCERES GASTRODUODENAUX 1
L ulcère gastroduodénal est une perte de substance plus au moins profonde atteignant au moins la sous-muqueuse de la paroi gastrique ou duodénale Il est limité et entouré par une réaction inflammatoire. DEFINITION EPIDEMIOLOGIE ULCERE DUODENAL Prévalence 8 % 2 % Incidence annuelle ULCERE GASTRIQUE 0.8 5 / 1000 0.5 / 1000 Sexe 3 hommes / 1 Hommes > femme femmes Pic de fréquence 40 50 ans 55 65 ans Mortalité 1 % 2.5 % 2
MECANISMES D APPARITION Déséquilibre en un point précis de la muqueuse facteurs d agression : Production d HCl, de pepsine Présence d Hélicobacter pylori +++ les facteurs de défenses : Diminution de sécrétion de mucus, des bicarbonates et des prostaglandines, renouvellement épithélial Facteurs favorisants : Tabac Infestation par Helicobacter pylori ++ Médicaments gastro-toxiques toxiques (aspirine, AINS) Prédisposition héréditaire Stress discuté SYMPTOMES Syndrome ulcéreux : Douleurs épigastriques quotidiennes à type de crampes, torsions, survenant à distance des repas, parfois nocturnes, calmées par l alimentation ou les antiacides et évoluant par périodes dans l année (fréquence et durée variables) L ulcère peut aussi se révéler par un syndrome dyspeptique, des vomissement, une hémorragie, une perforation mais il peut aussi être asymptomatique 3
COMPLICATIONS Hémorragies digestives dues à l érosion d un vaisseau par l ulcère (hématémèse, selles noires, choc, rectorragies massives) Perforation si l ulcère dépasse la musculeuse puis la séreuse pouvant entraîner une péritonite Sténose pyloro-bulbaire (entraînant des vomissements post-prandiaux prandiaux précoces) -aiguë et inflammatoire réversibles sous traitement médical Ou -cicatricielle nécessitant un geste chirurgical Récidive pour l ulcère duodénal Cancérisation pour l ulcère gastrique MOYENS DIAGNOSTIQUES Endoscopie oeso-gastro-duodénale = gastroscopie : Permet de faire le diagnostic i d ulcère, d en évaluer le nombre, la taille, la localisation, les éventuelles complications. Permet de faire une biopsie sur les berges de l ulcère Permet de réaliser des actes thérapeutiques (hémostase si saignement) Le problème essentiel pour le diagnostic d un ulcère gastrique est de déterminer sa nature : bénigne ou maligne (cancérisation ulcéreuse). 4
TRAITEMENTS (1) L objectif vise à calmer la douleur ulcéreuse, à accélérer la cicatrisation de l ulcère et à prévenir les récidives et complications. Règles hygiéno-diététiques Traitements médicamenteux : Les anti-sécrétoires : réduisent la sécrétion acide et favorisent ainsi la cicatrisation -les inhibiteurs des récepteurs H2 de l histamine = anti H2 (Cimétidine, Ranitidine) 6 à 8 semaines de traitement -les inhibiteurs de la pompe à protons = IPP (Oméprazole, Lanzoprazole) 4 à 6 semaines de traitement + éradication systématique d Helicobacter Pylori par l association d une bi-antibiothérapie (Amoxicilline + Clarythromycine) pendant et d un IPP 7 jours. TRAITEMENTS (2) Les cytoprotecteurs (Misoprostol) : analogues des prostaglandines 4 à 8 semaines de traitement Les sucralfates (sel daluminium) d aluminium) : topiques antiulcéreux ayant un rôle tampon et accélérant la cicatrisation. 4 à 8 semaines de traitement. Les antiacides de contact (hydroxyde d aluminium et de magnésium) : diminuent le degré d acidité de la sécrétion gastrique (pouvoir tampon) et neutralisent l HCl action symptomatique, soulage la douleur mais n accélèrent pas la cicatrisation. Traitements chirurgicaux : La chirurgie est rare mais peut être pratiquée en cas de perforation (suture + vagotomie), sténose (pyloroplastie + vagotomie), hémorragie (hémostase locale + vagotomie), ulcère gastrique persistant ou récidivant gastrectomie partielle + vagotomie 5
COUT DE LA PRISE EN CHARGE DES ULCERES GASTRODUODENAUX Le coût des médicaments antiulcéreux prescrits pour les ulcères duodénaux et gastriques équivaut à plus de 64 millions d euros par an en France? Le coût de la chirurgie de l ulcère est de plus de 38 millions deuros d euros par an. Soit un total de plus de 102 millions d euros par an. Helicobacter pylori: Aspects cliniques et biologiques et traitement 6
Caractéristiques bactériologiques Bacille spiralé à gram négatif. Mobile car doté de flagelles. Développement grâce à une uréase qui tamponne l acidité gastrique. Très nombreuses espèces d Helicobacter dont la pathogénicité est discutée. Récemment, deux souches d H. pylori ont été entièrement séquencées. Épidémiologie Quasi strictement inféodé à la muqueuse gastrique humaine (antrale surtout). Transmission majoritairement oro-orale. orale. Prévalence d environ 50 % dans la population mondiale (60 à 90 % dans les pays en voie de développement contre 30 % dans les pays développés). Augmentation de la prévalence avec l age et le faible niveau socio-économique. Sex ratio proche de 1. 7
Pathogénie Colonisation du mucus gastrique par d H. pylori grâce à ses flagelles,, son uréase et des protéines responsables du chimiotactisme. Recrutement de cellules inflammatoires libérant de l IL 8 qui attire les lymphocytes et monocytes dans le chorion. Réponse immunitaire humorale et cellulaire dirigée contre H. pylori. Induction d une gastrite qui se chronicise dans la très grande majorité des cas par inefficacité de la réponse immunitaire à éradiquer la bactérie. Pathogénie Grande variabilité de la réponse immunitaire qui dépend de facteurs bactériens (îlot de pathogénicité cag, lipopolysaccharide, toxine vacuolisante VacA) mais aussi de facteurs héréditaires de l hôte (génotype de l IL1). L inflammation chronique provoque l apoptose et l atrophie des cellules épithéliales gastriques. La sécrétion acide gastrique est également modifiée avec des différences selon la topographie de la gastrite : une infection antrale sera associée à une hypersécrétion acide et à la survenue d ulcères duodénaux alors qu une infection pangastrique sera associée à une hyposécrétion acide,, à une atrophie gastrique et à un risque accru de cancer. 8
Méthodes diagnostiques Deux grands types de techniques: Invasives : nécessitant une endoscopie haute avec biopsies gastriques. Non invasives : pas d endoscopie. Invasives : histologie, test rapide à l uréase, culture, amplification génique. Non invasives : test respiratoire, sérologie, détection d antigène dans les selles. Méthodes diagnostiques Invasives Avantages : permet dans un même temps le diagnostic i lésionnel l par la fibroscopie i digestive i haute. Inconvénients : nécessité de réalisation d une gastroscopie avec biopsies (tolérance, disponibilité de l examen, coût). 9
Méthodes diagnostiques Non invasives Avantages : endoscopie non nécessaire, méthodes globales de diagnostic éliminant le problème d échantillonnage des biopsies, coût global modéré. Inconvénients : statut digestif inconnu, performances variables des tests, disponibilité restreinte de certains examens. Méthodes diagnostiques Invasives Biopsies : Au moins deux dans l antre lantre +++. Également dans le fundus si : Ttt antisécrétoire récent ou actuel. Sujets âgés. Ttt antibiotique récent. Période de réalisation idéale des biopsies : Au moins 4 à 6 semaines après l arrêt d un dun traitement antibiotique. Au moins 2 à 4 semaines après l arrêt d un traitement antisécrétoire. 10
Examen anatomopathologique Le plus fréquemment utilisé en routine. Principe : identification de la bactérie à l aide de colorations (Giemsa, crésyl violet ). Examen anatomopathologique Avantages: Sensibilité et spécificité > à 90 %. Accessible dans tous les centres effectuant des endoscopies digestives; Permet dans le même temps de typer la gastrite à H. pylori et de détecter des lésions associées (atrophie, dysplasie, lymphome ou cancer). Permet de détecter H. heilmannii responsable de 2% des gastrites chroniques. Limites : Nécessité d anatomopathologistes expérimentés et de méthodes d étude standardisées pour obtenir une sensibilité et spécificité optimale. Diminution nette des performances de l anatomopathologie dans le cadre du contrôle de l éradication. 11
Tests rapides à l uréase Principe : l uréase d H. pylori transforme l urée en amoniaque qui augmente le ph du milieu et modifie la couleur de l indicateur de ph. Différents tests sur le marché : tests sur gélose (CLO-test ), tests sur membranes (Pyloritek ), tests liquides (HelicocheK ) Sensibilité moyenne de 80 % et spécificité de 95 %. Tests rapides à l uréase Avantages : rapidité, spécificité. Inconvénients : sensibilité diminuant fortement lorsque la densité bactérienne est faible (après éradication i ou traitement antisécrétoire, en cas de saignement gastrique ), non remboursés par la sécurité sociale. 12
Culture Spécificité de 100 % et sensibilité de 80 à 95 %. Avantages : permet d établir l antibiogramme de la bactérie, peut mettre en évidence certains facteurs de virulence (îlot caga ) Inconvénients : nombreuses contraintes de transport, difficultés et délai (12 jours environ) de la culture. Amplification génique de l ADN d Helicobacter pylori = PCR Technique ayant permis le clonage et séquençage de nombreux gènes d H. pylori. Sensibilité de plus de 90 % et spécificité de 100 %. 13
Amplification génique de l ADN d Helicobacter pylori = PCR Avantages : résultats rapides et fiables, pas de contraintes de transport ou de conservation, détection de gènes de résistance aux macrolides,,p permet la recherche d H. pylori dans les échantillons de salives, de bile etc. Inconvénients : disponibilité limitée de la technique, coût encore élevé. Sérologies Plus de 20 kits différents sont disponibles sur le marché. Les IgG apparaissent 2 à 3 semaines après le début de l infection et persistent pendant 4 à 6 mois après l éradication. Sensibilité et spécificité très variables selon les kits, de l ordre de 60 à 95 %. 14
Sérologies Avantages : simplicité, modicité du coût, possibilité de réaliser le test sous traitement antibiotique ou antisécrétoire. Inconvénients : performances très hétérogènes des tests, inutile pour le contrôle précoce de l éradication (persistance des IgG). Test respiratoire Test respiratoire à l urée enrichie en urée marquée au 13 Ci C, isotope naturel stable du carbone. Deux tests principaux en France (remboursés par la sécurité sociale) : Helikit et Helicobacter test INFAI. Disponibles en pharmacie, réalisables dans les laboratoires d analyses médicales de ville. 15
Test respiratoire Principe : repose sur l activité uréasique d H. pylori qui dégrade dans l estomac l urée en 13 CO 2, ensuite éliminé par voie respiratoire. Déroulement : mesure du ratio 13 C/ 12 C dans l air expiré avant et 30 minutes après l ingestion d urée marquée au 13 C. Lecture des résultats par spectrométrie de masse ou par détection infrarouge. Test respiratoire Avantages : rapidité, facilité de mise en œuvre, fiabilité (sensibilité et spécificité de l ordre de 95 %), sensibilité du test même en période hémorragique et aux ages extrêmes de la vie. Inconvénients : nécessite un délai dau d au moins 2 semaines après l arrêt des traitements antisécrétoires ou antibiotiques, méthode qualitative refllétant imparfaitement l importance de la colonisation gastrique. 16
Antigènes dans les selles Utilisation d anticorps polyclonaux et actuellement monoclonaux plus performants (HpSA ). Sensibilité et spécificité variables selon les études mais souvent proches ou supérieures à 90 %. Semble légèrement moins performant que le test respiratoire. Autres méthodes non invasives de diagnostic d H.pylori. La culture d H. pylori dans les selles est abandonnée. La PCR dans les selles, la salive et les urines semble être une voie d étude intéressante. 17
Indications des tests en cas d endoscopie gastrique Si une endoscopie avec biopsies est réalisée, l examen anatomopathologique reste le plus simple et le plus performant. Les tests à l uréase ne sont pas utilisés de manière courante. La culture n est recommandée qu en seconde intention en cas d échec de léradication. l éradication La PCR reste du domaine de la recherche et dans les grands centres. Indications des tests en l absence de biopsies gastriques Dans le cadre du dépistage primaire, le test respiratoire i et la sérologie sont les plus utilisés. Intérêt de la sérologie pour confirmer un résultat négatif obtenu par une autre méthode (ulcère hémorragique ou traitement antisécrétoire en cours par exemple). Place non encore clairement définie des autres méthodes non invasives. 18
H. pylori et maladie ulcéreuse gastro-duodénale 90 % des ulcères duodénaux et 70 % des ulcères gastriques sont H. pylori positif. Il faut rechercher systématiquement H.pylori en cas d ulcère gastrique ou duodénal. L endoscopie haute étant obligatoire, les biopsies avec examen anatomopathologique restent le standard. En cas de négativité des biopsies, sérologie de confirmation +/-test respiratoire. Facteurs de risque de négativité des biopsies : période hémorragique, grand âge, prise récente d ATB ou IPP. H.pylori et cancer gastrique Lien de causalité entre infection à H.pylori et cancer gastrique bien établi. Moins de 1 % des patients infectés par H.pylori sont susceptibles de développer un cancer gastrique. Indication de recherche et d éradication d H.pylori : Apparentés au premier degré de patients atteints de cancer gastrique. Antécédent personnel de cancer gastrique traité par résection endoscopique ou par gastrectomie partielle. 19
H.pylori et lymphome du MALT Rémission prolongée du lymphome obtenue chez plus de 50 % des malades après éradication d H.pylori. RR multiplié par 6 de développer un lymphome du MALT si H.pylori +. Indication formelle de recherche et éradication d H.pylori dans cette pathologie. 20 à 40 % des personnes âgées de 60 ans et près de 40 % après 80 ans. 20
Gastrite chronique atrophique Aspects histologiques Normal Gastrite atrophique chez le sujet âgé Au repos Après stimulation Cellule pariétale gastrique T : tubulo-vésicule / M : mitochondrie Cellule pariétale gastrique Disparition des tubulo-vésicules apparition des canalicules sécrétoires Réduction du nombre de mitochondries 21
Evolution physiologique Atrophie partielle de la muqueuse fundique corrélation atrophie glandulaire et infestation par Helicobacter pylori réduction de la capacité sécrétoire acide hypo ou achlorhydrie (ph>6 après stim sécrétion acide) hypergastrinémie compensatrice (ralentit atrophie gastrique) 22
Conséquences de l atrophie gastrique (1) AINS et risque ulcéreux Facteurs démontrés Liés au patient t Âge>65 ans Antécédents UGD Antécédents de complication ulcéreuse Liés au traitement Dose élevée Association à aspirine/ corticoïdes/ anticoagulants Facteurs discutés Maladie systémique Tabac Alcool Helicobacter pylori Sexe féminin 23
EFFETS INDESIRABLES DES AINS ŒSOPHAGE Aggravation RGO Oesophagite ESTOMAC/DUODENUM Dyspespsie Erosions/ulcérations Ulcère Hémorragies, perforation GRELE Ulcérations entéropathie exsudative atrophie villositaire sténose en diaphragme COLON/RECTUM colite/rectite de novo colite éosinophile, microscopique colite ischémique sténose en diaphragme poussée de MICI ulcérations Stratégies de prévention (1) D après THIEFIN, Gastroenterol Clin Bio 2004;28:C96-C102C102 Patients à haut risque âge> >75 ans ATCD UGD compliqué anticoagulants corticoïdes > 10 coxib+ipp Patients à risque intermédiaire âge 65-75 ans ATCD UGD non compliqué AINS non sélectif + IPP 1 comorbidité ou coxib autre facteur de risque isolé Patients sans facteur de risque AINS non sélectif 24
Ulcères gastro-duodénaux Présentation clinique souvent atypique. Syndrome ulcéreux rare Complications fréquentes Hémorragies digestives dues à l érosion d un vaisseau par l ulcère (hématémèse, selles noires, choc, rectorragies massives) Perforation si l ulcère dépasse la musculeuse puis la séreuse pouvant entraîner une péritonite Sténose pyloro-bulbaire (entraînant des vomissements post-prandiaux prandiaux précoces) -aiguë et inflammatoire réversibles sous traitement médical Ou -cicatricielle nécessitant un geste chirurgical Récidive pour l ulcère duodénal Cancérisation pour l ulcère gastrique Gastroscopie (diagnostic +/- hémostase) 25
Toxicité digestive des AINS EPIDEMIOLOGIE 3 millions de prescriptions dains/mois d AINS/mois (1/6 de coxibs) Symptômes digestifs: 20 à 30% des patients Ulcères: 20% des patients à risque 5% des patients t sans facteur de risque Asymptomatiques le plus souvent Hémorragies digestives: 1/6000 prescription 26
FACTEURS DE RISQUE Facteurs démontrés Liés au patient t Âge>65 ans Antécédents UGD Antécédents de complication ulcéreuse Liés au traitement Dose élevée Association à aspirine/ corticoïdes/ anticoagulants Facteurs discutés Maladie systémique Tabac Alcool Helicobacter pylori Sexe féminin PHYSIOPATHOLOGIE 1. Mode d action des AINS 2. Pathogénie des lésions ulcérées 27
1. Mode d action des AINS 2. Pathogénie des lésions ulcérées induites par les AINS 28
EFFETS INDESIRABLES ŒSOPHAGE Aggravation RGO Oesophagite ESTOMAC/DUODENUM Dyspespsie Erosions/ulcérations Ulcère Hémorragies, perforation GRELE Ulcérations entéropathie exsudative atrophie villositaire sténose en diaphragme COLON/RECTUM colite/rectite de novo colite éosinophile, microscopique colite ischémique sténose en diaphragme poussée de MICI ulcérations 29
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LESIONS GASTRIQUES Gastrite érosive Érosions superficielles fiill liéi linéaires ou lenticulaires li Antrales En rayon de roue Particularité: gastrite hémorragique diffuse Ulcère gastrique>duodénal Antral À l emporte-piècepièce Lésions superficielles hémorragiques associées 31
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PLACE DES COXIBS Résultats mitigés Étude VIGOR (NEJM 2000) : baisse du risque de 50 à 60%... Études récentes plus nuancées, pas de différence significative entre coxibs et AINS (étude CLASS, JAMA 2000; ; Chan, NEJM 2002) ASMR rétrogradé de 3 à 4. L AFSSAPS recommande les mêmes précautions que pour les AINS depuis juillet 2004. Toxicité cardiaque! VIOXX retiré du marché en septembre 2004 34
Helicobacter Pylori: place de l éradication (1) HP augmente le risque d UD sous AINS mais pas d UG. Prophylaxie primaire: bénéfice de l éradication sur la prévention d UGD UG: effet protecteur de HP? Risque hémorragique diminué si HP+ Cicatrisation meilleure si HP+ Cicatrisation ralentie si éradication HP Controverses et polémiques Helicobacter Pylori: place de l éradication (2) 1. Avant le traitement par AINS, coxibs ou aspirine ii Seulement si ATCD d UGD 2. Apparition d un UGD ou d une complication ulcéreuse sous AINS Recherche et éradication recommandées 35
Stratégies de prévention (1) D après THIEFIN, Gastroenterol Clin Bio 2004;28:C96-C102C102 Patients à haut risque âge> 75 ans ATCD UGD compliqué anticoagulants corticoïdes > 10 coxib+ipp Patients à risque intermédiaire âge 65-75 ans ATCD UGD non compliqué AINS non sélectif + IPP 1 comorbidité ou coxib autre facteur de risque isolé Patients sans facteur de risque AINS non sélectif Stratégies de prévention (2) AINS Pas de FR Risque moyen et fort AINS ou Coxib seul ATCD ulcéreux: Éradication HP AINS ou coxib +IPP 36
Perspectives Inhibiteurs mixtes de la COX et de le 5- lipooxygénase (leucotriènes) NO-AINS 37