SYNOPSIS PROTOCOLE RTS 02 A) IDENTIFICATION DE L ESSAI CLINIQUE NUMERO DE CODE DU PROTOCOLE PROMOTEUR : UC-0140/1001 - RTS 02 VERSION ET DATE : version n 7.0 28 février 2013 TITRE DE L ESSAI : Essai de phase III multicentrique comparant une irradiation accélérée focalisée au lit opératoire à une irradiation mammaire standard ou hypofractionnée dans le cancer du sein à faible risque de rechute locale. TITRE ABRÉGÉ : SHARE (Standard or Hypofractionated RT versus APBI for breast CancEr) COORDONNATEUR SCIENTIFIQUE: Professeur Yazid BELKACEMI Oncologue Radiothérapeute Service d Oncologie Radiothérapie Hôpital Henri Mondor, AP-HP 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny 94000 Créteil Tél : 01 49 81 45 22 ; Fax : 01 49 81 25 89 E-mail : yazid.belkacemi@hmn.aphp.fr COORDONNATEUR BONNES PRATIQUES COORDONNATEUR CONTROLE-QUALITE Professeur Eric LARTIGAU Département Universitaire de Radiothérapie Centre Oscar LAMBRET & Université Lille II, Docteur Céline BOURGIER Service de Radiothérapie Institut régional du cancer Montpellier 3 Rue Frédéric Combemale 208, Avenue des Apothicaires - Parc Euromédecine 59020 Lille Cedex 34298 Montpellier Cedex 5 Tél : 03 20 29 55 98 Fax : 03 20 29 59 71 Tél : 04 67 61 31 00 Fax : 04 67 41 08 59 E-mail : e-lartigau@o-lambret.fr Email : celine.bourgier@icm.unicancer.fr NOMBRE DE CENTRES ESTIMES : 50 NOMBRE DE PATIENTES : 800 B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR NOM DE L ORGANISME : UNICANCER PERSONNE A CONTACTER : Jérôme LEMONNIER R&D UNICANCER 101 rue de Tolbiac - 75654 PARIS Cedex 13 Tél. : 01.71.93.67.02 - Fax : 01.44.23.55.69 E-mail : j-lemonnier@unicancer.fr Anne-Laure MARTIN R&D UNICANCER 101 rue de Tolbiac - 75654 PARIS Cedex 13 Tél. : 01.44.23.55.56 - Fax : 01.44.23.55.69 E-mail : al-martin@unicancer.fr Version n 7.0 28 février 2013 1 / 7
C) INFORMATION GÉNÉRALE SUR L ESSAI INDICATION : Cancer du sein non métastatique opérable METHODOLOGIE : Etude prospective ouverte, contrôlée, multicentrique de phase III de non infériorité, randomisée, comparant l IPAS (traitement expérimental) à une irradiation mammaire en totalité selon un schéma standard ou un schéma hypofractionné (traitements contrôles). OBJECTIF PRINCIPAL : Estimer et comparer les taux de rechutes intra-mammaires homolatérales entre le traitement expérimental (IPAS : Irradiation Partielle et Accélérée du Sein) et les traitements contrôles (irradiation mammaire en totalité selon un schéma standard ou un schéma hypofractionné). OBJECTIF(S) SECONDAIRE(S) EFFICACITE o Evaluer et comparer dans le traitement expérimental et les traitements contrôles : la survie sans récidive intra mammaire homolatérale la survie sans récidive ganglionnaire la survie sans récidive métastatique à distance la survie sans cancer controlatéral la survie spécifique la survie globale TOLERANCE o Evaluer et comparer le taux et le type de toxicités (aiguës et tardives) dans le traitement expérimental et les traitements contrôles o Evaluer et comparer les résultats trophiques ESTHETIQUE o Evaluer et comparer les résultats esthétiques (patiente/praticien) QUALITE DE VIE o Mesure de la Qualité de vie et de la satisfaction patiente MEDICO-ECONOMIQUE o Etude Médico-économique IMAGERIE (OPTIONNELLE) o Evaluation de l intérêt de l IRM dans la sélection des patientes et le taux de lésions occultes (multifocalité) contre-indiquant l IPAS. EVALUATION BIOLOGIQUE (OPTIONNELLE) o Recherche de facteurs prédictifs des rechutes locale, locorégionale ou à distance après IPAS ou radiothérapie de la glande mammaire en totalité. Version n 7.0 28 février 2013 2 / 7
CRITERES D INCLUSION : 1. Femme âgée de 50 ans ou plus; 2. Femme ménopausée avec un statut de ménopause défini par un des critères suivants : Age > 60 ans, Ovariectomie bilatérale, Age 60 ans, non hystérectomies et aménorrhée de plus de 12 mois et/ou FSH > 20 UI/L, Age 60 ans avec antécédent d hystérectomie et FSH > 20 UI/L. 3. Diagnostic histologique de carcinome invasif (tous types); 4. Patiente ayant eu une exérèse complète de la tumeur avec une chirurgie conservatrice telle que décrite dans le protocole ; 5. Taille histologique du carcinome invasif 2 cm (y compris la composante in situ) : pt1; 6. Tous grades histopathologiques; 7. Berges latérales saines pour les composantes infiltrantes et in situ ( 2 mm); 8. pn0 ou pn0(i+) (absence d envahissement ganglionnaire ou envahissement < 0,2 mm); 9. Absence de métastases à distance (M0) ; 10. Radiothérapie doit être débutée dans un délai > 4 semaines et 12 semaines après la dernière chirurgie; 11. Clips chirurgicaux (4 à 5 clips dans le lit opératoire); 12. Absence d antécédents de radiothérapie mammaire ou médiastinale ; 13. Indice de performance OMS ECOG 0-1 ; 14. Information de la patiente et signature du consentement éclairé. Version n 7.0 28 février 2013 3 / 7
C) INFORMATION GÉNÉRALE SUR L ESSAI (suite) CRITERES DE NON INCLUSION : 1. Carcinome canalaire infiltrant multifocal, défini par la présence de tumeurs distinctes et distantes l une de l autre, séparées par du tissu sain ou ne répondant aux critères de traitement par chirurgie conservatrice; 2. Cancer du sein bilatéral; 3. Absence ou moins de 4 clips chirurgicaux au sein du lit tumoral; 4. Envahissement ganglionnaire : pn1 (y compris les micrométastases, mi+), pn2, pn3 5. Maladie métastatique 6. Envahissement ganglionnaire de la chaine mammaire interne et sus-claviculaires 7. Indication de chimiothérapie ou trastuzumab; 8. Berges d exérèse non saines ou limites pour l invasif et/ou le CCIS (< 2mm) ET reprise chirurgicale non réalisable ou non réalisable par une nouvelle chirurgie conservatrice; 9. Patiente porteuse de mutations génétiques BRCA1 ou BRCA2 délétères connues; 10. Antécédents de plastie mammaire; 11. Irradiation antérieure mammaire homolatérale et/ou médiastinale; 12. Antécédents de cancer invasif (y compris cancer controlatéral invasif) dans les 5 ans précédents (sauf un épithélioma basocellulaire cutané ou un épithélioma in situ du col utérin) ; 13. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques. 14. Patiente privée de liberté ou sous tutelle ou curatelle. CRITERE D EVALUATION PRINCIPAL: - Estimer et comparer les taux de rechute intra-mammaire homolatérale à 5 ans entre le traitement expérimental (IPAS) et les traitements contrôles (standard et hypofractionné). La rechute intra-mammaire homolatérale étant définie comme toute rechute intra-mammaire dans le sein traité, quel que soit le quadrant et y compris la peau et le creux axillaire. CRITERES D EVALUATION SECONDAIRES: - Survie sans récidive intra-mammaire homolatérale. La récidive intra-mammaire homolatérale est définie comme toute rechute intra-mammaire dans le sein traité, quel que soit le quadrant et y compris la peau et le creux axillaire. Le délai de survenue de la récidive sera calculée depuis la date de randomisation de la patiente jusqu à la date de récidive. - Survie sans récidive ganglionnaire ou métastatique. Le délai de survenue de la récidive sera calculée depuis la date de randomisation de la patiente jusqu à la date de récidive définie comme une rechute ganglionnaire ou la survenue de métastases à distance. - Survie sans cancer controlatéral. Le délai sera calculée depuis la date de randomisation de la patiente jusqu à la date de survenue d un cancer controlatéral. - Survie spécifique. Seront pris en compte tous les décès liés au cancer. - Survie globale. Seront pris en compte tous les décès quelle qu en soit la cause. Le délai de survenue du décès sera calculé depuis la date de randomisation de la patiente jusqu à la date du décès. Les patientes vivantes au moment de l analyse sont censurées à la date du dernier suivi. - Evaluation de la tolérance par mesure du taux et du type de toxicités (aiguës et tardives). La tolérance sera jugée selon l échelle NCI-CTCAE v4.0 à partir des données recueillies par le clinicien. - Résultats esthétiques (patiente/praticien) selon la grille d évaluation et à partir de photographies. - Mesure de la Qualité de vie par le questionnaire EORTC QLQ C30, BR23 et EuroQol EQ- 5D. Evaluation de la satisfaction de la patiente par questionnaire. - Etude médico-économique par questionnaire. - Imagerie (optionnelle) : IRM - Etude ancillaire biologique (optionnelle) sur tumeur mammaire congelée : analyse de facteurs pronostiques par Micro-array à l aide de puces pan-génomiques humaines. Version n 7.0 28 février 2013 4 / 7
D) DESCRIPTION DES MÉDICAMENTS EXPÉRIMENTAUX SCHEMA THERAPEUTIQUE : Après chirurgie conservatrice, les patientes incluses dans l essai recevront un des traitements suivants : Irradiation Standard (Traitement A ou B selon décision de l investigateur) ou IPAS (traitement C). Traitement A: Dose Standard ; Traitement réalisé pas des accélérateurs linéaires de particules avec des énergies > 4MV. La radiothérapie de conformation avec modulation d intensité n est pas autorisée. Radiothérapie de la glande mammaire de 50 Gy en 25 fractions + «boost» de 16 Gy en 8 fractions. Traitement B: Dose Hypofractionnée ; Traitement réalisé pas des accélérateurs linéaires de particules avec des énergies > 4MV. La radiothérapie de conformation avec modulation d intensité n est pas autorisée. Radiothérapie de la glande mammaire sans boost selon deux schémas possibles : - Soit 40 Gy en 15 fractions - Soit 42,4 Gy en 16 fractions Traitement C: Technique d IPAS par RTC 3D: Radiothérapie du lit de tumorectomie de 38,5 Gy en 10 fractions. La radiothérapie aura lieu entre les 4 ème et 12 ème semaines après la chirurgie. DUREE DE TRAITEMENT : TRAITEMENT A ENVIRON 6 SEMAINES ; TRAITEMENT B ENVIRON 3 SEMAINES, TRAITEMENT C ENVIRON 1 SEMAINE HORMONOTHERAPIE : Une hormonothérapie adjuvante est possible pour les patientes exprimant les récepteurs hormonaux selon les habitudes des centres ou des RCP. L hormonothérapie peut être prescrite sur la base de 5 ans de tamoxifène à la dose de 20 mg par jour ou d un inhibiteur de l aromatase (IA), l anastrozole (Arimidex 1mg) ou le Létrozole (Fémara 2,5mg) seul pour 5 ans ou dans le cadre d un traitement séquentiel avec le tamoxiféne. Après 2 à 3 ans de tamoxiféne, il est possible de commencer un traitement par un IA pour 2 ou 3 ans (ou inversement). L hormonothérapie sera débutée après la fin de la radiothérapie. Version n 7.0 28 février 2013 5 / 7
E) ANALYSE STATISTIQUE RANDOMISATION ET STRATIFICATION Les patientes seront réparties entre deux groupes avec le ratio 1 : 1 pour le traitement standard (libre choix entre A : 50Gy/25f/5s ou B1 : 40Gy/15f/3s ou B2 : 42,5Gy/16f/3s), et le traitement expérimental (C : 40Gy/10f/1s) respectivement. La randomisation sera stratifiée sur le facteurs pronostiques suivants (minimisation) : l âge (<70 vs 70 ans), le statut HER2 (HER2+ vs HER2-), le statut des récepteurs hormonaux RH (RE ou RP > 10% vs RE et RP 10%) et l atteinte ganglionnaire (pn0 vs pn0(i+)). CALCUL DU NOMBRE DE SUJETS NECESSAIRES : L objectif principal de l essai est d évaluer les effets de l IPAS (traitement C) par rapport à une irradiation standard en fractionnement classique (traitement A) ou selon un schéma hypofractionné (traitement B) sur la survie sans rechute homolatérale intra mammaire (SSRL) (y compris son revêtement cutané), invasive ou intracanalaire. C est un essai de non-infériorité avec une randomisation 1 :1 entre les traitements contrôle (A+B) et le traitement expérimental (traitement C) où le nombre de patientes nécessaire a été calculé en tenant compte des erreurs alpha et beta, ainsi que les Hazard Ratios (HR) sous l hypothèse nulle d infériorité (hypothèse nulle) et sous l hypothèse de non-infériorité (hypothèse alternative). On estime un taux attendu de rechute de 4% à 5 ans, soit une SSRL de 96% à 5 ans. La marge de non infériorité a été considérée cliniquement acceptable si le taux SSRL ne descend pas en dessous de 94%, soit un taux de rechute acceptable de 6% à 5 ans. Le traitement expérimental (C) sera considéré comme non-inférieur par rapport aux traitements contrôles réunis (A+B) si la borne supérieure de l intervalle de confiance à 95% du HR est inférieure à 1,50 (marge de noninfériorité). L effet observé du traitement devrait être plus proche de 1,30. Avec un alpha unilatéral de 0,05 et une puissance de 90%, le nombre total de rechutes est de 208 avec un objectif de 3300 patientes. La réunification des deux études SHARE et IRMA permettra d atteindre cet objectif fin 2015 avec 800 et 2500 patientes respectivement. La première analyse intermédiaire est prévue dès l observation de la 50 ème rechute et ensuite une analyse intermédiaire annuelle pour un total de 5, en prévoyant à chaque analyse un niveau de signification de 0.001 selon la méthode de Haybittle-Peto. Version n 7.0 28 février 2013 6 / 7
METHODE D ANALYSE STATISTIQUE : Protocole UC-0140/1001 - n ID-RCB : 2010-A00243-36 Les analyses statistiques seront détaillées dans le plan d analyse statistique élaboré avant le gel de la base de données à l analyse intermédiaire. Les analyses seront réalisées en intention de traiter. Les variables qualitatives seront présentées par les fréquences et pourcentages de chaque modalité et comparées entre les groupes par le test de chi-2 ou G2 selon la valeur de l effectif attendu minimal. Les variables quantitatives seront présentées par des moyennes, écart-type, médiane, et étendue. Elles seront comparées entre les groupes par le test t de Student si les variables suivent des lois gaussiennes, sinon par le test non paramétrique de Kruskal-Wallis. La comparaison des grades de toxicités entre les groupes seront comparés par le test non paramétrique de Kruskal-Wallis. Les taux de survie sans récidive locale seront présentés avec une méthode non paramétrique pour l estimation des incidences cumulées sous la formulation des risques compétitifs et comparés entre les traitements par le test de Gray, les événements compétitifs étant les autres événements autres que la récidive locale. L effet du traitement expérimental sera présenté par le rapport des risques («hazard ratio») ainsi que l intervalle de confiance à 95%. Il n y a pas de comparaison planifiée entre les différents bras standards. Les facteurs pronostiques de récidive locale et de survie sans rechute seront évalués par le modèle à risques proportionnels de Cox. La comparaison des taux de récidive locale entre les traitements sera ajustée selon les facteurs pronostiques. La qualité de vie sera analysée selon les recommandations du manuel de l EORTC. La survie sans rechute et la survie globale seront également estimées et présentées avec les intervalles de confiance à 95% dans chacun des traitements. F) DUREE DE L ESSAI PERIODE D INCLUSION : 3,5 ANS PERIODE DE TRAITEMENT : TRAITEMENT STANDARD ENVIRON 6,5 SEMAINES ; TRAITEMENT HYPOFRACTIONNE ENVIRON 3 SEMAINES, TRAITEMENT IPAS ENVIRON 1 SEMAINE PERIODE DE SUIVI : 10 ans après randomisation DUREE GLOBALE DE L ESSAI : 13,5 ANS Version n 7.0 28 février 2013 7 / 7